DE1135891B

DE1135891B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1135891B
Application number: DEF31545A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Gerhard Korger; Dr Rudi Weyer; Dr Alfred Baender; Heinz Herr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-06-30
Filing date: 1960-06-30
Publication date: 1962-09-06
Also published as: FR1393M; DK111265B; GB918396A; DK116505B; DK117556B; CH375339A; CH375338A; NL6413322A; DK116506B; CH374984A; DK117629B

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F 31545 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 30. JUNI 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 6. SEPTEMBER 1962

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. »Arzneimittel-Forschung«, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel

R—CO- / -SO₂-NH-CO-NH-R₁,

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, indem man R—CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂

oder Derivaten solcher Amine bzw. umgekehrt Isocyanate der Formel

R₁ _ N = C = O

mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der R—CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel

R₁ — N = C = O

allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren; oder indem man R—CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂
bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel

R₁-NH-COO-R₂, worin R₂ einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Walter Aumüller, Kelkheim (Taunus), Dr. Gerhard Korger, Dr. Rudi Weyer,

Frankfurt/M.-Höchst,

Dr. Alfred Bänder, Hofheim (Taunus),

und Heinz Herr, Frankfurt/M.-Sindlingen,

sind als Erfinder genannt worden

Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R—CO-substituierten Benzolsulf onamiden umsetzt; oder indem man R—CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂

bzw. umgekehrt Carbaminsäurehalogenide der Formel R₁-NH-CO-HaI

mit entsprechenden R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden behandelt; oder indem man R—CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen zur Umsetzung bringt; oder indem man umgekehrt Harnstoffe der Formel

R₁-NH-CO-NH₂ bzw. acylierte Harnstoffe der Formel

R₁ — NH — CO — NH — acyl,

worin »acyl« einen niedrigmolekularen aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Rest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. Diphenylharnstoffe der Formel

R₁-NH-CO-N = (C₆Hs)₂

mit R—CO-substituierten Benzolsulf onamiden zur Reaktion bringt; oder indem man R—CO-substitu-

209 639/419

3 4

ierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder R—CO- säurehalogeniden und einem primären Amin der

substituierte Benzolsulfonylguanidine durch Hydrolyse Formel

in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt; r ν Η

oder indem man in R—CO-substituierten Benzolsul-

fonyl-thioharnstoffen den Schwefel in üblicher Weise 5 bzw. auch umgekehrt aus einem Carbaminsäure-

gegen Sauerstoff austauscht; oder indem man R—CO- halogenid der Formel

substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinylharn- _D τντττ /-/-. υ ι

+ cc j ·· ι..!.·™ iii Ii j. rc *Vl — JNrI — CU — rial

stone zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen

oxydiert. und einem R—CO-substituierten Benzolsulfonamid

Zur Gewinnung der Benzolsulfonylharnstoffe der io erhalten. Weiterhin lassen sich auch R—CO-substivorstehend angegebenen allgemeinen Formel kommen, tuierte Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in wie bereits eingangs erwähnt, solche Herstellungs- Form entsprechender Salze, durch Umsetzung mit verfahren in Betracht, die allgemein zur Gewinnung einem primären Amin der Formel

von SuIfonylharnstoffen herangezogen werden können. _{R N}rr

Beispielsweise kann man R-C0-substituierte Benzol- 15 12

sulfonylisocyanate mit Aminen der Formel in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe über

führen, wobei Ammoniak-Abspaltung eintritt. An

*m NH₂ Stelle der einseitig substituierten Benzolsulfonylharn

stoffe sind auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe

umsetzen; an Stelle dieser Amine kann man auch 20 bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwendbar. Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formyl- Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulf onyl)-amine, einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte harnstoffe mit einem primären Amin der Formel

anschließend durch Verseifung in die gewünschten ο χτττ

Sulfonylharnstoffe überführen. Man kann aber auch 12

in umgekehrter Reaktion die Benzolsulfonylharnstoffe 25 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen dadurch gewinnen, daß man ein Isocyanat der Formel oberhalb 100° C erhitzen. Man kann umgekehrt auch

von einem Harnstoff der Formel

^R*-^{N = C} = ° R₁-NH-CO-NH₂

mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, 30 ausgehen und diese Verbindung mit einem R—CO-letztere zweckmäßig in Form entsprechender Salze, substituierten Benzolsulfonamid umsetzen. An Stelle zur Reaktion bringt. An Stelle von Benzolsulfonyliso- solcher unter Ammoniak-Abspaltungen verlaufenden cyanaten können allgemein solche Verbindungen Ver- Reaktionen können die Umsetzungskomponenten wendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie auch so gewählt werden, daß sie unter Abspaltung derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abge- 35 von Ammoniak-Derivaten, beispielsweise von Säuresehen von später noch aufgeführten Verbindungen, amiden sowie von primären und sekundären Aminen beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsul- reagieren. So kann man beispielsweise die R-—CO-fonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam substituierten Benzolsulfonamide, auch mit einem usw. ferner mit schwach basischen Aminen wie Carba- Harnstoff der Formel zolen, Diphenylamin usw. An Stelle eines Isocyanats 40

_R ^„ r<Q vrjr _vi

der Formel ¹

R₁ — N = C = O zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispiels

weise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, ins-

können auch solche Verbindungen als Ausgangsstoffe besondere der Acetylrest, aber auch aromatische Reste eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie 45 geeignet. Auch die Nitrogruppe kommt in Betracht, derartige Isocyanate reagieren. Ferner sind auch Harnstoffe der Formel Als Verfahren, die in der einschlägigen Literatur ρ vru /-. ρ, -vr tr vr\

TT j. 11 ι *· -η 1 ic 11 ■**■! INJTi \^\J IN — ^Vwg JTJ^₂

zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylharnstoffen geeignet erwähnt sind und auch den Gegen- geeignet. An Stelle von Harnstoffen der Formel

stand der vorliegenden Erfindung bilden, seien weiter- 5° j^ j^H qq ^jj

hin nachstehend folgende aufgeführt: Man kann * ²

R—C O-substituierte Benzolsulfonylurethane bzw. lassen sich auch die entsprechenden Isoharnstoffäther, entsprechende Benzolsulf onylmonothiocarbaminsäure- zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Umsetzung ester mit einem primären Amin der Formel heranziehen, indem man diese Isoharnstoffderivate

55 mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeni-

R₁ — NH₂ den zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte

anschließend durch Hydrolyse in die gewünschten

oder in umgekehrter Reaktion einen Carbaminsäure- Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Ebenso kann man ester der Formel derartige Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Hydro-

o NH-COO R ^6o ly^{se ents}P^recnendeii Benzolsulfonylguanidine erhalten,

¹ 2 j Weiterhin kann man auch entsprechende R—CO-sub-

worin R₂ einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den stituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellen und Phenylrest bedeutet, bzw. einen geeigneten Mono- in diesen Verbindungen den Schwefel in üblicher thiocarbaminsäureester mit R—CO-substituierten Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxy-Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch 65 den, Sehwermetallsalzen oder von Oxydationsmitteln, Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg ein- z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder von setzen. So kann man die gewünschten Verbindungen Wasserstoffperoxyd, gegen Sauerstoff ersetzen. Schließaus R—CO-substituierten Benzolsulfonylcarbamin- lieh erhält man die gewünschten Produkte auch, indem

man R—C O-substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinyl-hamstoffe herstellt und diese in an sich bekannter Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydiert.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R—CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Isoamyl. Vorzugsweise wird die entsprechende Acetophenon-Verbindung zur Umsetzung herangezogen. Als Reaktionskomponenten dieser Verbindungen kommen solche primären Amine in Betracht, welche den Rest R₁ enthalten. Beispielsweise seien genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(l), Butylamin-(2), 2-Methyl-propylamin-(l), 2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(l), Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und 4-Methylcyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 3-Methoxypropylamin, 3-Äthoxypropylaniin, 4-Methoxy-butylamin, Tetrahydro-»-furfurylamin, 3-Methylemercaptopropylamin und 3-Äthylmercapto-propylamin.

Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylaniin-(l) und Benzylamin erwähnt. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsulfonsäureamide der allgemeinen Formel Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel

R-CO-/ ; — SO₂- NH₂

können in der bereits genannten Weise direkt in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Man kann aber auch daraus entsprechende Benzolsulfonyl-isocyanate, -urethane und -harnstoffe herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂

in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Sulfonyl-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/ kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn—Jensen bestimmte. So zeigt beispielsweise der N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (I) bei der Prüfung am Kaninchen bei Applikation von 400 mg/kg die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Blutzuckerwerte (prozentuale Senkung im Vergleich zu den Kontrollen). Im Vergleich dazu sind auch die blutzuckersenkenden Werte für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff (II) wiedergegeben.

Tabelle I

Präparat

-35 -25

-35
-40

-35 -40

-25 -40

-25

-35

-25 -40

Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mg/kg per os ermittelten Werte des neuen Verfahrensproduktes (I) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (II) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich:

Tabelle II

Präparat

■—SOoCl

Blutzuckerreaktion
2 1 6

°/„ nach

24 I

Stunden 48

-15
-22

-16

-24

+ 11 - 7

0 0

beziehungsweise

R-CO

werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise 4-Amino-acetophenon, diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeloxyd behandelt und die so dargestellten SuIf onsäurechloride, gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Die akute Toxizität (LD₅₀) an der weißen Maus beträgt nach peroraler Gabe für den N-(4-Acetylbenzolsulfony^-N'-cyclohexylharnstoff (I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (II) liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg. Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, daß der N-(4-Acetyl-benzolsulf onyl)- N'-cyclohexyl-harnstoff (I) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff zwar etwas schwächer blutzuckersenkend wirksam, dagegen aber auch etwa viermal weniger giftig ist.

Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so daß bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4-Amino-benzols ulf onyl)-N'-n-butyl-harnstoff.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche

Salzsäure an. Die Substanz wird in 1 %ig^em Ammoniak gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure bis zur sauren Reaktion kristallin ausgefällt. Die Rohausbeute beträgt etwa 90% der Theorie. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 187 bis 189⁰C.

Beispiel 2

N-^-Acetyl-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentylhamstoff

Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 4-Acetylbenzolsulfonsäureamid mit Cyclopentyl-isocyanat in

oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stof- 15 Gegenwart von Natronlauge den N-(4-Acetyl-benzolfen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstofr. Die Substanz

Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen

schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167 bis 169°C.

die üblichen Hufs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.

Beispiel 1

N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-

harnstoff

Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden 4-Acetyl-benzolsulf onamids:

135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden
700 ecm 25%iger Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von

Beispiel 3

N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-4'-methylcyclohexyl-harnstoff

Herstellung des als Ausgangsstoff dienenden N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-methylurethans: 24 g 4-Acetyl-benzolsulfonsäureamid werden in 500 ecm Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 31g fein gepulvertem trockenem Kaliumcarbonat erhitzt man 2 Stunden unter Rühren zum Sieden. Man setzt nun zu dem entstandenen dicken Brei weitere 250 ecm Aceton zu und tropft während einer Stunde 12,4 g in Chlorameisensäuremethylester zu. Nach abermaligem einstündigem Nachrühren läßt man erkalten und saugt ab. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst; durch Zusatz von Salzsäure werden 19 g N-(4-Acetyl-

4-Amino-acetophenon-hydrochlorid ein. Bsi einer 35 benzolsulfonyl)-methylurethan vom Schmelzpunkt 138 Temperatur von 4 bis 8⁰C werden 69 g Natrium- bis 140⁰C erhalten, nitrit, gelöst in 300 ecm Wasser, langsam zugetropft. Herstellung des SuIfonylharnstoffs:

Man erhält eine klare Lösung von Acetophenon- 19 g N-(4- Acetyl -benzolsulfonyl)- methyl -urethan

diazoniumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rühr- werden mit 8 g 4-Amino-hexahydro-toluol verrührt, vorrichtung werden 800 ecm Eisessig mit Schwefel- 40 Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene dioxyd gesättigt. Nachdem man 4 g Kupfer(I)-chlorid Salz wird im Ölbad 1 Stunde auf 130⁰C erhitzt. Man zugesetzt hat, läßt man die entsprechend der ange- behandelt das Reaktionsprodukt unter Verwendung gebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalzlösung von Tierkohle mit 1 %ig^em Ammoniak, filtriert und langsam unter Rühren einfließen. Unter lebhafter säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der in einer Stickstoffentwicklung findet Ausscheidung von Aceto- 45 Ausbeute von 10 g kristallin erhaltene N-(4-Acetylphenon-4-sulfonsäurechlorid statt. Man rührt noch benzolsulfonyl)'N'-4'-methyl-cyclohexyl-harnstoff 30 Minuten nach, setzt etwa 500 ecm Wasser zu und
saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton
getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g
= 92,9 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 50
4-Amino-acetophenon, erhalten. Der Schmelzpunkt
liegt bei 82 bis 84°C.

Das so erhaltene Sulfonsäurechliord wird unter
Rühren in 700 ecm konzentriertes wäßriges Ammoniak
eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45 bis 50⁰C 55 schrift wurde durch Diazotieren von 4-Aminopropioan. Nach einstündigem Nachrühren wird das erhaltene phenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine

gesättigte Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig in Gegenwart von Kupfersalzen 4-Propionylbenzolsulf onsäurechlorid erhalten, aus dem entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit konzentriertem Ammoniak das 4-Propionylbenzolsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C erhalten wurde.

5,4 g 4-Propionyl-benzolsulf onsäureamid werden in nischem Rühren 30 g Cyclohexyl-isocyanat zu und 65 20 ecm Aceton suspendiert und mit 40 ecm einer rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Man wäßrigen Lösung von 1 g Ätznatron versetzt. Zu der saugt von geringen Ausscheidungen unter Klären erhaltenen Lösung tropft man bei 10 bis 15°C unter mit Tierkohle ab und säuert das Filtrat mit verdünnter mechanischem Rühren 3,3 g Cyclohexylisocyanat zu

schmilzt nach nochmaligem Umfallen aus Ammoniak— Salzsäure bei 188 bis 190⁰C.

Beispiel 4

N-(4-Propionyl-benzosulfonyl)-N'-cycIohexylharnstoff

Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vor-

Acetophenon-4-sulfonsäureamid abgesaugt. Die Ausbeute liegt bei 150 g = 81,5% der Theorie. Die Substanz schmilzt bei 172 bis 174⁰C.

Herstellung des Sulfonylharnstoffs:

40 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) werden in ecm Aceton suspendiert. Anschließend setzt man ecm Natronlauge (aus 8 g NaOH bereitet) zu. Es tritt Lösung ein. Danach tropft man unter mecha-

und rührt 30 Minuten nach. Man klärt mit Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene rohe N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 183 bis 185° C.

Beispiel 5

N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(|ö-phenyläthyl)-harnstoff

a) 33 g /?-Phenyläthyl-harnstoff werden mit 10 ml Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erwärmt. Bei etwa 6O⁰C beginnt sich das Gemisch zu verflüssigen. Wenn die Reaktionstemperatur auf 90⁰C gestiegen ist, nimmt man den Kolben vom Wasserbad. Unter weiterer Temperatursteigerung auf 115°C tritt völlige Entmischung ein. Man läßt erkalten und löst in 120 ml Wasser. Zu der so erhaltenen wäßrigen /S-Phenyl'äthyHsoharnstoffmethyläther~Lösung tropft man unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser sowie eine zweite von 42 g Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid in 120 ml Aceton in der Weise zu, daß die Reaktionslösung immer alkalisch reagiert und die Temperatur nicht über 40⁰C steigt. Der kurz vor Beendigung des Zutropfens ausfallende Niederschlag von N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-(j3-phenyläthyi-isoharnstoffmethyläther) wird nach einstündigem Nachrühren des Reaktionsgemisches abgesaugt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 110⁰C; Ausbeute: 32 g.

b) 30 g des so erhaltenen Produktes werden mit 60 ml konzentrierter Salzsäure Übergossen und das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der zunächst als Öl erhaltene N~(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N''/?-(phenyläthylharnstoff) kristallisiert beim Animpfen aus. Man saugt ab, löst das Reaktionsprodukt zur Reinigung in etwa l°/oig^em Ammoniak auf und fällt aus dem Filtrat den Harnstoff wieder aus. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 17 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(^-phenyläthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 157 bis 158 ⁰C. Aus den Mutterlaugen kann durch Wasserzusatz die Ausbeute noch verbessert werden.

Beispiel 6
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff

a) 8,6 g Isobutyl-parabansäure (hergestellt durch Eintragen von Isobutylharnstoff in Oxalylchlorid, Abdestillieren des überschüssigen Säurechlorids und Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser; Schmelzpunkt 144 bis 145 ⁰C), 100 ml Benzol, 5 g Triäthylamin und 10,9 g Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid werden in 100 ml Benzol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man filtriert von ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid (5,5 g) ab und engt das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der l-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-isobutyl-parabansäure beträgt 143 bis 145⁰C.

b) 7 g l-(4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-isobutyl-parabansäure und 150 ml 1 η-Natronlauge werden 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 2 Minuten ist Lösung eingetreten. Man verdünnt die Lösung mit 10 ml Wasser, filtriert unter Verwendung von Kohle und säuert das Filtrat vorsichtig mit Salzsäure an. Der als kristalline Fällung erhaltene N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-jsobutyl-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz ist weitgehend rein und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 154 bis 156⁰C.

Beispiel 7

N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethylharnstoff

19 g N-(4-Acetyl'benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylme-

IQ thyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C (hergestellt durch Umsetzung von 4>Acetyl-benzolsulfonamid mit Cyclohexylmethyl-senföl in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton) werden in 350 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 16 ml Wasser versetzt. In die auf 5°C abgekühlte Mischung werden unter Rühren 36 ml 5 η-Essigsäure eingetropft. Nach dreistündigem Rühren bei 5 bis 1O⁰C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird mit Wasser angerieben, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den gewünschten N * (4 - Acetyl - benzolsulf onyl) ~ N' - cyclohexylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C in einer Ausbeute von 15 g.

Beispiel 8
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff

19 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 116 bis 118°C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Acetyl-benzolsulfonamid mit Isobutyksenföl) werden in 250 ml Aceton gelöst und nacheinander mit einer Lösung von 4,8 g Natriumnitrit in 35 ml Wasser und 38,3 ml 5 n-Essigsäure analog der im Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man den N-(4-Acetyl'benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C (nach Umkristallisieren aus Methanol).

45

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

R-CO-f

^-SO₂-NH-CO-NH-R₁,

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder (S-Phenyläthylrest bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man R—CO-substituierte Benzolsulf onylisocyanate mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂

oder Derivaten solcher Amine bzw. umgekehrt Isocyanate der Formel

R₁ — N = C = O

mit R—CO-substituierten Benzolsulfonsäureami-

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den, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der R—CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel

5 R₁ — N = C = O

allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren; oder daß man R—CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel

R₁-NH_{3 1S}

bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel R₁-NH-COO-R₂,

20

worin R₂ einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt; oder daß man R — CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel

R₁-NH₂

bzw. umgekehrt Carbaminsäurehalogenide der Formel

R₁-NH-CO-HaI

mit entsprechenden R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden behandelt; oder daß man R—CO-substituierte Beiizolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen zur Umsetzung bringt; oder daß man umgekehrt Harnstoffe der Formel

R₁-NH-CO-NH₂
bzw. acylierte Harnstoffe der Formel

R₁ — NH — CO — NH — acyl,

worin »acyl« einen niedrigmolekularen aliphatischen, einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. Diphenylharnstoffe der Formel

R₁ — NH — CO — N = (C₆H₅),

mit R—CO-substituierten Benzolsulfonamiden zur Reaktion bringt; oder daß man R—CO-substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder R — CO- substituierte Benzolsulf onylguanidine durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulf onylharnstoffe überführt; oder daß man in R — CO-substituierten Benzolsulf onyl-thioharnstoffen den Schwefel in üblicher Weise gegen Sauerstoff austauscht; oder daß man R-—CO-substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinylharnstoffe zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstöffen oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe R—CO-substituierte Benzolsulfonsäurechloride der Formel

R-CO-C₆H₄-SO₂-Cl

verwendet werden, die durch Diazotieren von entsprechend substituierten Aminen der Formel

R-CO-C₆H₄-NH₂

und Behandlung der Diazoniumverbindungen mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen nach Meerwein hergestellt worden sind.

In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsches Patent Nr. 1 110 152.