DE1570032B

DE1570032B - Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1214675

Info

Publication number: DE1570032B
Authority: DE
Inventors: Tsutomu; Suzue Seigo; Abe Yasuo; Tokio Irikura
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd

Description

Beispiel 1
N-p-Chlorbcnzolsulfonyl-N'-morpholinharnstoff

Eine Lösung von 26 g p-Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester in 120 ml Benzol wird mit 10 g N-Aminomorpholin versetzt. Unter schwacher Wärmeentwicklung wird eine homogene Lösung erhalten. Nach dem Abdestillieren des Benzols unter vermindertem Druck wird der Rückstand 4 Stunden auf 110 bis 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 25,5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 208° C.
*) Generic, name für N-Biilyl-N'-(p-melhy1sulfonyl)-harns!olT.

I 570 032
3 ⁴

Beispiel 2

N-p-Chlorbenzolsulfonyl-N'-l.ö-dimeihylmorpholinharnstolT

Ein Gemisch aus 10 g N-Amino-^-dimethylmor- umgesetzt. Nach dem ^*^£«^η "£ ^S pholin, 20 g ρ - Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäure- 5 werden 8 g Produkt in Form farbloser Kristalle äthylester und 50 ml Benzol wird gemäß Beispiel 1 erhalten. Schmelzpunkt 192 bis 195 C.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formell

R¹

SO₁-NH-CO-NH-N O I

R²

in der R¹ und R² entweder Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ρ - Chlorbenzolsulfonylcarbamidsäureäthylester mit einem Aminomorpholin der allgemeinen Formel II

R¹

H₁N-N

II

R²

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bei Temper.-'.uren von 100 bis 140" C umsetzt.

3. Arzneipräparat, bestehend aus einem Sulfonylharnstoffder allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

35

Die Erfindung betrifft Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I

R¹

SO₃-NH-CO-NH-N O I

45

R²

in der R¹ und R² entweder Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise p-Chlorbcnzolsulfonylcarbamidsäureüthylester mit einem Aminomorpholin der allgemeinen Formel Il

R¹

H,N —N

II

R²

55

60

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 100 bis 140⁰C umsetzt. Das gewünschte Produkt kann durch Erhitzen von N-Aminomorpholin oder N-Amino-2,6-dimethylmorpholin, mit dem p-Chlorbenzolsulfonylcarbatnidsiiurealkylester in Anwesenheit entweder eines organischen ösungsmittels. wie Benzol oder Aceton, oder von Wasser oder in Abwesenheit jedes Lösungsmittels hergestellt werden, wobei die Wärmebehandlung bei 100 bis 140⁰C durchgeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antidiabetika. Ihre Wirkung wurde mit Tolbutamid*) verglichen.

Die Versuche wurden folgendermaßen durchgeführt:

Wistar-Ratten, die 24 Stunden nicht gefüttert worden waren, wurde jeweils eine Verbindung in einer Menge von 300 mg/kg i. v. eingespritzt. Der Blutzucker v/urde 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung durch enzymatische Bestimmung der Blutglucose bestimmt, wobei die Ratten nach Ablauf der ersten 6 Stunden gefüttert wurden, um die Wiedereinstellung des Blutzuckerwertes zu erleichtern. Das Absinken des Blutzuckerwertes wurde immer im Verhältnis zu dem Blutzuckergehalt der Kontrolltiere, welcher mit 100 angesetzt wurde, in Milligrammprozent bestimmt. Die angegebenen Werte sind Durchschnittswerte einer Gruppe von sechs Versuchstieren. Die Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Zeit wurden in ein Diagramm eingetragen.

Die Figur zeigt die Wirksamkeit von N-p-Chlorbenzolsulfonyl - 2,6 - dimethylmorpholinharnstoff .und N - ρ - Chlorbenzolsulfonyl - N' - morpholinharnstoff.

Wie aus der Zeichnung ersichtlich ist, hat die Morpholinverbindung gemäß Beispiel 1 in der ersten Stunde eine stärkere Wirkung als Tolbutamid, aber die Wirkungsdauer ist im Vergleich zu Tolbutamid etwas kurzer. Andererseits ist die 2,6-Dimethylmorpholinverbindung gemäß Beispiel 2 in der Wirkung etwas schwächer als die Morpholinverbindung gemäß Beispiel 1, aber doch stärker als Tolbutamid. In bezug auf die Dauer des hypoglykämischen Effektes nähert sich das 2,6-Dimethylderivat etwa am besten dem Tolbutamid. Der therapeutische Fortschritt liegt darin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen während der ersten drei Stunden nach der Verabreichung eine stärkere Wirkung als Tolbutamid aufweisen.

Die akute Toxizität von Tolbutamid beträgt 2,5 g/kg, die der Verbindung gemäß Beispiel I liegt oberhalb 20 g/kg* die der Verbindung gemäß Beispiel 2 oberhalb 2,5 g/kg, bestimmt als LD₅₀ an der Maus peroral.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei über 75 Tage durchgeführten Versuchen an Mäusen, denen 0.05%ige Lösungen des Natriumsalzcs der Verbindungen zum Trinken angeboten wurden, keine chronischen Symptome und keine Wachstumsverzögerung. Die Zahl der Erythrocyten und Leukocyten bei den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe, der 0.05%ige wäßrige Kochsalzlösung zum Trinken angeboten wurde, zeigte keine Unterschiede.