DE1493114C3

DE1493114C3 -

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Publication number: DE1493114C3
Application number: DE19511493114
Authority: DE
Inventors: Gordon A. Dr. Hughes; Herchel Dr. Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1974-05-09
Also published as: DE1493114A1; DE1493114B2

Description

Gegenstand der Erfindung sind 13/?-Äthyl-gon-4-en-3-one der allgemeinen Formel I

QH₅

f) eine Steroidverbindung der allgemeinen
mel III

C₂H₅

worin R² Wasserstoff oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R³ eine Hydroxy- oder niedere Alkanoyloxy- oder R² und R³ zusammen eine freie Oxo- oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten, und eine der Gruppen R⁴ und R⁵ eine Methylgruppe und die andere Gruppe Wasserstoff ist, und die 3-Methoxy-2,5(10)- bzw. 3-Äthoxy-3,5-diene.

Die erfindungsgemäßen 3-On-Verbindungen besitzen antiöstrogene, progestationale und anabolische Wirkungen. Die neuen Verbindungen können auch zur Herstellung anderer Gonenverbindungen verwendet werden. Die 3 - Methoxy - 2,5(10)- bzw. - Äthoxy - 3,5 - diene hingegen sind Zwischenverbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wozu man in an sich bekannter Weise

a) eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II

C₂H₅

in welcher R², R³, R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und X eine geschützte Oxogruppe, begleitet von einer äthylenischen Bindung, welche in 5-Stellung endigt, ist, mit oder ohne eine weitere äthylenische Doppelbindung, die in der 3-Stellung endigt, hydrolysiert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher X eine Hydroxygruppe, begleitet von einer äthylenischen Bindung, die in der 5-Stellung endigt, ist, oxydiert oder

c) eine 6- oder 7-Methylgruppe in ein 4-En-3-on der allgemeinen Formel I, worin R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind, einführt, oder

d) ein entsprechendes 5(10)-En-3-on zu einem 4-En-3-on der allgemeinen Formel I isomerisiert und gewünschtenfalls das erhaltene 4-En-3-on in ebenfalls an sich bekannter Weise, sofern dieses einen ungesättigten 17a-SubstituentenR² enthält, diesen Substituenten selektiv, katalytisch ganz oder teilweise hydriert oder

e) ein 17-Keton der allgemeinen Formel I mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen alkyliert, oder

RO

(III)

R⁵

in welcher RO eine niedere Alkoxygruppe, Y eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist und R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, unter den Bedingungen der Birch-Reduktion zu einem 3-Alkoxy-2,5(10)-dien reduziert, und gegebenenfalls ein 17-01 zu einem 17-On oxydiert.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist der

Rest R², wenn er nicht Wasserstoff ist, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, 1-Propinyl-, η-Butyl- oder 1- oder 2-Metallylgruppe, im besonderen aber eine Äthyloder Äthinylgruppe; R³ ist vorzugsweise eine Acetoxy-

oder Propionoxygruppe. Die Methylgruppe R⁴ oder R⁵ ist vorzugsweise eine a-Methylgruppe.

X kann eine substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe bedeuten, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, wobei ferner zwei äthylenische Bindungen, deren eine in 3-Stellung und die andere in 5-Stellung endet, vorgesehen sind, oder X kann zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (welche miteinander verbünden sein können), bedeuten, die dem Ring durch Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen mit einer einzelnen äthylenischen Bindung, die in der 5-Stellung endet.
Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein nichtsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. X kann eine Alkoxygruppe sein, beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder es kann eine substituierte Alkoxygruppe sein, beispielsweise eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, beispielsweise eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe, eine Acyloxygruppe, beispielsweise eine Acetoxygruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe, eine Alkylendioxygruppe, beispielsweise eine Äthylendioxygruppe, eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe.

Die im Ring A oder Ring B vorhandene Ungesättigtheit, welche an die Anwesenheit von X gekoppelt ist, ist derart, daß die saure Hydrolyse der Verbindung zu einem 4(5)-äthylenischen 3-Keton führt.

Wenn sie in der 5-Stellung endet, ist sie in 4,5-, 5,6- oder 5(10)-Stellung. Es können aber auch zwei äthylenische Bindungen vorliegen, wobei eine in der 3-Stellung endet, sich also in 2,3- oder 3,4-Stellung befindet, während die andere in 5-Stellung angeordnet ist. Solche äthylenischen Bindungen können konjugiert oder nichtkonjugiert sein. Die Verbindungen mit einer äthylenischen Bindung sind Derivate eines 3-Ketons, z. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale. Die Verbindungen mit zwei äthylenischen Bindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons, z. B. die 3-Enol-äther, 3-Enol-thioäther, 3-Enolester und die 3-tertiären-Aminoverbindungen.

Typische Beispiele für die Anordnung der Ungesättigtheit und die Gruppe X sind Gemische von 3 - Alkoxy - 3,5- und -3,5(10 - dienen (Enol - äthern von 4,5 - äthylenischen 3 - Ketonen), 3 - Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enol-äthern von 5(10-äthylenischen 3 - Ketonen), 3 - Acyloxy - 3,5 - dienen (Enol - estern von 4,5 - äthylenischen 3-Ketonen), Gemische von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (Alkylenketalen von 4,5 - äthylenischen 3 - Ketonen), 3,3 - Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketalen von 5(10)-äthylenischen 3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (den tertiären Enaminen von 4,5-äthylenischen 3-Ketonen). Besonders brauchbar sind 3-Alkoxy-2,5(10) - diene (beispielsweise die 3 - Methoxyverbindungen), 3,3 - Alkylendioxy - 5- und -5(10) - ene (beispielsweise die 3,3 - Äthylendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder 3,5(10)-diene (beispielsweise 3-Äthoxyverbindungen).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten 6- oder 7-Methyl -13 - äthylsteroidverbindungen der Formel I oder II ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 6- oder 7-Methyl-gonal,3,5(10)-trien der Formel III

RO

(III)

worin RO eine niedere Alkoxygruppe, Y eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist und R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, unter den Bedingungen der Birch-Reduktion unter Aufnahme von Wasserstoff an den 1- und 4-Stellungen, zur Bildung eines entsprechenden 2,5(10)-Dien-3-äthers reduziert wird, welcher, falls gewünscht

1. zu einem entsprechenden 17-Hydroxy- oder 17-Oxo-4- oder 5(10)-en-3-on hydrolysiert wird, welches, falls gewünscht, zu einer geschützten 3-Oxo-Verbindung umgewandelt und durch Reaktion mit einer organo-metallischen Verbindung zur Einführung einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe R² (mit vorausgehender Umwandlung einer 17-Hydroxy- zu einer 17-Oxo-Gruppe, wo erforderlich) alkyliert und dann zu einem 17 α-substituierten-4- oder -5(10)-en-3-on hydrolysiert wird oder

2. zu einer entsprechenden 17 - Oxo - Verbindung durch bekannte Reaktionen umgewandelt und (a) zu einem entsprechenden 17-Oxo-4- oder -5(10)-en-3-on hydrolysiert oder (b) beispielsweise durch Reaktion mit einer organo-metallischen Verbindung zur Einführung einer substituierten oder nichtsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe R² alkyliert und dann zu einem 17a-substituierten 4- oder -5(10)-En-3-on hydrolysiert wird und wieder, wenn erforderlich, das erhaltene 4- oder 5(10)-En-3-on

A. zu einem 4- oder 5(10)-En-3-ol reduziert wird, und wenn gewünscht, dieses seinerseits zur Bildung eines 4- oder 5(10)-En-3-ol-3-acylats acyliert wird oder

B. durch bekannte Reaktionen zu einer Verbindung, welche eine geschützte 3-Oxo-Gruppe der vorausbezeichneten Art enthält, umgewandelt wird; und wieder wenn gewünscht

C. wo ein ungesättigter 17a-Substituent eingeführt wurde, Hydrieren oder teilweises Hydrieren solch eines Substituenten durch selektive katalytische Hydrierung ohne Hydrierung der äthylenischen Ungesättigtheit in den Ringen A und B.

Wird eine Birch-Reduktion durchgeführt, so erfolgt diese mit Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonenspenders. Das Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) in flüssigem Ammoniak und die Steroidausgangsverbindung können vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, beispielsweise von Tetrahydrofuran, zusammengebracht werden, und ein ausreichender reaktionsfähiger Protonenspender wird dann zugegeben. Der Protonenspender sollte nicht so sauer sein, daß er mit dem Alkalimetall unter Bildung von Wasserstoffgas und unter erheblicher Behinderung der Reaktion reagiert. Protonenspender, welche besonders geeignet sind, haben einen pKa zwischen 14 und 20.

Hierzu gehören Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert-Butanol und l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol. Vorzugsweise wird ein Alkohol verwendet, welcher bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt.

Durch die Birch-Reduktion wird die 17-Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert, und es besteht die Neigung der 17-Acyloxymethylengruppe, zu 17 - Hydroxymethylengruppen reduziert (hydrolysiert) zu werden. Wenn daher die Verbindung, welche nach der Birch-Reduktionsstufe erforderlich ist, eine 17-Keton- oder 17-Acyloxyverbindung ist, werden geeignete, im besonderen nachfolgende Oxydations- oder Acylierungsreaktionen durchgeführt.

In Verbindungen, welche in der 17-Stellung eine mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff substituierte Hydroxymethylengruppe (vorausgesetzt der Substituent ist an dem mit dem Ring D verbundenen Kohlenstoffatom gesättigt und enthält keine endständige olefinische oder acetylenische Ungesättigtheit), eine Hydroxymethylengruppe oder eine ketalisierte Carbonylgruppe aufweisen, sind solche Gruppen während der Birch-Reduktion stabil, und es können entsprechende Ausgangsverbindungen verwendet werden.

Wenn eine geschützte 3-Oxoverbindung hydrolysiert wird, kann dies durchgeführt werden, indem man die zu hydrolysierende Verbindung mit einer Säure und Wasser bei geeigneten Temperaturen in Kontakt bringt. Wenn die Verbindung ein 2,5(10)-Dien ist, können 5(10)-En-3-on unter den Bedingungen einer milden Hydrolxse erhalten werden, wie mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure bei 30⁰C und darunter; unter kräftigen sauren Bedingungen, wie mit 6n-Salzsäure, findet die Isomerisierung zu dem 4,5-En-3-on-Isomeren statt. So werden 3-Ketale, Hemithio-ketale, 3-Enol-äther, 3-Enamine und 3-Enol-ester durch Säure hydrolysiert und die letzteren 3-Enamine und 3-Enolester werden ebenso durch die Verwendung einer Base hydrolysiert, beispielsweise durch Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol.

Verbindungen, welche eine äthylenische Bindung in der 4,5-Stellung haben, können ebenso erhalten werden durch Isomerisierung der entsprechenden

Verbindungen mit einer äthylenischen Bindung in der 5(10)-Steilung. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wie mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder mit Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60° C. Stärker saure Bedingungen, wie Behandlung mit starken Säuren, z. B. mit konzentrierter Salzsäure und Methanol, können ebenso angewandt werden.

Wenn ein 17-Keton alkyliert wird, sollten die anderen Gruppen in dem Molekül frei von aktivem Wasserstoff sein, weil dies im Hinblick auf das Alkylierungsmittel wirtschaftlicher ist. Wenn irgendwelche Estergruppen während der Alkylierung entfernt werden, können sie durch nachfolgende Wiederveresterung wieder eingeführt werden.

Die verwendete organometallische Verbindung kann ein Grignard-Reagens (beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-magnesiumhalogenid) oder ein Alkalimetallalkyl-, -alkenyl oder -alkinyl, beispielsweise ein Lithiumalkyl oder z. B. ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid oder -carbid sein. Eine solche Äthinylierung kann durch Einwirkung eines Acetylene und eines Alkalimetalls und eines Alkalimetallamids oder eines Alkalimetallalkoholats durchgeführt werden. Lithium-aluminium-Acetylid, hergestellt durch Reduktion von Lithiumaluminiumhydrid mit Acetylen, kann verwendet werden. Die Alkylierungsreaktion wird üblicherweise bei Reaktionstemperatur in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äther, durchgeführt, und wenn eine reaktionsfähige Gruppe, wie Hydroxyl in der 3-Stellung der zu alkylierenden Verbindung vorhanden ist, wird ein entsprechend größerer Überschuß an Alkylierungsmittel verwendet.

Wenn ein 17-Ol zu einem 17-on oxydiert werden soll, wird dies üblicherweise unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin oder, nach Oppenauer, beispielsweise mit Aluminiumisopropoxyd und einem Keton, beispielsweise Cyclohexanon, durchgeführt.

Wenn ein 17-On zu einem 17-01 zu reduzieren ist, kann dies mit einem Hydridübertragungsmittel, z. B. einem Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Borhydrid wie Natriumborhydrid erfolgen.

Wenn ein ungesättigter 17a-Substituent zu hydrieren oder teilweise zu hydrieren ist, so beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen, in welchen R² gesättigt oder äthylenisch ungesättigt ist, kann die katalytische Hydrierung durch Schütteln der in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Verbindung, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators, durchgeführt werden. Verbindungen, in denen R² eine Äthylgruppe oder eine Vinylgruppe ist, können durch katalytische Hydrierung von Verbindungen, worin R² eine Äthinylgruppe ist, unter Verwendung eines Palladium-Calcium-carbonat-Katalysators, mit Unterbrechung der Hydrierung, wenn die notwendige Wasserstoffmenge zur selektiven Umwandlung der Äthinylgruppe in die Äthyl-, bzw. Vinylgruppe absorbiert worden ist, erhalten werden.

Soll ein 3-Ol acyliert werden, wird dies mit einem Acylierungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise wird dies mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base, z. B. von Pyridin, durchgeführt, jedoch ist die Base nicht wesentlich.

Wird ein 4- oder 5(10)-En-3-on zu einer geschützten 3-Oxo-Verbindung umgewandelt, kann dies nach bekannten Verfahren geschehen (s. Fieser und Fieser, Steroide, Reinhold 1959, S. 308 bis 311).

Beispielsweise können 3-Ketone oder 3-Enoläther zu 3-Ketalen durch Behandeln mit einem ketalisierenden Alkohol in Gegenwart einer Säure umgewandelt werden. Unter sehr milden Bedingungen wird dann eine äthylenische Bindung in 5(10)- oder 4-Stellung

nicht umgelagert (beispielsweise bei Verwendung von Oxal- oder Adipinsäure), aber unter härteren Bedingungen wie bei p-Toluolsulfonsäure, wandert eine solche äthylenische Bindung, unter Bildung eines Gemisches von 5(10)- und 5,6-äthylenischen Isomeren.

Der ketalisierende Alkohol kann ein Glykol, beispielsweise Äthylenglykol oder ein einwertiger Alkohol, z. B. Methanol, sein. Hemithioketale und Thioketale werden in gleicher Weise hergestellt, z. B. durch Reaktion mit Mercaptoäthanol und p-Toluolsulfonsäure oder durch Reaktion mit Äthan-l,2-dithiol und BF₃-Ätherat (im letzteren Falle wandert die 4-äthylenische Bindung nicht).

3-Enamine können hergestellt werden durch Reaktion eines 3-Ketons oder 3-Enoläthers mit einem Amin, z. B. einem sekundären Amin, wie Pyrrolidin unter dehydratisieren den Bedingungen (z. B. in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und bei Entfernen des Wassers durch Destillation unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle). 3-Enoläther können hergestellt werden durch Reaktion eines 3-Ketons mit einem Alkylorthoformiat in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridin-Hydrochlorid und 3-Enolthioäther können in gleicher Weise, unter Verwendung von Alkylthioformiaten, hergestellt werden. 3-Enolester können hergestellt werden durch Erhitzen eines 3-Ketons mit einem Acylierungsmittel unter ausreichend kräftigen Bedingungen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III für die obigen Verfahren können hergestellt werden durch Reduktion mit Alkalimetall/Ammoniak oder katalytischer Hydrierung der entsprechenden 9-Dehydro-Verbindungen oder Alkalimetall/Ammoniak-Reduktion der entsprechenden 8-Dehydro-Verbindungen, welche ihrerseits durch partielle kata-Iytische Hydrierung der entsprechenden 8,14-Bisdehydro-Verbindungen hergestellt werden können. 6-Alkyl-Verbindungen der Formel III können durch Chromat-Oxydation von l,3,5(10)-Trienen unter Bildung von 6-Oxo-trienen hergestellt werden und nachfolgende Alkylierung und Dehydratisierung und entweder Hydrierung zur Bildung eines 6/S-Alkyl-triens oder Alkalimetall/Ammoniak-Reduktion zur Bildung von 6a-Alkyl-trienen.
Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I können weiter nach der Erfindung durch Einführen einer 6- oder 7-Methylgruppe in ein 4-En-3-on nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann zur Einführung der 6-Methylgruppe ein 4-En-3-on in ein 3-Alkoxy-3,5-dien umgewandelt werden, und dieses kann mit Tetrabromkohlenstoff unter Bildung eines 6-Dibrommethylen-4-en-3-ons umgesetzt werden, welches zu einem 6/?-Methyl-4-en-3-on durch katalytische Hydrierung umgewandelt wird. Wahlweise kann ein 3-Alkoxy-3,5-dien zu einem 6-Dialkyliminomethinsalz durch Behandlung mit einem Vilsmeier-Reagens (z. B. Dimethylformamid und Phosgen), umgewandelt werden. Diese Verbindung kann mit einem Hydrierungsmittel

309539/519

(z.B. LiBH₄), unter Bildung eines 6-Dialkylaminomethyl-3,5-diens reduziert werden, welches seinerseits zu einem 6-Methyl-3,5-dien katalytisch hydriert wird, welches wiederum zu einem 6a-Methyl-4,5-en-3-on hydrolysiert wird, oder das Iminiumsalz kann zu einem 6-Formyl-3,5-dien hydrolysiert werden, welches mit einem Hydrid (z. B. NaBH₄.) unter Bildung eines 6-Hydroxymethyl-3,5-diens reduziert wird, welches seinerseits unter sauren Bedingungen unter Hydrolyse zu einem 6-Methylen-4-en-3-on dehydratisiert wird, das wiederum zu einem 6/S-Methyl-4-en-3-on hydriert wird.

Wahlweise kann eine 6-Methylgruppe in ein 4-En-3-on durch Umwandeln in ein geschütztes 3-Oxo-5,6-en (beispielsweise ein 3-Ketal-, 3-Hydroxy- oder 3-Acyloxy-Verbindung) eingeführt werden, wobei die 5,6-äthylenische Bindung (z. B. unter Verwendung einer Persäure) unter Bildung eines 5a,6a-Epoxyds epoxydiert wird, welches mit einem Methyl-Grignard-Reagens, unter Bildung einer 6/S-Methyl-5a-Hydroxy-Verbindung umgesetzt wird, dann die 3-Oxo-Gruppe durch Hydrolyse und/oder Oxydation regeneriert wird und die 5a-Hydroxygruppe durch Dehydratisierung unter Bildung einer 4,5-äthylenischen Bindung entfernt wird. Eine 6/3-Methylgruppe kann zu einer 6a-Methylgruppe durch Behandlung mit Säure oder Base epimerisiert werden.

Zur Einführung einer 7-Methylgruppe wird ein 4-En-3-on zu einem 3-Acyloxy-3,5-dien umgewandelt, welches in ein 4,6-Dien-3-on durch Bromierung und Dehydrobromierung, beispielsweise unter Verwendung von N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid überführt wird, und diese Verbindung wird mit einem Methyl-Grignard-Reagens in Gegenwart von Kupfer(I)-ionen behandelt.

Als Produkt einer Gesamtsynthese, welche keine geeignete Spaltungsstufe enthält, werden die 13/3- und 13 α-Formen in äquimolekularem Gemisch oder als Racemat erhalten. Geeigneterweise ist das Ausgangsmaterial in einem erfindungsgemäßen Verfahren ein 13/3-Enantiomeres. Die Erfindung schließt in besonderer Weise Enantiomere ein, welche die 13/S-A1-kylgruppe, in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer I3a-Alkyl-Enantiomeren haben. Sie schließt abgetrennte 13/3-Äthyl-Verbindungen im Gemisch mit den entsprechenden I3a-Äthyl-Verbindungen, im besonderen racemische Mischungen, ein.

In den nachfolgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13/3-Formen bezeichnet, und die (±)- oder dl-Präfix der Horeau - Reichstein - Convention wurde weggelassen.

Wie eingangs bereits dargelegt, haben die 3-On-Verbindungen der allgemeinen Formel I im allgemeinen Steroidhormoneigenschaften und können die Verbindungen der Formel I ebenso als Zwischenprodukte verwendet werden. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß 1 la-Äthinyl-17/3-hydroxy-6α-methyl-13/S-äthyl-gon-4-en-3-on ein wirkungsvolles Antiöstrogen und Progestagen, lVa-Äthyl-n/J-hydroxy-6a-methyl-13/3-äthyl-gon-4-en-3-on ein starkes anabolisches Mittel mit guter Trennung der anabolischen und androgenen Wirksamkeiten ist und 17a - Äthinyl -17/3 - hydroxy - 7a - methyl -13/3 - äthylgon - 4 - en - 3 - on potente antiöstrogene und progestationale Wirkungen hat.

Aus der nachfolgenden tabellarischen Übersicht sind die vorteilhaften und überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne weiteres ersichtlich. Als Vergleichsverbindungen wurden entsprechende 13-Methylsteroide mit einem Alkylsubstituenten in 7-Stellung ausgewählt. Als; Vergleichsverbindung wurde unter anderem das wegen seiner hohen anabolischen Wirkung bekannte 17a-Äthyl-19-nortestosteron verwendet. Weiter wurde die wegen ihrer antiöstrogenen und progestationalen allgemein bekannten und in zahlreichen handelsüblichen Antikonzeptionsmitteln enthaltene, unter der Bezeichnung Norethisterone bekannte Verbindung 17a-Äthinyl-19-nortestosteron als Vergleichssubstanz verwendet. Den Werten der Vergleichsverbindungen sind die ermittelten Werte der Verbindungen gemäß Beispiel 4 bzw. 9 und 11, sowie der Beispiele 5, 6, 13 und 18 gegenübergestellt. Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den tabellarischen Werten ohne weiteres hervor. Es ist hierbei jedoch noch zu beachten, daß bei den Vergleichsverbindungen nur die entsprechenden Werte für die d-Verbindungen zugänglich waren, während bei den erfindungsgemäßen Steroidkörpern die Zahlenwerte jeweils für die dl-Verbindungen ermittelt wurden. Um daher die tatsächliche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, muß man deren Tabellenwerte noch etwa mit dem Faktor 2 multiplizieren.

Pharmakologische Daten C₂H₅

	13-	17a- Stellur	H	17/»- ig des Steroidm	6- oleküls	7-	Hershberger-Test	androgen	Verhältnis
	R¹	R²	H	R³	R⁴	R⁵	anabolisch	4
d*)	CH₃	OH "	H	H	60	60	15
d*)	CH₃	OH	H	CH₃	20	1/3 .

Verbindungen mit *) bedeuten Vergleichsverbindungen.

Fortsetzung

	13-	17«-	I7rf-	6-	H	R'	R⁴	' 7-	Hershberjier-Test	androgen	Verhältnis
				H	OH	CH₃			18
		Stellung des Steroidraoleküls	C₂H₅	OH	H		anabolisch	60	8,3:1
	R¹	R²	C₂H₅	OH	H	R⁵	150	12	5:1
dl	C₂H₅	OH	CH₃	H	300	25	7
dl	QH₅	CH₃	85		8
d*)	CH₃	H	200
dl	QH₅	H

	13-	Pharmakologische	17/*-	R³	Daten (Fortsetzung)	7-	R*	R⁵	antiöstrogen	progestational
		Πα-	Stellung des Steroidmoleküls	OH	6-		H	H
	R¹	R²	OH	CH₃	H	910	10
	CH₃	C=CrI	OH	H	CH₃	10000	900
d*)	C₂H₅	C=CH		—	20
dl	C₂H₅	C=CH
dl

Verbindungen mit *) bedeuten Vergleichsverbindungen.

Der Hershberger-Test wurde gemäß Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953, 83, 175, durchgeführt. Die antiöstrogenen Eigenschaften wurden nach dem Mäuse-Vaginalabstrich-Test von Edgren, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1960,105, 252, und die progestationalen Eigenschaften nach der Clauberg-Methode von Elton und Edgren, Endocrinology, 1958, 63, 464, bestimmt. Zur Bestimmung der antiöstrogenen und progestationalen Eigenschaften wurden die zu prüfenden Verbindungen subkutan verabfolgt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen flüssig oder fest dargeboten werden, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Arzneikapseln und ähnlichem durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen. Solche herkömmlichen Trägerstoffe schließen Magnesiumcarbonat und -stearat, Talcum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter, Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, oder Tabletten auflösende Mittel ein. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem einschließenden Material, mit oder ohne andere Trägerstoffe, dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen schließen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen Träger, wie Arachisöl oder steriles Wasser, ein, welche vorzugsweise ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxydfettsäureester, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 80), wäßrige Stärke in Natrium-Carboxymethylcelluloselösung, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol enthalten. Solch eine Wasser-Propylenglykollösung kann zur parenteralen Injektion verwendet werden und wäßrige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Dosierungseinheiten dargeboten werden, in welchen die Einheit beispielsweise 1 bis 200 mg wirksames Steroid ist, was von dem gewünschten therapeutischen Zweck abhängig ist. Die Dosis kann verpackt sein, beispielsweise als Pulverpäckchen, in Fläschchen oder Ampullen, oder beispielsweise in der Form von Kapseln, Arzneikapseln oder Tabletten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

3-Methoxy-6-methyl-13ß-äthylgona-2,5(10)-dien-17,9-ol

3 - Methoxy - 6 - methyl -13/9 - äthylgona -1,3,5(10-trien-17ß-ol(6,8 g) in Tetrahydrofuran (200 cm³) wurde in flüssiges Ammoniak (800 cm³), das Tetrahydrofuran (250 cm³) enthielt, eingebracht und zu der gerührten Lösung Lithium (3,5 g) portionsweise zugegeben. Nach l³/₄ Stunden wurde die blaue Farbe durch tropfenweise Zugabe von Äthanol im Verlauf von 15 Minuten entfernt und dann Wasser (2000 cm³) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet; man erhielt die Titelverbindung (6,5 g); Schmelzpunkt 176 bis 182°; IR: 3,05,

⁵°⁵'⁹'⁶'⁰^ Beispiel

S-Methoxy-o-methyl-n/S-äthylgona-2,5(10)-dien-17-on

13/3 - Äthyl - 3 - methoxy - 6 - methylgona - 2,5(10)-dien-17/S-ol (5,5 g) in Toluol (200 cm³) und Cyclohexanon (70 cm³) wurde zusammen mit Aluminiumisopropoxyd (4,0 g) in einer Stickstoffatmosphäre 2V₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Lösung wurde Wasser zugesetzt, um das Reagens zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen Rückstand, welcher nach Triturieren mit eiskaltem Methanol die Titelverbindung (3,6 g) lieferte; Schmelzpunkt 118 bis 125°. Eine mit Methanol gereinigte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 163 bis 166°; IR: 5,78, 5,90, 6,0 μ.

Beispiel 3

13/9-Äthyl-3-methoxy-l 7a-äthinyl-6-methylgona-2,5(10)-dien-17/3-ol

3 - Methoxy - 6 - methyl -13/3 - äthylgona - 2,5(10)-dien-17-on (3,6 g) in Dimethylacetamid (35 cm³) wurde in einem Acetylenstrom 30 Minuten lang gerührt Dann wurde der Lithiumacetylid - Äthylendiamin-Komplex (2,7 g) zugegeben und 4 Stunden lang unter Acetylen weitergerührt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Harz (3,5 g); IR: 2,90, 3,05, 5,90 μ. ,₅

Beispiel 4

13/3-Äthyl-l 7a-äthinyl-l 7/S-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on

2O

13/3-Äthyl - 3 - methoxy -17a- äthiny 1 - 6 - methylgona-2,5(10-dien-17/S-ol (3,5 g) in Methanol (90 cm³), das konzentriete Salzsäure (60 cm³) und Wasser (4,0 cm³) enthielt, wurde in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Fullererde (bekannt unter dem Handelsnamen Florex) (150 g) chromatographiert. Die kristallinen Fraktionen wurden aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, und man erhielt die Titel verbindung (0,60 g); Schmelzpunkt 148 bis 151°; IR: 2,55, 3,05, 6,01 μ, UV: 240 ΐημ(_£ 15,000).

Analyse für C₂₂H₃₀O₂:

Berechnet ... C 80,92, H 9,26%;
gefunden .... C 81,01, H 9,56%.

Beispiel 7
13/?-Äthyl-6-methylgon-4-en-3,17-dion

13/3-Äthylgon-4-en-3,17-dion (5 g) in Dioxan (250 cm³) wurde mit Äthylorthoformiat (10 cm³) und p-Toluolsulfonsäure (0,3 g) 3 Stunden lang gerührt. Es wurde Pyridin (10 cm³) zugegeben, danach Wasser (400 cm³) und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und ergab nach Eindampfen 3-Äthoxy-13/S-äthylgona-3,5-dien-17-on (4,12 g); IR: 5,78 μ; UV: 242 πΐμ (ε 12 150).

Das vorstehende Gona-3,5-dien (1,88 g) wurde mit Tetrabromkohlenstoff (4,0 g) in Collidin (17,5 cm³) und Pyridin (2,5 cm³) 40 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und auf etwa 10 cm³ eingeengt. Dann wurde Pyridin (50 cm³) zugegeben und die Lösung bei 100° 30 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, die gekühlte Lösung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der aus Äther umkristallisierte Rückstand ergab o-Dibrommethylen-n^-äthylgon-4-en-3,l 7-dion (1,44 g), welches durch Chromatographie an desaktiviertem Aluminiumoxyd (40 g) gereinigt und mit Benzol-Petroläther eluiert wurde. Man erhielt 0,826 g, Schmelzpunkt 149 bis 153°. Eine analytische Probe, umkristallisiert aus Tetrahydrofuran-Äther hatte einen Schmelzpunkt von 163,5 bis 165,5.

Beispiel 5

13/9,17a-Diäthyl-l 7/S-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on

13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on (0,15 g) in Benzol (20 cm³) wurde mit 2%igem palladiniertem Strontiumcarbonat (0,025 g) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt bis 2 Mol-Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhielt die Titel verbindung; Schmelzpunkt 90 bis 94° (0,03 g); IR: 2,95, 6,04, 6,20 μ.

Beispiel 6

35 Berechnet ... C 52,65, H 5,30, Br 35,0%;
gefunden .... C 52,85, H 5,08, Br 32,8%.

13/3-Äthyl-17ß-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on

3 - Methoxy - 6 - methyl -13/3 - äthylgona - 2,5(10)-dien-17/3-ol (1,0 g) in Methanol (54 cm³), das konzentrierte Salzsäure (3,6 cm³) und Wasser (2,4 cm³) enthielt, wurde in einer Stickstoffatmosphäre l^l/₂ Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in Salzwasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, und die aus Äther—Hexan umkristallisierten kristallinen Fraktionen ergaben die Titelverbindung (0,3 g); Schmelzpunkt 127 bis 130°; IR: 2,98, 6,03 μ; UV: 240 πΐμ (ε 16,500).

Diese Dibrommethylen-Verbindung (0,325 g) in Dioxan (21 cm³) und Triäthylamin (0,23 cm³) wurde mit 2%igem palladiniertem Strontiumcarbonat (0,575 g) in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit 1 η-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt, und der Rückstand mit Methanol trituriert, um das Ausgangsmaterial in Kristallform zu erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt, und man erhielt einen Feststoff (0,086 g), welcher an desaktiviertem neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol-Petroläther eluiert wurde.

Man erhielt die Titel verbindung (0,026 g); Schmelzpunkt 141 bis 149°; UV: 242,5 πΐμ (ε 15,450); IR: 5,78, 6,00 μ.

Beispiel 8
13/3-Äthyl-6a-methylgon-4-en-3,l 7-dion

Zu einer Lösung von 13/3-Äthyl-6a-methyl-17/3-hydroxygon-4-en-3-on (0,20 g) in Eisessig (10 cm³) wurden tropfenweise Chromtrioxyd(0,06 g) in 95%iger Essigsäure (5,0 cm³) bei 15° im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Es wurde Methanol (1,0 cm³) zugesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat die Titelverbindung; Schmelzpunkt 163 bis 166°; IR: 5,77, 6,00 μ; UV: 240 mμ (ε 15,800).

Beispiel 9

13/?-Äthyl-17a-äthinyl-17/3-hydr oxy-6a-methylgon-4-en-3-on

13^-Äthyl-6a-methylgon-4-en-3,17-dion (0,5 g) in Benzol (50 cm³) wurde mit Äthylenglykol (0,11 cm³) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,0055 g) 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Lösung wurde mit alkoholischem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Wasser bis zur Neutral- ι ο reaktion der Waschwässer gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt ein Harz, welches hauptsächlich aus einem Gemisch von 13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxy-6-methylgon-5-en-17-on und 13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxy - 6a - methylgon - 5(10) - en -17 - on zusammen mit ein wenig Ausgangsmaterial bestand; IR: 5,75 μ (stark), 6,0 μ (schwach).

Ein Gemisch von 13^-Äthyl-3,3-äthylendioxy-6-methylgon-5-en-17-on und 13/S-Äthyl-3,3-äthylendioxy-6<z-methylgon-5(10)-en-17-on (0,5 g; hergestellt wie vorstehend beschrieben) in Dimethylacetamid wurde mit einer Suspension von Lithiumacetylid-Äthylendiaminkomplex (1,58 g) in Dioxan in einer Acetylenatmosphäre 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein Feststoff-Gemisch der Verbindungen 13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxy -17a - äthinyl - 6 - methylgon - 5 - en -17/3 - öl und O/S-Äthyl-S^-äthylendioxy-na-äthinyl-oa-methylgon - 5(10) - en -17/3 - öl (0,14 g); Schmelzpunkt 225 bis 230°; IR: 2^5, 3,1 μ.

D/S-Äthyl-S^-äthylendioxy-na-äthinyl-o-methylgon-5-en-17)3-ol und O/S-Äthyl-S^-äthylendioxy-Haäthinyl - 6a - methylgon - 5( 10) - en -17β - öl (0,14 g; hergestellt wie vorstehend beschrieben) in Methanol (30 cm³), Wasser (2,0 cm³) und konzentrierter Salzsäure (2,0 cm³) wurde 45 Minuten bei 60° gerührt. Die gekühlte Lösung wurde in Salzlösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (0,06 g); Schmelzpunkt 147 bis 151°; IR: 6,04 μ.

Beispiel 10

13/?-Äthyl-3-äthoxy-6-methy lgona-3,5-dien-17-on

13/3-Äthyl-6a-methylgon-4-en-3,17-dien (0,5 g) in Dioxan (15 cm³) wurde mitÄthylorthoformiat (1,0 cm³) und p-Toluolsulfonsäure (0,003 g) 3 Stunden gerührt. Es wurde Pyridin (0,5 cm³) zugegeben, danach Wasser (30 cm³). Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, und man erhielt die Titelverbindung (0,38 g); Schmelzpunkt 140 bis 141°; IR: 5,75, 6,08, 6,18 μ; UV: 248 πΐμ (ε 18,400). ·

Beispiel 11

H/S-Athyl-na-athinyl-n^-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on

60

yyg^
(0,38 g) in Dimethylacetamid (20 cm^J) wurde in einer Acetylenatmosphäre mit Lithiumacetylid-Äthylendiaminkomplex (0,95 g) in Dioxan 4^x/₂ Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und die ätherische ■' Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man: erhielt 13/S-Äthyl-S-y

dien-17/?-ol als ein Harz (0,35 g); IR: 6,08, 6,18 μ._;

13/3 -Äthyl - 3 - äthoxy - 17a - äthinyl - 6 - methylgona-3,5-dien-17/3-ol (0,38 g; hergestellt wie vorstehend beschrieben) wurde mit Methanol (10 cm³), Wasser (0,75 cm³) und konzentierter Salzsäure (0,75 cm³) 45 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Fullererde (bekannt unter dem Handelsnamen Florex) (20 g) chromatographiert. Die kristallinen Fraktionen wurden aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung (0,07 g); Schmelzpunkt 149 bis. 152°; IR: 3,05, 6,05 μ; UV: 240 πΐμ (ε 14,400).

Beispiel .12 ^:

13)S-Äthyl-6a-methylgon-4-en-3yl7/3-diol ,

13/3-Äthyl-6armethylgori-4-en-,3,17-dion (0,6 g) in Äthanol (10 cm³) wurde mit Natriumborhydrid (0,06 g) 10 Minuten lang gerührt. Das überschüssige Reagens wurde durch allmähliche Zugabe von wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat zersetzt, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt dieTitelverbindung(0,125 g); Schmelzpunkt 210 bis 214°; IR: 3,05 μ.

Beispiel 13
13/S-Äthyl-7a-methylgon-4-en-3,17-dion

13/S-Äthyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-on (3,0 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (45 cm³), Acetylchlorid(24cm³) und Pyridin (2,4 cm³) 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Benzol-Äther verteilt.. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand, mit heißem Äther trituriert, ergab 3,1 Iß - Diacetoxy -13β - äthylgona - 3,5 - dien (3,125 g); Schmelzpunkt 148 bis 156°; IR: 5,68, 5,78, 6,0, 6,11 μ; UV: 238 ΐημ (ε 19,500).

Dieses Diacetat (1,0 g) in Aceton (20 cm³) wurde einer Lösung von Aceton (86 cm³), Pyridin (0,59 cm³), Natriumacetat (2,72 g), Wasser (27,2 cm³) und Essigsäure (2,72 cm³) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0° gekühlt. N-Bromsuccinimid (0,5 g) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen + 5 und — 5° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskalte Salzlösung (800 cm³) gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und bei einer Temperatur unter 15° eingeengt. Es wurde Calciumcarbonat (3,0 g) und Dimethylformamid (70 cm³) zugegeben, der restliche Äther abdestilliert und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden in Salzlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand, ausÄthylacetat-Hexan umkristallisiert, ergab nß-Äthyl-n/J-acetoxygona^o-dien-S-on. (0,475 g), Schmelzpunkt 163 bis 177°; IR:-5,77,^:6,0 μ; UV: 283 ηαμ (ε 24,370). . : , · .:

309539/519

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C 76,80, H 8,59%;
C 76,51, H 8,58%.

Das obige Gona-4,6-dien-3-on (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 cm³) wurde bei 0° zu einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther (16 cm³), verdünnt mit Tetrahydrofuran (20 cm³), und einem Gehalt an Kupfer(I)-chlorid (0,299 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, in eiskalte, mit Chlorwasserstoff gesättigte Salzlösung gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan ergab 13/3 -Äthyl -1 Iß - hydroxy - 7α - methylgon - 4 - en - 3 - on (0,56 g); Schmelzpunkt 152 bis 154°; IR: 2,98, 6,02 μ; UV: 242 ηΐμ (ε 16,730).

13/?-Äthyl-17ß-hydroxy-7a-methylgon-4-en-3-on (0,6 g) in Pyridin (6,0 cm³) wurde zu einer eiskalten Suspension von Chromtrioxyd (0,6 g) in Pyridin (6,0 cm³) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Benzol-Äther (1:1, 3x100 cm³) extrahiert. Die Lösung wurde durch Supercel filtriert und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, welcher aus Aceton umkristallisiert die Titelverbindung ergab (0,525 g); Schmelzpunkt 163 bis 165°; IR: 5,78, 5,98 μ; UV: 240 ηαμ (ε 15,400).

Anlyse für C₂₀H₂₈O₂:

Berechnet ... C 79,96, H 9,39%;
gefunden .... C 80,06, H 9,68%.

Beispiel 14

n/S-Äthyl^a-methyl-S-pyrrolidinylgona-3,5-dien-17-on

13/S-Äthyl-7a-methylgon-4-en-3,17-dion (0,5 g) wurde in siedendem Methanol (10,0 cm³) gelöst, Pyrrolidin (0,15 cm³) zugegeben und das Gemisch 1 Minute am Rückfluß gekocht und dann in Eis abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, und man erhielt die Titelverbindung (0,45 g); Schmelzpunkt 147 bis 154°; IR: 5,78, 6,13, 6,24 μ.

Beispiel 15

13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/3-hydroxy-7a-methylgon-4-en-3-on

(50 cm³), konzentrierter Salzsäure (3,0 cm³) und Wasser (2,0 cm³) wurde in einer Stickstoffatmosphäre IV₂ Stunden lang gerührt, dann in Salzlösung gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt den rohen kristallinen Feststoff, der auf Fullererde (bekannt unter dem Handelsnamen Florex) (40 g) chromatographiert wurde. Das Eluieren mit Benzol und Umkristallisieren des Produktes aus Äthylacetat-Hexan ergab die Titel verbindung (0,55 g); Schmelzpunkt 182 bis 184°; IR: 3,0,3,1,4,8,6,09 μ; UV: 240 ηΐμ (ε 16,500).

Analyse für C₂₂H₃₀O₂:
«5 Berechnet ... C 80,92, H 9,26%;
gefunden .... C 80,62, H 9,13%.

gon-5-en-17-on und 13/S-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17aäthinyl-7a-methylgon-5(10)-en-17-on (1,3 g) wurde in Dimethylacetamid (50 cm³) mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (1,0 g) in einer Acetylenatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt ein Gemisch von 13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinyl-7a-methylgon-5-en-17/S-ol und 13/?-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinyl-7a-methylgon-5(10)-en-17/3-ol als ein Gummi (0,8 g).

13^-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinyl-7a-methylgon-5-en-17/3-ol und 13/S-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinyl-7a-methylgon-5(10)-en-17/?-ol (0,8 g des vorstehend hergestellten Gemisches) in Methanol

Beispiel 16

17/3-Acetoxy-l 3/3,17a-diäthyl-7a-methylgon-4-en-3-on

13/3,17a-Diäthyl-17/S-hydroxygon-4-en-3-on (3,0 g) wurde in Essigsäureanhydrid (48 cm³) und Pyridin

(2,4 cm³) gelöst und Acetylchlorid (24 cm³) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Benzol-Äther und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt rohes 3,17/3-Diacetoxy-13/S-17a-diäthylgona-3,5-dien (3,0 g) als kristallines Produkt.
Zu einer Lösung von diesem Diacetat (3,4 g), Na-

triumacetat (2,4 g), Wasser (16 cm³) und Aceton (95 cm³) und Essigsäure (2,7cm³) wurde bei0° N-Bromsuccinimid (3,4 g) zugegeben, das Gemisch 3 Stunden lang bei 0° gerührt und dann in eiskalte Salzlösung gegossen. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und bei einer Temperatur unter 20° auf 100 cm³ eingeengt. Es wurde Calciumcarbonat (10 g), danach Dimethylformamid (2,35 cm³) zugegeben, der Äther durch Destillation entfernt und das verbleibende Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte Lösung wurde filtriert, der Rückstand mit Äther gewaschen, das Filtrat und die Waschwässer in Salzlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Gummi mit Benzol-Petroläther (9:1) durch neutrales Aluminiumoxyd (10 g) filtriert. Das Verdampfen des Eluats und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther ergab 17/3 - Acetoxy - 13/3,17a - diäthylgona - 4,6 - dien - 3 - on (1,6 g); Schmelzpunkt 151 bis 153°; IR: 2,97, 3,12, 4,78, 5,88 μ.

AHaIySeUIrC₂₃H₃₂O₃:

Berechnet ... C 77,49, H 9,05%;
gefunden .... C 77,12, H 9,05%.

Dieses Gona-4,6-dien-3-on (1,0 g) in Tetrahydrofuran (10 cm³) wurde einer eiskalten Lösung von 3molarem Methylmagnesiumbromid in Äther (8,0 cm³) und Tetrahydrofuran (10 cm³) mit einem Gehalt an Kupfer(I)-chlorid (0,2 g) in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0° 30 Minuten lang gerührt, in mit Chlorwasserstoff gesättigte Salz-

19 20

lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther- (0,25 g), Schmelzpunkt 142 bis 144°; IR: 5,77, 6,03, lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingeengt und 6,2 μ.; UV: 242 ηΐμ (ε 18,250). der gummiartige Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd (40 g) chromatographiert. Das Eluieren mit AjIaIySeIUrC₂₄H₃₆O₃: Benzol-Hexangemischen und nachfolgendes Umkri- 5 Berechnet ... C 77,37, H 9,74%; stallisieren aus Ätherhexan ergab die Titelverbindung gefunden .... C 77,62, H 9,82%.

Claims

Patentansprüche:

1. 13/?-Äthyl-gon-4-en-3-one der allgemeinen Formel I

a) eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II

(D

IO

■

worin R² Wasserstoff oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R³ eine Hydroxy- oder niedere Alkanoyloxy- oder R² und R³ zusammen eine freie Oxo- oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten, und eine der Gruppen R⁴ und R' eine Methylgruppe und die andere Gruppe Wasserstoff ist und die entsprechenden 3 - Methoxy- und -Äthoxy - 2,5(10)- bzw. 3-Äthoxy-3,5-diene.

2. 13/3 - Äthyl -17/9 - hydroxy - 6α - methylgon-4-en-3-on.

.3. 13/? - Äthyl,- Π β - hydroxy - 7 α - methylgon-4-en-3-on.

4. 13/?-Äthyl-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on.

5. 13/3,17a-Diäthyl-l 7/?-hydroxy-6a-methylgon-4-en-3-on.

6. 3 - Methoxy - 6 - methyl - 13/? - äthylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol.

7. 3 - Methoxy - 6 - methyl - 13/3 - äthylgona-2,5(10)-dien-17-on.

8. B/S-Äthyl-S-methoxy-na-äthinyl-o-methylgona-2,5(10)-dien-l 7/S-ol.

9. lS/S-Äthyl-S-äthoxy-n
gona-3,5-dien-17/3-ol. ,

10. Verfahren zur Herstellung von 13/3-Äthylgon-4-en-3-onen der allgemeinen Formel I

worin R₁ ² Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R³ eine Hydroxy- oder eine niedere Alkanoyloxy- oder R² und R³ zusammen eine freie Oxo- oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten, eine der Gruppen R⁴ und R⁵ Wasserstoff und die andere eine Methylgruppe ist und der entsprechenden 3-Methoxy-2,5(10)- bzw. 3-Äthoxy - 3,5 - dien - Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

55

60

65

(ID

in welcher R², R³, R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X eine, geschützte Oxogruppe, begleitet von einer äthylenischen Bindung, welche in 5-Stellung endigt, ist, mit oder ohne eine weitere äthylenische Doppelbindung, die in der 3-Stellung endigt, hydrolysiert, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher X eine Hydroxygruppe, begleitet von einer äthylenischen Bindung, die in der 5-Stellung endigt, ist, oxydiert, oder

d) -ein entsprechendes 5(10)-En-3-on zu einem 4-En-3-on der allgemeinen Formel I isomerisiert und gewünschtenfalls das erhaltene 4-En-3-on in ebenfalls an sich bekannter Weise, sofern dieses einen ungesättigten 17a-Substituenten R² enthält diesen selektiv katalytisch ganz oder teilweise hydriert, oder

e) ein 17-Keton der allgemeinen Formel I mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit - bis zu 4 Kohlenstoffatomen alkyliert, oder

f) eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel III

RO

(ΙΠ)

in welcher RO eine niedere Alkoxygruppe, Y eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist und R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, unter den Bedingungen der Birch-Reduktion zu einem 3-Alkoxy-2,5(10)-dien reduziert; und gegebenenfalls ein 17-Ol zu einem 17-Oh oxydiert.