DE1493108C

DE1493108C - Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1493108C
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr.; Hughes Gordon Dr.; Wayne Pa. Smith (V.StA.)
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.StA.)
Publication date: 1972-08-10

Description

Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

R¹ C = CH

worin R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, der Ring A eine äthylenische Bindung in der 4- oder 5(10)-Stellung enthält und jedes der Wasserstoffatome und die 17-Äthinylgruppe in trans-Stellung zu R¹ ist.

Die erfindungsgemäßen Steroidverbindungen weisen schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre ganadotropinhemmende oder andere Steroidhormoneigenschaften auf.

Die Verbindungen gemäß Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, bei welchen eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(H)

in der R¹ und die cis-syn-trans-Stereochemie der B/C- und C/D-Ringverbindungen wie oben definiert sind, R³ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und X eine geschützte Oxogruppe ist, welche zusammen mit den durch gestrichelte Linien angezeigten ungesättigten Faktoren in den Ringen A und B durch Säure zu einem 4,5- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolisierbar ist, hydrolisiert wird; und falls erforderlich, die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert wird und diese wiederum falls erforderlich zur Bildung einer 3-Acyloxygruppe acyliert wird.

Spezielle Verbindungen von Bedeutung sind 17<x-ÄthinyI-17/?-hydroxy-13£-methyl-8-isogen-5(10)-en-3-on, ~13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/3-hydroxy-8-isogon-5(10)-eri-3-on und 17«-Äthinyl-17y3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-ol-3-acetat.

X kann eine einzige substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die andere an der 5-Stellung endet, oder X kann zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (die miteinander verbunden sein können) darstellen, welche mit dem Ring A durch Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stellung endet.

Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. X kann sein: eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy oder Äthoxy) oder eine substituierte Alkoxygruppe (z. B.

eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloyxgruppe), eine Alkylthiogruppe (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxygruppe), eine disubstituierte Aminogruppe (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (z. B. eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendiäthio- oder Alkylenthioxygruppe.

Die Ungesättigtheit, welche in den Ringen A und B vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist! um eine

ίο derartige Atomanordnung zu bilden, daß eine Säurehydrolyse die die Anordnung enthaltende Verbindung in ein 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton umsetzen kann, kann aus einer einzigen Äthylenbindung bestehen, welche an der 5-Stellung endet (so daß sie in

is der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung sein kann). Die Ungesättigtheit kann auch die Form von zwei Äthylenbindungen annehmen, von denen eine an der 3-Stellung (so daß sie in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung sein kann) und die andere an der 5-Stellung endet; derartige

so Äthylenbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche ,? z. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale ^ sein können. Die Verbindungen mit zwei Äthylenbindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons und werden z. B. von 3-Enoläthern, 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.

Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten und der Gruppen X sind zu finden in Mischungen von 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-dienen (Enoläther aus 4,5 - Äthylen - 3 - Ketonen), 3 - Alkoxy - 2,5(10) - dienen (Enoläther von 5,10-Äthylen-3-Ketonen, 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester von 4,5-Äthylen-3-Ketonen), Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene

(Alkylenketale aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale aus 5,10-Äthylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (die tertiären Enamine aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen). Besonders nützlich sind Hydrolyseverfahren, in denen als Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (z. B. die 3-Methoxyverbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (z. B. die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3rAlkoxy-3,5(6)- oder 3,5(10)-diene (z. B. die 3-Äthoxyverbindungen) verwendet werden.

Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren aus 13-Alkyl-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-one oder 17-olen (britische Patentschrift 991 593) hergestellt werden.

So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Alkyl-3-Alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter Oppenauer-Bedingungen zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünschten Gruppe R² an der 17-Stellung alkyliert werden, um eine 13-Alkyl-17-R^a-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol zu liefern.

Alternativ kann das D-Alkyl-S-alkoxy-e-isogona-2,5(10)-dien-17₇ol mit Säure hydrolysiert werden zu einem 3-Oxogon-4,5 oder 5,(10)-en oder einer Mischung von diesen, deren 3-Oxogruppe geschützt wird durch Ketalisierung, Thio- oder Hemithuoketalisierung, Enolacylierung und Ätherbildung, tertiäre Enaminbildung od. dgl., um die Gruppe X und Un-. gesättigtheit in den Ringen A und B, wie in Struktur II gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-17-hydroxy-Zwischenprodukt kann dann mit Chromsäure und

Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, um eine 17-Oxogruppe zu liefern, welche alkyliert wird, um die gewünschte Gruppe R^a einzuführen und einen Ausgangsstoff für diese Erfindung zu liefern.

Doch wird wiederum eine 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-on alkyliert an der 17-Stellung, um eine Gruppe R² der Art einzuführen, die unter Birch-Reduktionsbedingungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R², welche gesättigt sind in der Nähe der Befestigungsbindung, wie z. B. Alkylgruppen). Das erhaltene 13-Alkyl-17-R²-3-alkoxy-8-isogon-l,3,5(10)-trien-17-ol wird dann der Birch-Reduktion unterworfen, um einen 13-Alkyl-17-R^a-3-alkoxy-8 -isogona'2,5(10)-dien-17-ol- Ausgangsstoff zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern.

Die Hydrolyse kann dadurch ausgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur in Berührung mit einer Säure und Wasser bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung in der 5(10)-Stellung, so können ^,/-ungesättigte Ketone der Erfindung unter Bedingungen einer milden Hydrolyse, z. B. mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure, bei 30⁰C und darunter erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie mit 6n-wäßriger Chlorwasserstoff säure bei 80⁰C, tritt eine gewisse Isomerisation zu «,^-ungesättigten (4,5-Alkylen)-ketonen ein, und das gewonnene Produkt ist_ im allgemeinen eine Mischung von 4(5)- und 5(10)-Äthylen-3-ketonen. In einigen Fällen, z. B. wenn X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyseumsetzung unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht notwendig und nur ein hydroxylisches Medium, z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, erforderlich. _ ,

Steroidketone der Erfindung mit einer Äthylenbindung in der 4(5)-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung erhalten werden, aber im allgemeinen werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei Zimmertemperatur oder mit einem Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60° C durchgeführt werden. Stark saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls angewendet werden. Solche Isomerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse für diese Mischungen

In einem weiteren Verfahren wird ein erfindungsgemäßes Steroidketon durch Oxydation eines entsprechenden Steroiddiols der Struktur (III)

(III) gedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels, z. B. Aluminiumisoproxyd und eines Ketons, z. B. Cyclohexanon oder unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin, durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe für ein derartiges Oxydationsverfahren können durch die Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-on mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organölithiumverbindung (z. B. Lithiumacetylid, Lithiumchloracetylid oder Lithiumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-aIkylierte Verbindung dann oxydiert werden, um ein 17-alkyliertes-8-Isogon-4,5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-one können erhalten werden aus 17-Oxo-l3-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-l,3,5(10)-trienen durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den entsprechenden Gona-2,5(10)-dienen, selektive milde Hydrolyse mit Säure, z. B. Oxalsäure, zur Bildung der entsprechenden Gon-5(10)-en-3-one und, falls 4,5-Ene erfordert werden, Isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt von einer Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z. B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid, mit nachfolgender Deketalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.

In den obigen Strukturformeln werden die 13/?- und 13a-Verbindungen (definiert entsprechend der Horeau; Reichstein-Konvention, Fieser &Fieser, Steroide, Reinhold, S. 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie, welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die chemische Struktur, sondern soll nur die Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Auflösungsstufe umfaßt hat, enthält die 13/3- und 13a-Formen in äquimolekularer Mischung oder in Racematform. Wird das β-Wasserstoffatom als 8-iso(8a-) bezeichnet, so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die »natürliche« chemische Struktur mit einer 13/?-Alkylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17a-Alkyl- und -17^-hydroxy-Gruppen aufweisen, es umfaßt aber die »unnatürlichen« Enantiomeren mit einem Sß -Wasserstoffatom und einer 13a-Älkylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17/3-Alkyl- und 17a-Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes 13/9-Enantiomeres. Die Erfindung umfaßt insbesondere die Enantiomeren mifder 13/?-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylenantiomeren, so daß es die gelösten 13/?-Methyl- oder Äthylverbindungen und die 13/?-Formen in Beimischung mit den entsprechenden 13a-Formen, insbesondere racemischen Mischungen, umfaßt.

In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13/3-Formen bezeichnet, wobei die (±)- oder dl-Vorsilbe der Horeau-Reichstein-Konvention weggelassen worden ist.

Die von der Erfindung geschaffenen' Gonen-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormoneigenschaften. Bei den üblichen Testverfahren zeigten die unten aufgezählten Verbindungen die folgenden Wirksamkeiten: ·

HO.

erhalten, welches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien an-17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-13^-methyl-8-isogona- 5(10)-en-3-on zeigte progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Aktivität.

5 6

Mischungen dieser Verbindungen mit dem 8-Iso- · Beispiell

gon-4-en-isomer zeigen ähnliche Wirkungen. ■ _x ■. ._Ληο,_{Λ Λ}~_ο ., ,

na-Äthinyl-H/S-hydroxy-^-äthyl-S-isogon- 17«-Athmyl-17^hydroxy-13^methyl-

5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre go- S-isogon-4- und -5(10)-en-3-one

nadotropinhemmende und schwach östrogene 5 (a) 3-Methoxy-13/?-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-

Wirkungen. 17/3-ol (20 g) wurde 3 Stunden unter Rückflußbedin-

3 - Azetoxy - 17a - äthinyl -13/3 - methyl - 8 - isogon- gungen behandelt unter Stickstoff in Toluol (1,31)

5(10)-en-17jf?-ol zeigt eine progestationelle und und Cyclohexanon (283 ecm), welches Aluminiumiso-

pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung. propoxyd (16,7 g) enthielt. Das Produkt wurde aus

ίο wäßrigem Methanol umkristallisiert und ergab

Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten 3-Methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien^l7-on, im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinyl- Schmelzpunkt 106 bis 111° (nach Erweichen bei 94 bis östradiol wurden ausgewachsene weibliche Ratten ein- 96°), v_max Π24, 1695 und 1667 cm-¹. Das eben erseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit wähnte Keton (10 g) wurde 2 Stunden bei Zimmerder unter Versuch stehenden Verbindung behandelt. 15 temperatur mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Kom-Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene plex (13,9 g) in Dimethylacetamid (11, vorher mit Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung Acetylen gesättigt), durch welches das Acetylen langbefreit teilweise das hypothalamische-hypophysäre sam geblasen wurde, gerührt. Die Mischung wurde auf System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer eine Eis-Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und Erhöhung in der Gonadotropin-Sekretion, die an einer 20 mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde aus Methanol (kompensatorischen) Hypertrophie des verbliebenen umkristallisiert, und man erhielt 17ot-Äthinyl-3-meth-Ovariums erkennbar wird. Wirksame Verbindungen oxy-13j8-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17/?-ol (8 g), /r., verhindern diese Hypertrophie, wobei sie vermutlich Schmelzpunkt 174 bis 182°, v_max 3401, 3205,1695 und S · die Gonadotropin-Sekretion blockieren. 1667 cm-¹; Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden in Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung 25 Methanol (500 ecm) und Wasser (90 ecm), welches wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten: Oxalsäure (aus dem Dihydrat, 10,3 g) enthielt, gerührt.

.ν,-, ■·;;■. Das Produkf wurde aus Äthylacetat umkristallisiert

"'■..'"', Γ·ν --ν- .03D₁₀(^g) und man. erhielt na-Äthinyl-riß-hydroxy-O/S-me-

A. (±)-17a-Äthinyl-13/S-methyi-8-isogon- thyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (5,045 g), Schmelzpunkt 5(10)-en-3-on [Verbindung nach Bei- 30 185 bis 191°, v_max 3367, 3215, 1088 und 1701 cm"¹, spiel l(a), l(b), 3] 160 homogen nach Dünnschicht-Chromatographie.

B. Gemisch von A mit dem entsprechen- Analyse für C₂₀H₂₆O₂:
den 4-En-3-on [Verbindung nach Bei- ' ν

spiel l(a) 236 Berechnet ... C 80,5%, H 8,8%;

C. (±)-13/3-Äthyl-17/3-äthinyl-17/8-hy- 35 _t , _ps„_n0, ^₀ ,„, .
droxy-8-isogon-5(10)-en-3-on (Verbin- gefunden ... C 80,0 %, H 8,6 %.
dung nach Beispiel 2 und 7) ,... 290

D. (±)-3-Acetoxy-17a-äthinyl-13/3-me-. Das obige Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff thyl-8-isogon-5(10)-en-17/3-ol (Ver- 3 Stunden in Methanol (36 ecm), konzentrierter Chlorbindung nach Beispiel 5) 800 bis 4° wasserstoff säure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) ge-

1000 rührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte

Äthinylöstradiol Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer Intensitäten

(Vergleichsverbindung) '. 1 bei 1704 und 1653 ern-^ was annähernd gleiche Men-

(subeutan) gen der 5(10)-und 4,5-Äthylen-3-Ketone anzeigt, und {\l

10 (oral) 45 ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192°, l_max 243 πψ.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen je- (e 2,700, v_max 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm-¹,

doch noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone. wobei die vorletzte Bande annähernd zweimal so

So zeigt die Verbindung A 5 % der progestionelleri intensiv wie die letzte Bande war (gefunden C 80,4 %;

Wirksamkeit von Progesteron bei dem Clauberg-Test 50 H 8,8%). .

nach Elton und E d g r e n, Endrocrinology, 1958, (b) 3-Methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-63, S. 464, bis 472. Die Verbindung ist ebenso ein 17/3-ol (3,6 g) wurde 20 Stunden am Rückfluß in Benschwaches östrogenes Mittel, wobei sie in dein von zol (100 ecm), welches Äthylenglykol (7,2 ecm) und Edgren und Calhoun beschriebenen Test ρ-Toluolsulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wo-(Amer. J. Physic, 1958, 189, S. 355 bis 357) Wirksam- 55 bei das Wasser mit einem Dean-Stark-Wasserabscheikeit aufweist; sie hat weiterhin 1% der Wirksamkeit der entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extrakvon östron bei dem von Edgren beschriebenen tion mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das Versuch (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17/3-Hydroxy-S. 569 bis 571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte 13/3-methyl-8-isogona-5(10)-en-3-on-äthylenketal (3,6g), das ^: Gemisch mit der /H-En -Verbindung (Verbin- 60 Schmelzpunkt 118 bis 123°. Infrarotmaxima bei 3,05, dung B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0,3% ^v°n 9,1 und 9,45 μ. ' ·
östron, und die Verbindung C zeigt eine Wirksamkeit Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in von ungefähr 1 % von östron. Die Verbindung C ist Pyridin (10 ecm) mit Chromtrioxyd (0,6 g) 20 Stunden ebenso wirksam in dem Clauberg-Test. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äthylacetat Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hy- 65 (10 ecm) wurde zugefügt und die Mischung durch neudroxyverbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte träles Aluminiumhydroxyd (10 g) gefiltert. Verdampzur Herstellung von erfindungsgemäßen Endprodukten fung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus mit jenen überraschend vorteilhaften Eigenschaften. Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzpunkt 139

7 8

bis 148°, von 13/J-Methyl-8-isogona-5(10)-en-3,17-dien- säure (10 ecm) umgesetzt, die Mischung 10 Minuten

3-äthylen-ketal. Infrarotmaxima bei 5,75 und 9,0 μ. gekocht und die organischen Lösungsmittel durch

Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer vor- Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt wurde aus

her mit Acetylen gesättigten Suspension von Lithium- Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und erwies

aluminiumhydrid (16 g) in Tetrahydrofuran (300 ecm) 5 sich nach Infrarotdaten als Mischung (0,138 g),

stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, Schmelzpunkt 175 bis 190°, aus 17<x-Äthinyl-17/?-hy-

mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äther droxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (etwa 75%)

extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Alumi- und na-Äthinyl-nß-hydroxy-lS/J-methyl-S-isogon-

niumhydroxyd chromatographiert; man erhielt 4(5)-en-3-on (etwa 25%).

17/3-Hydroxy-17a-äthinyl-13/3-methyl_:8-isogon-5(10)-en- io

3-on-äthylenketal (2,2 g), Schmelzpunkt 160 bis 164° Beispiel4

(aus Äther/Petroläther). « 11' s.(.· um- ,no·

Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten am Rück- na-Athinyl-lS^methyl-e^sogon-

fluß in tert.-Amylalkohol (10 ecm), Toluol (10 ecm), _ D(lU)-en-J,i/^-dioi

Sn-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) behandelt. Die or- 15 17a -Äthinyl-17/3 - hydroxy -13/3 -methyl- 8 -isogon-

ganischen Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser 5(10)-en-3-on (0,85 g) wurde mit Natriumborhydrid

zugefügt und die Mischung mit Äther/Äthylacetat (0,3 g) in Methanol (50 ecm) reduziert. Nach Extrak-

extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Alu- tion aus Äther, Waschen und Trocknen, Umkristalli-

miniumhydroxyd chromatographiert; man erhiel sieren des Produktes aus Äther erhielt man 17a-Äthi-

17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en- 20 nyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/3-diol (0,5 g),

3-on, Schmelzpunkt 185 bis 190° (0,39 g); keine De- Schmelzpunkt 193 bis 203°.

pression durch die wie in (a) hergestellte Probe, Analyse für C₂₀H₂₈O₂:

3378, 3215, 2083,1704 und 1642 (schwach) cm- „^ _c ^^ _R ^.

Beispiel 2 ^a5 gefunden ... C79,05%, H9,33%.

13/S-Äthyl-.17a-äthinyl-17/3-hydroxy- .

8-isogon-5(10)-en-3-on Beispiels

13/3-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-on _„

(4 g) wurden 4 Stunden unter Acetylen in Dimethyl- 30 5(lO)-en-17/f-ol

acetamid (150 ecm, vorher mit Acetylen gesättigt), das Der obige Alkohol (Beispiel 4, 0,5 g) wurde bei

Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (2,54 g) ent- Zimmertemperatur 20 Stunden in Pyridin (5 ml) — hielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Methanol um- Essigsäureanhydrid (5 ml) gerührt. Nach Extraktion kristallisiert;manerhieltl3jö-Äthyl-17a-äthinyl-3-meth- mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des oxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17/3-ol, Schmelzpunkt 146 35 Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus bis 149°. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol Äther/Hexan umkristallisiert; man erhielt 3-Acetoxy- oder wäßriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur wäh- 17a - äthinyl - 13/3 - methyl - 8 - isogon - 5(10) - enrend 45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und 17j3-ol (110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174°.
Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd Analyse für C₂₂H₃₀O₃:
und Eluieren mit Benzol/Petroläther ergab ein Pro- 40

dukt, das aus Petroläther/Benzol . umkristallisiert Berechnet ... C 77,15%, H 8,3%;

wurde; man erhielt 13/3-äthyl-17a-äthinyl-17/9-hydroxy- gefunden ...C 77,1%, H 8,62%.

8-ispgon-5(10)-en-3-on (0,75 g), Schmelzpunkt 145 bis

152°; Vmax 3322, 3185 und 1706 cm"¹. Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorp-

Analyse für C₂₁H₂₈O₂: . 45 tion; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11,

TWrWt r Rn 70/ ho no/. 5,80„7,93, 9,03 und 9,23 μ; Infrarotmaxima (Schwefel-

üerecnnet ... c au,/ /₀, H y,u /₀, kohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ.

gefunden ... C 80,2%, H 9,0%. Die Verdampfung der Äther/Hexan-Mutterlaügen

lieferte eine Fraktion der Titelverbindung, Schmelz-Beispiel 3 5° punkt 117 bis 127° (keine Depression des Schmelz-1-T X₁I.- 11-Ffli. j 100 χ, , Punktes der größeren Fraktion); Infrarotmaxima na-Athinyl-n^-hydroxy-lS^-methyl- (Kalibromid) bei 3,06, 3,11, 3,80, 7,93, 8,05, 9,04 8-isogon-5(10)- und 4(5)-en-3-one _{und 975 μ}. i_{nfrarotmaxima} (Schwefelkohlenstoff) bei

3,3-Äthylendioxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en- 2,81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 μ.
17-on (0,56 g) in Toluol (20 can) wurde zu einer ge- 55

rührten Lösung von Kalium (0,56g) in tert.-Amyl- Beispiel6 .

alkohol (20 ecm) unter Stickstoff atmosphäre zugege- .. , „ . , '

ben. Ein gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden lS^-Athyl-na-athinyl-n^hydroxy-S-isogon-

durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an 5(10)-en-3-on

Aluminiumhydroxyd (50 g) chromatographiert, mit 60 13/3-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-17/3-ol (1 g) Petroläther/Benzol und Benzol und mit Benzol/Äther wird unter Rückfluß mit p-Toluolsulfonsätire (0,1 g) (6:4) eluiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther in Benzol (50 ecm) und Äthylenglykol (2 ecm) für erhielt man 3,3-Äthylendioxy-17a-äthinyl-13/3-me- 18 Stunden behandelt, wobei das Wasser ständig entthyl-8-isogon-5(10)-en-17/3-ol, Schmelzpunkt 168 bis fernt wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen 170°. _m 65 und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 13/3-Äthyl-

3,3-Äthylendioxy-17a-äthinyl-13/3-methyl-8-isogon- 17ß -hydroxy-8 -isogon- 5(10) -cn -3-on-äthylenketal. 5(10>en-17/3-ol (0,25 g) in tert.-Amylalkohol (5 ecm) Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 ecm) gelöst und und Toluol (5 ecm) wurde mit 30% Chlorwasserstoff- Chromtrioxyd (1 g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die

Mischung wird über Nacht bei 25° stehengelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt 13/3-Äthyl-8-isogon-5(10)-en-3,17-dion, 3-Äthylenketal, Infrarotmaxima 5,75 μ.

Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethylacetamid (50 ecm) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden unter Acetylen gerührt. Nach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17oc-Äthinyl-13£-äthyl-L7-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, cyclisches Äthylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 μ.

Dieser Alkohol (0,5 g) wird in tert.-Amylalkohol (10 ecm) — Toluol (10 ecm) — 5 n-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung bis zur Trockene und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt 13/3 - Äthyl-17« - äthinyl -17)3 - hydroxy - 8 - isogon - 5(10) - en-3-on, Schmelzpunkt 145 bis 150°.

Claims

Patentanspruch:
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

R¹ C=

-OH

worin R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, der Ring A eine äthylenische Bindung in der 4- oder 5(10)-Stellung enthält und jedes der Wasserstoffatome und die 17-ÄthinyIgruppe in trans-Stellung zu R¹ ist. ■■_■'..