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DE1593923A1 - Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsaeure und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsaeure und deren Salzen

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DE1593923A1
DE1593923A1 DE19671593923 DE1593923A DE1593923A1 DE 1593923 A1 DE1593923 A1 DE 1593923A1 DE 19671593923 DE19671593923 DE 19671593923 DE 1593923 A DE1593923 A DE 1593923A DE 1593923 A1 DE1593923 A1 DE 1593923A1
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Germany
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dihydroxycoumarin
acid
methylsulfonic acid
salt
water
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DE19671593923
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DE1593923B2 (de
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DAUSSE LAB
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DAUSSE LAB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr, Walter Beil
22.Feb.t967
Dl!k.:.: - ./^ Wolff
Frankhvi, a, £.}., «ilochst Adelonettaße 58 - TeL 312049
unsere Eo, 13 632
Les Iiaboratoires Dausse Paris, Prankreich
Verfahren zur Herstellung von 6,7-Bihydroxycumarin--4-methylsulfonsäure und deren Salzen
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure der Formel I.
-OH
tö.
sowie von äeren ©rganisohen und anorganiechen Salaen.
BAD
000834/1956
- Z-
- 2 -■ ■ '
Erfindungsgemäß erhitzt man ein ö^-Dihydroxy^-halogeimethylcuiiiarin mit einem Alkalisulfit in Wasser, so daß man ein Alkalisalz der gewünschten Säure erhält. Anschließend setzt man in einer zweiten Stufe die Säure aus dem Alkalisalz in "beliebiger Weise frei, z.B., indem man eine wäßrige Lösung des Alkalisalzes über eine Kolonne mit einem sauren Ionenaustauscherharz wie "Amberlite IR 120" laufen läßt.
Um die anorganischen Salze der 6,7-DihydrQxycumarin-4-iiiethylsulf onsäure herzustellen, läßt man folgende Bestandteile miteinander reagieren?
entweder ein geeignetes Metallsulfit mit einem 6,7-Dihydroxy-4- · halogenmethylcumarin unter den vorstehend angegebenen Bedingungen;
oder die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit einem geeigneten M©talloxydhydrat.
Man kann die Salze, die die 6,7-Dihydroxycumarin-4-niethylsulf onsäure mit organischen Basen wie Papaverin, basischen Derivaten des Theophylline, des Pyridoxine usw. bildet, in beliebiger für die Herstellung von'Anlagerungssalzen bekannter Weise herstellen, insbesondere durch:
doppelte Umlagerung in einem lösungsmittel zwischen einem Mineral salz oder einem Salz einer organischen Base mit der 6,7-Dihydroxy· cumarin-4-methylsulfonsäure und einem Salz einer anorganischen oder organischen Säure mit der gewählten Basej
durch direkte Verbindung der 6,7~Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit der ausgewählten Base in einem geeigneten Lösungsmittel«
Die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure wie deren anorganische Salze und Salze mit organischen Basen spielen bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate eine Rolle.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
009834/19S5
BAD ORIGINAL
Beispiel 1
a) iTatriumsalz der 6y7-Dihyäroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man erhitzt -unter Einleiten eines Stickstorfstrom.es und unter Rühren 25,1 g (0,11 MOL) e^-Dihyäroxy^-Ghlormethylcumarin und 15,3 g (0,12 Mol) Natriumsulfit in 250 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert die Lösung über Pflanzen- oder Tierkohle, kühlt das Filtrat eine Nacht, trennt die ausgefällte Verbindung ab, wäscht mit"Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man gewinnt auf diese Weise Ϊ9,9 g (Ausbeute = 61,5/^) Natriumsalz der 6,7-DihydrQxycumarin-* 4-methyls.ulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Form einer hellgelben kristallinen Verbindung vorliegt, die zu etwa 2,57« in Wasser löslich und in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel unlöslich ist. Eine einprozentige wäßrige Lösung weist einen pH-Wert von 4,6,auf.
Analyses G10H7O7SITa (294)
berechnet (in °/o) C: 40,82 H: 2,38 S: 10,88 gefunden (in $) 41,00 2,20 10,92
b) 6,7~Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 19,9 g (0,0677 Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 1,5 1 V/asser und gießt diese Lösung über eine Ionenaustausoherkolonne, die z.B. "Amberlite IR 120" enthält. Aus dem jälua.t vertreibt man das Wasser auf einem Wasserbad unter Vakuum und trocknet den Rückstand ebenfalls im Vakuum über Phosphorpent-Man gewinnt auf diese Weise 17,5 g (Ausbeute = 81,5^) 6,7-Di-
hydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, die nach dem Umkristallisieren
aus 50 amr 3n Chlorwasserstoffsäure in Form einer hydratisierten gelben kristallinene Verbindung vorliegt, die in Wasser und Alkoholen sehr löslich ist. die Verbindung kann in 5 Stunden bei 1400O unter einem Vakuum, von 20 ram über Phosphorpentoxyd von dem Hydratwasser befreit werden. Die Verbindung weist dann einen ungenauen Schmelzpunkt in tier Mhe von 51Q0C (unter Zersetzung) auf.
_ 009834/1955
BAD GfüGSNAL
- 4 - ■ .. ■
Analyse: C10H8O7S 2 (272) 44 ,12
berechnet (in i) 0: 43 ,89
gefunden (in fo)
Beispiel
H: 3,06. S: 11,76
3,11 11,58
Papaverinsalz der 6,7-Dihydroxycuinarin-4-ißethylsulf onsäure
Man löst 12,2 g (0,0415 Mol) -des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycu-
■z
marin-4-methyIsulfonsäure in 640 cnr Wasser und fügt dann 15,6 (0,0415 Mol) des Chlorhydrates des Papaverins hinzu. Das ausgefällte Öl kristallisiert nach einigen Stunden. Man kühlt die Lösung mehrere lage und trennt dann den ausgefällten Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Man gewinnt auf diese Weise 21,1 g (Ausbeute = 81,5$) Papaverinsalz der .6,7-Dihydroxycumarin-4~methylsulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus 150 cm 50$igem Alkohol in Form einer gelben kristallisierten Verbindung vorliegt, die 0,5 Mol !Hydratwasser enthält. Auf dem Maquenne-Block beobachtet man ein Zusammenfallen iryfler Nähe von 1800C.
Analyse: C30H29NO11S . 1/2HgO (620,5)
berechnet (in fo) Gt 58,05; H:4,87; S:5,16; H2O (Fischer-Methode) 1,45
gefunden (in f>) 57,98; 4,85; 5,06; 1,66
In der angegebenen Weise kann man auch die Salze von anorganischen und organischen Basen mit der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methyIsulfonsäure herstellen, wie sich aus den folgenden Beispielen ergibt.
Beispiel 3
Aminophyllinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 52,8 g (1/6 Mol) 6,7~Mhyäroxycumarin-4-methylsulf onsäure in 4QO cnr V/asser. Zu dieser Lösung gibt man 76,1 g (1/6 Mol) Aminophyllin, welches zuvor in 400 cnr Wasser gelöst woräen ist. Man stellt das Gemisch eine Nacht im Kühlschrank ab, trennt das gebildete SaIa ab, wäscht dieses mit Wasser und trocknet im Takuum bei 500O über PhosphorpentoxycL Man gewinnt auf diese Weise 116,9 g (Ausbeute = 98,5 fo) Aminophyllinealz der 6?7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in Form des Monohydrates, welches man aus 800 cnr Wasser umkristallisiert.
00^8 3 4/19 55 iGWAt
■■-"5-- L
Man gewinnt auf fliese Weise 104,8 g (Ausbeute = 88,5$) einer gelben kr
setzt.
ben kristallinen Verbindung, die sich in der Nähe von 2600O zerAnalyse: .Ö26H54O12SiriO
berechnet ($) O: 43,80 (*) H: 4,83 (*)
gefunden (^) - 44,00 4,82
(*) berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.
Beispiel 4 '
Aminophyllinsalz der 6,7-Dihydroxycuraarin-4-iiiethylsulfonsäure
Man erhitzt 49 g (1/6 Mol) des Natriumsalzes der 6,7=Dihydroxycumarin-4i-iaethylsulfonsäure und 76,1 g (1/6 Mol) Aminophyllin in
•Z 1Z
800 cm-7 Wasser unter Zugabe von 167 cur n Chlorwasserstoff säure. Man fährt mit dem Erhitzen fort, bis vollständige Lösung eingetreten ist*
Die Lösung wird warm filtriert; das Piltrat wird schnell abgekühlt und einige Stunden im Kühlschrank abgestellt. Danach trennt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser und darr mit Aceton und trocknet im Vakuum bei, 700G über Phosphorpentoxyd.
Man gewinnt auf diese Weise 104,6 g (Ausbeute & 89$) des Aminophyl· linssalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in IPorm des Monohydrates, das sich nach dem Umkristallisieren aus 800 cm Wasser in Porm einer gelben kristallinen Verbindung darbietet.
Gewicht =96 g (Ausbeute =
Analyses O26H54O12SN10 (710,5)
{*> berecÄ^net (f°) Ot 43,80 Hi 4,83 S: 4,51 gefunden {%) 43,55 4,73 4,58
{*) berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser. -
009834/19B5
Beispiel 5 "
Yincaminsalz der 6,7-Mhydroxycumarin-4-methylsulf onsäure
Man löst 2,95 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 150 enr Wasser und fügt 3,9 g (0,1 Mol) des Vincamin-Chlorhydrates zu. Man kühlt die Lösung ab, trennt den Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
Man gewinnt auf diese Weise 5,6 g (Ausbeute 897*0 des Yincaminsalzes der 6,7-Mhydroxycumarin-4-methylsulf onsäure» das sich nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol in Porm einer kristallinen Verbindung darbietet, die bei etwa 22O0G in eine geschmolzene pastöse Masse übergeht.·
Analyse: G31H54O102
berechnet (#) O: 59,42 H: 5,43 Et 4,49
gefunden (jfi) 59,31 5,68 4,37
Beispiel 6
Pyridoxinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Zu einer Lösung von 392 g (0,01 Mol) 6,7-Dihyäroxycuinarin-4-methylsulfonsäure in 30 cm ■ Alkohol gibt man 1,7 g (0,01 Mol) Pyridoxinbase in 30 cm Alkohol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und kühlt dann eine Nacht. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und im Yakuiun über Phosphorpentoxyd getrocknet
Man gewinnt auf diese Weise 4,1 g (Ausbeute = 93^5 des Pyridoxinsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4~methylsulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 23O0O schmilzt (pastöse Schmelz· masse).
Analyses O18H19NO10S (441)
berechnet (fi) Oi 48,97 H: 4,31 gefunden (Ji) 48,61 4,27
00 9834/1955
Beispiel 7
Pyridoxinsalz der oj^-Bihyäroxycumarin^-methylsulfonsäure
Zu einer Lösung von 102,5 g (0,5 Mol) Pyridoxin-Ghlorhydrat in 2 1 Wasser gibt man 147,1 g (0,5 Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydro-.xycumarin-4-methylsulfonsäure. Man erhitzt das Gemisch zum Sieden, filtriert und überläßt das Filtrat bei Raumtemperatur unter Rühren sich selbst. Der gebildete niederschlag wird abgetrennt, mittiWasser gewaschen und im Vakuum bei 600G über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man gewinnt auf diese Weise 194 g (Ausbeute = 83$) des Pyridoxinsalzes der ö^-Dihydroxycumarin-^inethylsulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Form einer gelben kristallisierten Verbindung vorliegt, die mit 1,5 Mol Wasser sölvatisiert ist. Eine Probe dieses Solvates verliert bei 15stündigem Erhitzen bei 1200C im Vakuum über Phosphorpentoxyd das Kristallwasser und
schmilzt bei .230 8 0C. (441) H: 4, 31
Analyse: G18H19H O10S 48,97 4, 33
berechnet C: 48,90
gefunden (*>
Beispiel
Betainsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Zu einer iösung von 33»2 g (0,105 Mol) 6,7-Dihyäroxycumarin-4-me-
■z
tiylsulfonsäure in 2"00 cm^ Wasser gibt man 14,2 g (0,105 Mol) Betain-
Hydrat, welches zuvor in 30 cm Wasser geloest worden ist. Man verdampft das Wasser im Vakuum auf einem Wasserbad und kristallisiert den Rückstand aus 330 cnr 60$igem Äthylalkohol um.
Man gewinnt auf diese Weise 33,2 g (Ausbeute = 81 °J>) einer gelben Verbindung, die in Wasser löslich ist und zwischen 270 und 2750C
schmilzt. ■ (389)
Analyse ί C15H19( 46,26
berechnet 46,37
gefunden W
BÄD OTi
ψ*
Cs
!GINAL
Hs 4,92 Ns 3,59 4,93 3,32
Q0983A/1955
Die öjT-Dihyäroxycumarin^-methylsulfonsäure und ihr Natriumsalz weisen eine sehr geringe iDoxizität auf und rufen in kleinen Dosen eine deutliche Verminderung der kapillaren Permeabilität hervor, was sie für therapeutische Zwecke interessant macht.
Die Salze der 6,7-Dihydroxycumarin-4-niethylsulfonsäure mit organischen Basen weisen im allgemeinen Wirkungen auf, die über die der Bestandteile hinausgehen.
Das Papaverinsaiz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure zeichnet sich im übrigen durch intensive gefäßerweiternde Wirkung auf die Hirn- und Herzgefäße sowie eine stark inhibierende Wirkung auf die kapillare Permeabilität aus, was seine Anwendung bei der BehanÜ ung verschiedener Kreislaufstörungen rechtfertigt.
Die Salze, die die öjT-Dihyäroxycumarin-^.-methylsulfonsäure mit ' basischen Derivaten des (Theophylline bildet, sind ebenfalls für die Behandlung von Goronaraffektionen wertvoll.
Die erfindungsgemäß hergestellte Säure und ihre Salze können als Reduktionsmittel angesehen werden, die sich der Bio-oxydation der Ascorbinsäure widersetzen, die Verwendung der letzteren begünstigen und die Vitaminwirkung sowie die pharmakodynamischen Wirkungen der letzteren verlängern.
0 0.9834/1956
BAD

Claims (4)

■'■$; Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von 6,7~Mhydroxycumarin-4-methylsulf on« säure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Dihyäroxy~4-halogenmethylcumarin mit einem Metallsulfit, vorzugswei· se einem Älkalimetallsulfit erhitzt, worauf man ggfs. das so erhaltene Metallsalz entweder in die 6,7-Dihydroxycumarin~4-methylsulfonsäure oder in ein anderes Metallsalz oder ein Anlagerungssalz mit einer organischen Base umwandelt.
2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige. lösung eines Alkalimetalisalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure Über ein saures lonenaustauscherharz leitet, um die Säure freizusetzen. '
3) Verfahren gemäß Anspruch "!,oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit einem Metallpxyd oder einem Metalloxydhydrat umsetzt, um das entsprechende Salz zu gewinnen.
4) Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Base in einem lösungsmittel entweder mit der freien 6,7-Diliydroxycumarin-4-methylsülfonsäure oder mit einem Metallsalz oder dem Salz einer anderen organischen Base derselben umsetzt.
I1Ur les Iteboratoires Dausse Par/s, Prankreich
Rec1
00333 4/1955
DE1593923A 1966-02-25 1967-02-23 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1593923C3 (de)

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