DE2151054A1 - Neue chemische Verbindungen aus Alkaloiden der Chinarinde und Alkan-Sultonen sowie Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Neue chemische Verbindungen aus Alkaloiden der Chinarinde und Alkan-Sultonen sowie Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dipl.-Ing. Leo Fleuchaus
D r. - I η g. Hans L e y h
8 München 7i, fAeichiorstr. 42
D r. - I η g. Hans L e y h
8 München 7i, fAeichiorstr. 42
11. Oktober 1971
A 12 344/ln/fi/leC/R
Firma SOGERAS
Frankreich, Paris
Frankreich, Paris
Neue chemische Verbindungen aus Alkaloiden der Chinarinde und Alkan-Sultonen
sowie Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe chemischer Verbindungen, die insbesondere in der Human-Therapie wertvoll sind, und zwar
bei für Alkaloide der Chinarinde wie das Chinin, das Chinidin und ähnliche Verbindungen üblichen Indikationen. Diese Verbindungen
resultieren aus der Umsetzung von Alkaloiden der Chinarinde mit Alkan-Sultonen und bilden daher eine besondere
Kategorie der Sulfobetaine. Ihr Vorteil besteht darin, daß sie die pharmakodynamischen Eigenschaften der betrachteten
Alkaloide insgesamt behalten, die Nachteile dieser letzteren jedoch in geringerem Maß zeigen, insbesondere eine verringerte
Toxizität.
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Alkan-Sultone der allgemeinen Formel
Ό
Ό
und, insbesondere, das Propan-Sulton der Formel
GH9 - CH9 - OH9 - SO9
GH9 - CH9 - OH9 - SO9
I I
ο 1
und das Butan-Sulton der Formel
I2 - GH2 - CH2 - GH2 - SO0
I2 - GH2 - CH2 - GH2 - SO0
0
sind seit mehr als 15 Jahren "bekannte Verbindungen, welche mit
Verbindungen reagieren können, die Ή ζΞ oder OH - Gruppen aufweisen,
wobei Verbindungen mit sehr verschiedenen Eigenschaften gebildet werden.
Eine Umasfczung dieser Art mit den Alkaloiden der Chinarinde
wurde bis jetzt noch nicht versucht, hat sich jedoch als sehr
ertragreich erwiesen und führt zu Verbindungen größerer Löslichkeit, größerer Aktivität und verringerter Toxizität, verglichen mit den Ausgangsalkaloiden.
wurde bis jetzt noch nicht versucht, hat sich jedoch als sehr
ertragreich erwiesen und führt zu Verbindungen größerer Löslichkeit, größerer Aktivität und verringerter Toxizität, verglichen mit den Ausgangsalkaloiden.
Die Umsetzung des Alkaloids mit dem Alkan-Sulton wird zweckmäßig
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Aceton
oder Methyläthylketon bei Zimmerthemperatur oder darüber durchgeführt, wobei ein Überschuss an Alkan-Sulton, in bezug auf das Alkaloid der Chinarinde, angewandt wird. Man hat außerdem
oder Methyläthylketon bei Zimmerthemperatur oder darüber durchgeführt, wobei ein Überschuss an Alkan-Sulton, in bezug auf das Alkaloid der Chinarinde, angewandt wird. Man hat außerdem
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gefunden, daß das Methyläthylketon vorteilhafter anzuwenden ist als das Aceton und zu besseren Ausbeuten führt.
Wie oben erwähnt, zeigen die neuen Verbindungen der Erfindung interessante pharmakologische Eigenschaften insofern, als sie
in allgemeiner Weise die Wirkung des Ausgangsalkaloids beibehalten, gleichzeitig jedoch verbesserte Eigenschaften und insbesondere
eine verringerte Toxizität besitzen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ergeben diese letzteren daher pharmazeutische Zubereitungen, welche eine
neue Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Träger oder einem pharmazeutischen "Verdünnungsmittel enthalten. Die
pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung werden normalerweise in klassischer .Form hergestellt, beispielsweise in i'orm
einer injizierbaren Lösung, welche den wirksamen Bestandteil in einem geeigneten, sterilen und apyrogenen Lösungsmittel
gelöst enthält. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenfalls in Form von Ölen, Pillen, Dragees, Pastillen oder auch
als Sirup bereitgestellt werden.
Die Derivate der Erfindung können, was ihre chemische Struktur
betrifft, in zwei .Formen vorliegen.
Gemäß einer ersten Form entsprechend den Derivaten des Chinins, Chinidins und Hydrochinidins lassen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen durch die folgende !Formel darstellen
CHOH . ,
OH3O —
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worin η = 3 bei den Propyl-Sulfonat-Derivaten und η = 4 bei
ist
den Butyl-Sulfonat-Derivaten), während R CH = CHp für den Chinidin- und den Ohinin-Kest und CHp - CH^ für den Hydro-" chinidin-Rest bedeutet.
den Butyl-Sulfonat-Derivaten), während R CH = CHp für den Chinidin- und den Ohinin-Kest und CHp - CH^ für den Hydro-" chinidin-Rest bedeutet.
In diesem Pail werden die Derivate in Form von inneren Sulfo-
naten eines quaternären -Ammoniums erhalten, woraus sich die
on
Bezeichnung innere Sul3a*te des H-Pro pyl-Chini dins zum Beispiel
Bezeichnung innere Sul3a*te des H-Pro pyl-Chini dins zum Beispiel
für das Chinidin ergibt.
Gemäß einer zweiten i'orm, entsprechend den Derivaten des
Chinieins (quinicine) lassen sieh die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch die Formel darstellen
(GH2Jn - SO3
HIT
. CO
-CH=CH,
worin η = 3 für die Propyl-Sulfonat-Derivate und η = 4 für
die Butyl-Sulfonat-iierivate ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Man löst 16 g Propan-Sulton in 0,400 Liter Methyläthylketoii
und gibt 21 g Chinin-Base hinzu. Man rührt die Mischung auf dem Wasserbad bei 4O0C bis zur Auflösung des Chinins und filtriert
209818/11(H
die warme Lösung. Nach dem Ruhen während einer Nacht beginnt
sich das gewünschte Jiindprοdukt, das innere Sulfonat des
N-Propyl-Chinins durch Kristallisation abzutrennen. Man läßt
die Mischung zur Kristallisation des gewünschten Produkts noch mindestens 5 Sage stehen. Dann trocknet man die Kristalle
unter Vakuum, wäscht sie mit ein wenig Methyläthylketon und trocknet sie dann erneut.
£ur Reinigung des Produkts gibt man die getrockneten Kristalle
zu 200 ml einer Mischung gleicher Voluminar Methanol und Wasser und erwärmt das ganze auf dem Wasserbad auf 600C bis zur Auflösung
des Produkts. Dann filtriert man die Lösung, um eine völlig klare Lösung zu erhalten und gibt unter Rühren tropfenweise
300 ml entmineralisiertes Wasser zu. Man läßt die entstandene Mischung bis zum nächsten Tag bei etwa 4°C ruhen,
trocknet den erhaltenen Niederschlag unter Vakuum, wäscht ihn mit etwas Wasser und trocknet ihn schließlich unter Vakuum
bei etwa 50 C, wobei man 21 g des Produkts erhält.
Dieses Produkt ist ein weißes, kristallines Pulver, das in Wasser, Aceton, Chloroform und Äther unlöslich ist und in
Methanol, Ä'thanol und verdünnten saueren und alkalischen
Lösungen löslich ist. Dieses Produkt ist ein Monopropylsulfonat der Molekular formel Cp^H^NpOj-S. Sein theoretischer G-ehalt an
Chinin ist 72,7 c/o (gefunden 72,4 °/>) und sein theoretischer
behalt an Schwefel ist 7,1 c/<>
(gefunden: 7,3 c/o).
■Beispiel 2
Man löst 24 g Propan-Sulton in 0,450 1 Methyläthylketon und gibt zu der Lösung 32 g Chinidin-Base. Man rührt die Reaktionsmischung auf dem Wasserbad bei 40° C bis zur Auflösung des
Chinidins. Dann filtriert man die Reaktionsmischung in der Wärme und läßt sie mindestens 5 Tage zur Ausfällung der Kristalle
des inneren Sulfonats des N-Propyi-Chinidins stehen,
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eines Niederschlags, der nach eintägigem Ruhen der üeaktions ·-
mischung auftritt. Man sammelt die in der Reaictionsmisciiung
ausgefallenen Kristalle, wäscht sie mit etwas Methyläthylketon und trocknet sie unter Vakuum.
Zur Reinigung des Produkts löst man die Kristalle in 300 ml Methanol auf dem Wasserbad bei etwa 40°C. Man filtriert die
Lösung und fügt dem klaren J?'iltrat langsam 50 ml entniineralisiertes
Wasser unter mäßigem Rühren zu. Man läßt die Mischur.v fc bei etwa 4 G zur Kristallisation des Produkts ruhen, troekiü
die Kristalle unter Vakuum, wäscht sie mit etwas entrnineralisiertem
Wasser und trocknet sie schließlich erneut bei eine" i'emperatur von etwa 50° G, wobei man 33 g des Produkts erhä'? :.
Das erhaltene Produkt ist ein weißes, kristallines, in Wass-:~v,
Aceton, Chloroform und Äther unlösliches und in Methanol löbliches,
in Äthanol leicht lösliches, in verdünnten alkalischen
Lösungen unlösliches aber in saueren Losgingen lösliches Pulver.
Dieses Produkt ist ein Mono-Propyl-Sulfonat und besitzt die
Molekularformel GoxH^nNo0KS.
d? 3U d ο
±)s hat einen theoretischen Gehalt an Chinidin von 72,7 7° (ge-™
funden 72,6 fi) und einen theoretischen Schwefelgehalt von
7,17 56 (gefunden 7,25 fr).
Man löst 16 g Hydrochinidin-Base und 12 g propan-Sulton in
0,480 1 Methyläthylketon auf dem Wasserbad bei 400G. Man filtriert
die Reaktionsmischung und läßt sie in der Dunkelheit 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Man trocknet dann den
Niederschlag unter Vakuum, wäscht ihn mit ein wenig Methyläthylketon und trocknet ihn erneut. Zur Reinigung löst man
dieses Produkt in einer Mischung aus Äthanol (200 ml) und
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Wasser (60 ml) auf dem Wasserbad bei 7O0G, Man läßt dann die
Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur bis zum nächsten Tag ruhen, trocknet den gebildeten Wiederschlag an der luft
(essorer) und trocknet (dessecher) ihn unter Vakuum bei etwa
60 0, wobei 14 g des Produkts erhalten werden.
Das erhaltene Produkt ist ein weißes kristallines Pulver, das unlöslich in V/asser, Äthanol, Aceton und Äther, teilweise löslich
in Methanol, leicht löslich in Chloroform und löslich in Athano± oder wässrigem Methanol ist.
Das Produkt ist ein Mono-Propyl-Sulfonat und besitzt die
holekularformel C25H52N2O5S.
ils hat einen theoretischen Gehalt an Hydrochinidin von 69,4 %
(gefunden 69,2 '/>) und einen theoretischen Schwefelgehalt von
7,14 c/o (gefunden 7,2 96).
Man löst 9 g Chinicin-Base in 10 ml Methyläthylketon und man
löst 6,5 g Propan-Sulton in 5 ml Methyläthylketon. Man vermischt die beiden !lösungen unter Kühlen, denn die Reaktion
zwischen den beiden Reaktionspartnern ist exotherm. Man läßt die Heaktionsmischung während 5 Tagen ruhen, wonach man den
Niederschlag, der sich bildet, abdekantiert und nimmt ihn mit t>0 ml Diäthyläther wieder auf. Das sich bildende Produkt wird
unter Vakuum filtriert und bei verringertem Druck bei etwa ^)O0C getrocknet, wobei man 11 g des Produkts erhält.
Das Produkt ist ein gelbes Pulver, das in Wasser und Methanol löslich, in Aceton und Äther unlöslich ist. Es besitzt die
MoleJiulari'ormel C25H50NpO1-S.
Sein theoretischer Gehalt am Chinicin ist 72,7 °/° (gefunden
7'd,t>
>) und sein theoretischer Gehalt an Schwefel 7,17 %
209818/11(U
(gefunden 6,9 c/o).
Man löst 5,5 ml Butan-Sulton in 50 ml Methyläthylketon, gibt
dann 10 g Ühinidin-Base hinzu und erwärmt die Mischung während
16 Stunden unter Kühren am Rückfluß. Man sammelt den Niederschlag
durch Filtration unter Vakuum, wäscht ihn mit etwas Methyläthylketon und trocknet ihn dann erneut.
Zur Reinigung des Produkts löst man das kristalline Produkt in 80 ml Methanol, gibt dann 65 ml Wasser hinzu und läßt die
Mischung "bei 4 C eine Stunde lang ruhen. Die Kristalle werden
getrocknet, mit ein wenig Wasser gewa.schen und abschließend unter Vakuum bei 50 C wieder getrocknet, wobei man 10 g des
Produkts erhält.
Dieses ist ein kristallines weißes Pulver, das in Methanol löslich, jedoch in wasser, Aceton, Chloroform und Äther unlöslich
ist. Seine Brut to-!Formel ist Co„H3ONo0r-S
und sein theoretischer Gehalt an Chinidin ist 70,5 7° (gefunden 70,7 0Zo)1 sein theoretischer Gehalt an Schwefel ist
6,96 ^. (gefunden 6,91 #).
Man löst 8,5 ml Butan-Sulton in 200 ml Methyäthylketon, gibt
dann 7 g Hydrochinidin-Base hinzu und erwärmt die Mischung während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Man trocknet den
sich bildenden Niederschlag, wäscht ihn mit etwas Methyläthylketon und trocknet ihn dann.
Zur Reinigung des Produkts löst man die Kristalle in l:.O ml
heißem Methanol und gibt nach der filtration 150 ml Wasser au.
Man läßt die Mischung bei 4°C während einer Nacht ruhen,
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sammelt dann die Kristalle durch Filtration tinter Vakuum,
wäscht sie mit ein wenig Wasser, trocknet sie von neuem an der Luft, und dann unter Vakuum bei 500G wobei man 4 g des Produkts
erhält.
Das Produkt ist ein weißes kristallines Pulver das in Methanol löslich, in Wasser, Äther, öhlorol'orm und Aceton unlöslich ist.
Seine Brutto-I'ormel ist öo.IL2,N0Or-S
24 94 2 5
und sein theoretischer Gehalt an Hydrochinidin ist 70,6 0Jo
(gefunden 70,6 c/o) t sein theoretischer G-ehalt an Schwefel ist
6,92 % (gefunden 6,9 0J0).
Die piiarmacodynamischen Eigenschaften dieser neuen Verbindungen:
Die inneren Sulfonate des N-Propyl- oder N~Butyl-Chinidins
sowie die entsprechenden Derivate des Hydro-Chinidins besitzen
eine bedeutende antagonistische Wirkung gegenüber den durch Aconitin an der Ratte hervorgerufenen elektro-kardiographischen
Anomalien (Methode von Haas und Busch, Arzneim. i'orsch. 18,
(I960) Nr. 4).
Andererseits ist die akute oder schnell verlaufende (aigue) ΐοχΐζΐtat der inneren Sulfonate, bestimmt nach der Methode von
Diechmann (J.Ind. Hyg. toxical. 25, 415 (1943)) deutlich geringer
als die der entsprechenden Alkaloide. Der therapeutische Index der erfindungsgemäüen Produkte ist damit eindeutig günstiger
als der des Chinidins oder Hydrochinidins.
Außerdem zeigt das innere SuIfonat des N-Propyl-Chinins eine
deutliche antipyretische Y/irksamkeit gegenüber der Pyrexie, hervorgerufen am Kaninchen durch die Methode von Cheymol
(O.A. Soc. Biol. 149, 338 (1955)). Die durch subkutane Injizierung
von 150 mg/kg des Produkts von Beispiel 1 hervorgerufene Fieberkurve ist ganz und gar jener vergleichbar, die
209818/1104
ίο
mit einer gleichen Dosis des Chinin-Chlorhydrats aufgezeichnet
wird. Nachdem der theoretische Gehalt an Chinin des Produkts vom Beispiel 1 72,4 fi ist, ist also die Wirksamkeit des Produkts
der des Chinins beträchtlich überlegen.
Insgesamt besitzen die Prodiikte der Erfindung die pharmakodynamischen
Eigenschaften der entsprechenden Alkaloide, jedoch in der üegel wirksamer als diese.
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Claims (5)
- -AUPatentansprüche1, Neue chemische Verbindungen-, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Alkan-Sulton und einem Alkaloid der Chinarinde entstanden sind.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn- z Q i c Ii η e t, daß das Alkaloid Chinin, Chinidin, Hydro-CM1Ti^.in, Chiiiiein oder eines ihrer Salze ist.
- ;>. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkan-Sulton Propan-Sulton oder üutan-oulton ist.
- 4. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis '-J1 dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkan-Sulton im "überschuss auf das Alkaloid der Chinarinde in Lösung in Methyläthylketon einwirken läßt.
- 5. Pharmazeutische Zubereitungen für die Anwendungsgebiete der Alkaloide der Chinarinde, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen gemäß den Ansprüchen bis 3 enthalten.2 0 9 8 1 8 / 1 1 0 AORiG(NAL INSPECTED
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-
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- 1971-10-14 JP JP8130871A patent/JPS4844413A/ja active Pending
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