DE1568306A1

DE1568306A1 - Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen

Info

Publication number: DE1568306A1
Application number: DE19661568306
Authority: DE
Inventors: Dr Georg Anner; Dr Peter Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-07-30
Filing date: 1966-07-21
Publication date: 1970-03-12
Also published as: NL151382B; FR5260M; CS153439B2; BE684852A; CH525873A; CH488682A; GB1158332A; DE1568307A1; FR6350M; NL6610741A; NL151383B; DE1568308B2; BR6681698D0; ES329609A1; CH519488A; US3432528A; NL148904B; US3576828A; FR1428315A; NL6610743A

Description

. Neue für den Druck der Offenlsguiigaachrift bestimmte Anmeldungsunterlagen

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Aktenzeichen: P 15 68 306.4 Case 5750/1+2/C

Deutschland

Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen

Gegenstand der vorliegenden. Erfindung ist die

4 Q Herstellung neuer 7a-Methyl-A '^-19-nor-androstadiene der

Formel

in welcher R eine Oxogruppe, eine freie oder veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, Insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-proplonsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen

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auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäuren, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z.B. Ortho- oder Metaphosphorsäure»

Als Aethergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, Insbesondere "von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.

Der in 17a-Stellung eventuell vorhandene niedere aliphatisch^ Kohlenwasserstoffrest besitzt vorzugsweise 1-k Kohlenstoffatome, und ist z.B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen auch Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dar. So zeigen sie z.B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterlnämlsche Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen

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der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine Hydroxygruppe zusammen mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer unsubstituierten oder substituierten Aethinyl- oder Propinylgruppe. Besonders zu

4 Q
nennen sind das Δ ^i;7-3-Oxo-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostadien und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen»Säuren, ableiten, z.B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren ableiten, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure,

4 Q Undecansäure, Undecylensäure, das Δ '^-3-0x0-73, 17a-dimethyl-

4 Q rrß-hydroxy-19-nor-androstadien, das Δ '•⁷-3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien und ihre Ester, z.B. die eben genannten.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden:

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt, eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt, und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder in"Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie

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V · oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, ■eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/odi3r, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe

- verestert .oder verethert oder zur Oxogruppe oxydiert.

Die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer ^-Hydroxylgruppe erfolgt zweckmässig mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Aether, wie Tetrahydrofuran.. Wenn man gleichzeitig in 17-Stellung den genannten Kohlenwasserstoffrest einführen will, so verwendet man ein Organo-Metallsalz des entsprechenden Kohlenwasserstoffes, wie eine Grignard-Verbindung, z.B. Methylmagnesiumbromid oder eine Alkalimetallverbindung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Acetylennatrium. Die 3-⁰XOgI¹UPPe wird vor der Reduktion geschützt, z.B. durch Ueberführung in das Oxim. Eine besondere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man die 17-Oxogruppe durch Behandlung mit Cyanwasserstoff oder einem seiner Derivate in an sich bekannter Weise in die Cyanhydringruppe überführt, auf die erhaltene Verbindung Hydroxylamin oder ein

niederes Alkyl-Derivat davon einwirken lässt, das erhaltene Δ **- 7a-Methyl-3-oximino-17a-cyano-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien mit einem basischen Mittel oder einer schwachen organischen

4 Q
Säure behandelt, das Δ ^i;7-7a-Methyl-3-oximino-17-oxo-19-nor-androstadien isoliert, mit den erwähnten aliphatischen Organo-Metallverbindungen,z.B. mit einer Grignard-Verbindung z.B. Methylmagnesiumbromid, reagieren lässt und sodann die 3-

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Oximinogruppe durch Behandlung mit verdünnter wässriger Säure spaltet.

Die eben beschriebenen Umwandlungen des Substituenten in 17-Stellung können gemäss einer ebenfalls bekannt gewordenen Methode auch folgendermassen ausgeführt werden: die genannten Ausgangsverbindungen, in denen R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe ist, werden zunächst in an sich bekannter Weise in 3-Stellung ketalisiert oder in einen 3-Enoläther oder ein 3-Enamin übergeführt, wobei Verbindungen der Formeln

bzw.

bzw,

X=N

Z = z.B. Niederalkylenrest R β z.B. Alkyl oder Aryl X = z.B. Pyrrolidinrest

gebildet werden, Nach Durchführung der gewünschten Umwandlung des Substituenten in 17-Stellung, z.B. Freisetzung einer

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veresterten Hydroxygruppe, Oxydation derselben nach Oppenauer und Einführung z.B. eines Aethinylrestes oder eines Chlor-, äthinylrestes in an sich bekannter Weise, werden die erhaltenen Ketale, Enoläther-oder Enamine unter sauren Be-

• 4 Q

dingungen hydrolysiert unter Bildung der gewünschten Δ ^iJ-3-0xo-7a-methyl-19-nor-androstadiene.

Die Veresterung oder Verätherung einer 17ß-Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise, indem man die zu veresternden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren, wie den Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere jenen der oben genannten Säuren, in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin odBr Chinolin, bzw. mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen, wie Alkylhalogeniden oder Alkyl-Sulfaten, insbesondere der oben genannten Alkohole, in Gegenwart von basischen Mitteln umsetzt.

Verfahrensgemäss werden, wenn erwünscht, veresterte

oder verätherte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt. Zur Freisetzung von Estergruppen wird die alkalische Hydrolyse'verwendet, wobei es von Vorteil ist unter schonenden Bedingungen zu operieren, z.B. in Stickstoffatmosphäre unter Zusatz eines milden Reduktionsmittels, wie Hydrochinon.

Eine geschützte Oxogruppe ist insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe, z.B. eine Aethylend!oxygruppe. Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel,

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-β- 1569306.-

wie z.B. mit 9O#iger Essigsäure zur freien Oxogruppe hydrolysiert werden.

Die verfahrensgemässe Dehydrierung einer 17-Hydroxygruppe zur Oxogruppe kann gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. nach der Methode von Oppenauer.

Nach einer anderen ebenfalls bekannten Methoden werden Verbindungen der« Formel ·

III

in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständigeHydroxygruppe zusammen mit einem Waeeerstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Bromierungemittel behandelt und die erhaltenen in 5,10-gesättigten 5,10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt.

Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z.B. O⁰, ausgeführt. Man verwendet elementares Brom, aber auch Perbromide, wie z.B. Phenyltrlmethylamraoniumperbromid. Als Lösungsmittel verwendet man insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwaaser-

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stoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, aber auch tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Pyridin,eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln»

Als Bromwasserstoffabspaltende Mittel werden vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Picoline,

Aethylpyridine, Collldin usw. verwendet. Man arbeitet mit Vorteil bei Zimmertemperatur. Bei Verwendung von Verbindungen, welche eine weitere isolierte Doppelbindung enthalten, wie z.B. solchen der obigen Formel, in welcher R eine Hydroxylgruppe zusammen mit einem ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einer Vinylgruppe lagert; sich.... . :..".·.. . , ..u . in der ersten Phase des Verfahrens Brom auch an diese Doppelbindung an, so dass man am.Schlüsse...die Doppel« ' ■·· ./.J.· bindung regenerieren muss; dies geschieht z.B. durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton.

Die für dieses Verfahren dienendeiAusgangsstoffe können z.B. folgendermassen ausgehend von den bekannten 7<*- Methyl-östron bzw. östradiol-derivaten hergestellt werden:

AIkO

Birch.
Redi '

•CEL

AIkO

Verseifung

mit Säuren

BAD ORIGINAL

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Die neuen Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, dass man Verbindungen der Formel

IV

in denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindun^ri dehydratisiert und die erhaltenen Verbindungen ,dei* Formel

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BAD

mit einer Mineralsäure behandelt. Als Mikroorganismen verwendet man z.B. Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo, Rhi ζ opus ar rhi zus, Rhi ζ opus· nigricans. Cur. laria lunata, Streptomyces fradiae. Zur Dehydratisierung in 11-Stellung verwendet man z.B. Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphoroxychlorld,gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridln. Man kann aber auch eine ll-Hydroxylgrüppe mit einer Sulfonsäure verestern und die Estergruppe durch Behandlung mit einem Alkalisalz.einer niederaliphatischen Säure abspalten. Zur Ueberführung der Verbindungen der Formel V in die gewünschten

h Q
Δ '^-Diene verwendet man Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure.

Ausgehend von Δ -Dehydro-Ta-methyl-östradiol und

seinen in 17-Stellung durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserst off rest substituierten Derivaten oder von δ"* Dehydro-7^a-niethyl-östron und deren veresterten oder verätherten Derivaten können die neuen Verbindungen der Formel I gemäss dem im folgenden Reaktionsschema illustrierten Verfahren hergestellt werden:

Persäure

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γ Birch-Reduktion

Dehydratisierung

Hydrolyse.

Das Verfahren besteht also darin, dass man ein 7<x-Methyl-9( 11)-dehydro-östron oder-östradiolderivat .. der allgemeinen Formel

VI

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worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und vor-' teilhaft aber auch eine_tgeschützte Ketogruppe, z.B. eine ketalisierte Ketogruppe, sein kann* und X eine geschützte, z.B. verätherte Hydroxygruppe bedeutet, mit einer organischen Persäure behandelt, das erhaltene 9>H-^EPoxyd nach Birch reduziert, die erhaltene Verbindung dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert. Die verätherte Hydroxygruppe ist vorteilhaft :\ eine Niederaralkoxy- oder niedere Alkoxygruppe, insbesondere 3-Benzyloxy- oder 3-Aethoxygruppe, Als organische Persäuren werden z.B. Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure verwendet. Die Birch-Reduktion wird in üblicher Weise mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart eines niederaliphatischen Alkohols, wie N-Butanol oder Aethanol ausgeführt. Die 11-Hydroxygruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise abgespalten, z.B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin. Die saure Hydrolyse erfolgt vorteilhaft mit wässriger Salzsäure.

Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten 7a-Methyl-9(ll)-dehydro-östron oder -östradiolderivate können aus den entsprechenden 9,11-gesättigten Verbindungen durch Behandlung mit Chlorsuccinimid und Umsetzung

1 4 des erhaltenen 7a-Methyl-3-oxo-10-chlor-A * -19-nor-androstadiens z.B. mit Calciumcarbonat in Dimethylformamid erhalten werden.

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BAD ORtG*N^AL

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin,welche die neuen 7^a~Methyl-

4 Q
Δ -19-nor-androstadiene der Formel I als aktive Stoffe enthalten, Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder toplcale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in'flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die

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BAD ORIQINAU

Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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OWGiNAL INSPECTED

Beispiel 1:

Zu einer Lösung von 18,75 g des Methyläthers des 7cc-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei -16° 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 Minuten später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlosung versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlosung. Durch Kristallisation des Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylenchlorid-Aether-Methanol-Gemisch und Trocknen des Kristallisates bei 75° im Hochvakuum erhält man 17,4 g des 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-A^li:5i5(10)_-östratriens. Nach erneutem Umlösen schmilzt es bei 129-I3I⁰. Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu 540 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 17,4 g 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-hydroxy-Δ '^J)JV -östratrien in 210 ml Tetrahydrofuran und 210 ml tert. Buta'nol unter Nachspülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert.Butanol. Bei einer Innentemperatur von -70 bis -60° werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach 4 3/4-stündigem Rühren bei der angegebenen

• «

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ORiCHNAL INSPECTED

■Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf -40° steigt. 3/4 Stunden später wird die Kühlung entfernt worauf ein Temperaturanstieg auf -29° erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Aether-Pentan-Gemisch erhält man 16,2 g 3-Methoxy-7a-met'hyl-17ß-hydroxy-A^2j5'¹⁰'-19-norandrostadien vom F. II5-II6⁰. Aus der Mutterlauge können weitere 0,8 g derselben Verbindung gewonnen werden. Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7a-methyl-17ß-

2* ^(IO)
hydroxy-Δ ^iJX -19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13,8 g Oxalsäura-dihydrat in I80 ml Wasser. Nach 40 Minuten wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander, mit Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-0xo-7a-methyl-17ß-hydroxy-A-^ -19-norandrosten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch bei 130-131,5° schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3"

4*Q
Oxo-7ot-methyl-17ß-hydroxy-A * ^-19-nor-androstadien vom F.-166-169° erhält.

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-ie- 1588306

Beispiel 2:

Zu einer Lösung von 2,42 g 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A⁵^ -19-nor-androsten in 70 ml Pyridin gibt man innert 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 14,8 ml einer 1,11-n. Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spült mit 5 ml Pyridin nach. Nach vierstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert· Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 30 im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 120 g Kieselgel. Aus den mit einem Toluol-Essigester-(l9:l)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch 4l5 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. Mit Toluol-Essigester-(9sl)-Geniisch eluiert man das 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A ^;^-19-nor-androstadien und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch. (Ausbeute 1,16 g). Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174,5-176,5°· Das in Peinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 308 ηιμ (£= 20 000).

Der Ausgangsstoff kan folgendermassen erhalten werden:

Zu 35 ml einer 3~ⁿ· Lösung von Methylmagnesiumchlorid

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in Aether gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3Λ S 3-.

2·SilO)
Methoxy-To-methyl-17-οχο-Δ *^^v - 19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Aether nach» Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man' an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Aus den ersten mit Toluol-Petroläther-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A^{2i 5}^¹⁰'-19-norandrostadien, das nach Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch bei 107-108° schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäure-dihydrat in 52 ml Wasser und lässt 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 2,36 g 3~0xo-7a,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A⁵^ -19-nor-androsten, das nach erneutem Umlösen bei 136,5-138° schmilzt.

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Beispiel 3^!

Aus 1,9 g 3-0x0-7cwnethyl-170häthinyl-17.ß-hydroxy- h?^ -19-nor-androsten erhält man durch Bromierung in Pyridin entsprechend den Angaben ■'■. . ■ im Beispiel 2 und anschliessende Chromatographie an Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7α-methyl-17.Otäthinyl-17ß-hydroxy-A *^_T19-nor-androstadien vom P. 188-191°; durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Oemisch wird der Schmelzpunkt auf 190,5-193° erhöht. Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden* Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-

OiC/iQ)

οχο-Δ ^iJK -19-nor-androstadlen in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2,4 g Llthiumacetylid-Aethylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol. Nach 20-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern das 3-Methoxy-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A²ⁱ⁵^¹⁰'-19-norandrofftädien, von dem man nach Umlösen aus einem Aether-Pentan-

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Gemisch 1,66 g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 134,5-137*5°· 1*3 S des so erhaltenen Aethinylcarbinols werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 Minuten später giesst man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch erhält man 9^5 mg J>-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A-^ -19-nor-androsten vom P. I68-169°. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR,-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,74 μ (Hydroxyl), 2,97 μ (Aethinyl) und 5,81 μ (6-Ring-Keton).

Beispiel 4:

' Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7a-methyl-17-oxo-A^li5i5^¹⁰^ⁱ⁹^^1:L^-19-nor-androstatetraen, 1,1 Liter Benzol, 11". ml Aethylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen erhält man das 3-Methoxy-7d-

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BAD ORIGINAL

(Der oben genannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung z.B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt).

Zu 3,4 g 3-Methoxy-7α-methyl-17-äthylendioxy-_Al,3,5(10);9(ll)_₁₉__nor__{androstatefcraen und 100 ml} Methylenchlorid gibt man bei 0° unter Rühren 2,5 g 85-^iger m-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 6-stündiger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das 3-Methoxy-7a-methyl-9,H-oxido-17-äthylendioxy-A '^'^^ '-19-nor-androstatrien, das durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran bei -70° (-60°) in das 3-Methoxy-7a-methyl-ll-hydroxy-17-äthylendioxy-A '-*' -19-nor-androstadien übergeführt wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 0 mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum ein- ; gedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, /f versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während I5 Minuten auf 70⁰. Nach Verdünnen mit Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und . _:*

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BAD ORIGINAL

im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3,17-

4 ο Dioxo-7a-methyl-A '^-lcj-nor-androstadien.

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Claims

Patentansprüche:

Ii q

1. Verfahren zur Herstellung von 7^a-Methyl-A ^iy-l<)-nor-androstadiene der Formel

Ό Unterlagen (Art. 7 § 1 Abc. I Nr. 1 SC7 Ζ dr.-, Λ -.d.-.- - · ν. 4. S>. 1967J.

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in welchen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man '

2) in Verbindungen der Formel I in welchen R eine freie oder geschützte Oxogruppe darstellt in an sich bekannter Weise eine geschützte Oxogruppe in Freiheit setzt und/oder eine freie Oxogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in 17oc-Stellung, und, wenn erwünscht, eine Hydroxygruppe verestert oder veräthert, oder

b) in Verbindungen der Formel I, in welcher R eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden eine veresterte oder.· verätherte Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder, wenn erwünscht, eine freie Hydroxylgruppe verestert oder veräthert oder zur Oxogruppe oxydiert, oder

c) dass man Verbindungen der Formel

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in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen 5*ΙΟ-gesättigten 5*10-Dibromverbindungen mit einem Bromwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt, oder

d) dass man Verbindungen der Formel

III

in denen R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem Enzym eines in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus behandelt, die erhaltenen 11-Hydroxyverbindungen dehydratisiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel

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mit einer Mineralsäure behandelt, oder

e) dass man in Verbindungen der Formel

VI

worin R die unter c) gegebene Bedeutμng besitzt, aber auch eine geschützte Ketogruppe sein kann, und X eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer organischen Persäure behandelt, die erhaltenen 9*3JL-Epoxyde nach Birch reduziert, die erhaltenen Verbindungen dehydratisiert und darauf sauer hydrolysiert.

2. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 17β-Hydroxylgruppe, nach vorgängigem Schütze der 3-Oxogruppe, mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

jf. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydraxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung mit

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OWWNAL NSPStfTCD

einer entsprechenden Grignard-Verbindung ausführt, nachdem man zum Schütze der 3~Oxogruppe dieselbe ins Oxim überführt hat.

4. Verfahren gemäss Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 17ß-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines ungesättigten' aliphatischen Kohlenwasserst of frestes in 17ct-Stellung mit einer Alkalimetall-Verbindung des entsprechenden ungesättigten Kohlenwasserstoffes ausführt, nachdem man zum Schütze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.

5. Verfahren gemäss Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Methylmagnesiumbromid als Grignard-Verbindung verwendet.

6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylennatrium als Alkalimetall-Verbindung verwendet .

7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff zunächst in an sich bekannter Weise in das 17a-Cyanhydrin überführt, auf dieses Hydroxylamin oder ein niederes Alkyl-Derivat davon einwirken

4 Q
lässt, das erhaltene Δ ^i:7-7a-Methyl-3-oximino-17ci-cyano-17ß-

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BAD

·. hydroxy-19-nor-androstadien mit der aliphatischen Organo-Metallverbindung reagieren lässt und die 3-°^xi^rai^nogruppe in an sich bekannter Weise mit verdünnter wässriger Säure spaltet.

8. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Hydroxylgruppe durch alkalische Verseifung in Freiheit setzt.

9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Kaliumbicarbonat in methanolischer Lösung unter Stickstoffatmosphäre unter Zusatz von Hydrochinon verseift.

10. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine 17ß-Hydroxylgruppe nach Oppenauer zur Oxogruppe dehydriert.

11. Verfahren gemäss Anspruch la), Ib) und den Ansprüchen 3-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Oxogruppe in eine 3-Ketal-, 3~^En°lä.ther- oder 3-Enamingruppe überführt, sodann die genannten Umwandlungen des Substituenten in 17-Stellung durchführt und hernach die 3-Oxogruppe durch Behandlung mit einem sauren Mittel wieder in Freiheit .setzt.

12. Verfahren gemäss Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung mittels Brom oder eines

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SAD

Perbromids bei tiefer Temperatur in einem inerten Lösungsmittel ausführt.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff ausführt.

14. Verfahren gemäss Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in Gegenwart einer organischen tertiären Base ausführt.

15. Verfahren gemäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung mittels einer organischen tertiären Base ausführt.

16. Verfahren gemäss Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als tertäre organische Base verwendet.

17. Verfahren gemäss Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man zur mikrobiologischen 11-Hydroxylierung Enzyme der Arten Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Mucor mucedo, Ähizopus nigricans, Curvularia lunata, Streptomyces fradlae verwendet.

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18. Verfahren gemäss Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung der erhaltenen 11-hydroxylierten Verbindung durch Behandlung mit einem Phosphorhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin, ausführt.

19. Verfahren geraäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxydierung mit"Perbenzoe- oder Perphthalsäure ausführt.

20. Verfahren gemäss Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die" Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin und die Hydrolyse des DehydratisierungsProdukts su% wässriger Salzsäure ausführt.

21. Verfahren gentäss den ikis-pr-üsfoen Is.J₃3Λ5.,β!,

7 und 11, dadurch gekennzeichnet₉ dass man sur. Einführung eines niederaliphatischen Kotilenwassersfcoffrestes in 17-Stellung Organo-Metall-Derlvate eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffs mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet.

22. Verfahren gemäss Anspruch 2I₄ dadurch gekennzeich» net, dass man als smetallorganlsche Verbindung ein Methyl-, Aethyl- oder Propylmagnesiurahalogenid verwendet.

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BAD

27). Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung ein Vinyl-, Allyl-, oder Methallylmagnesiumhalogenid verwendet.

24. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinyl-Alkalimetallverbindung verwendet.

25. Verfahren gemäss Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der amgegebenen Formel mit einer freien 17ß-Hydroxylgruppe mit aliphatischen, alicyelischen, ' aromatischen oder heterocyclischen Säuren verestert, welche 1-15 Kohlenstoffatome aufweisen.

26. Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welchen R eine Oxogruppe darstellt.

27. Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-^0, dadurch.gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welcher R eine fflit einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Säure mit I-I5 Kohlenstoffatomen veresterte 17-Hydrc^cygruppen zusammen mit einem Wassers toff atom bedeutet.

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•28.- Verfahren gemäss den Ansprüchen Ic), d) und e) und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in welcher R eine freie Hydroxygruppe mit einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

29. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoff rest eine Methyl- Aethyl- oder Propylgruppe ist.

30. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoff rest eine Vinyl-, Allyl- oder Methallylgruppe ist.

31. Verfahren gemäss Anspruch 28, worin der Kohlenwasserstoffrest ein Aethinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe ist.

if Q

Δ ' -Ya-Methyl-lcj-nor-androstatriene der Formel

CH,

"in welcher R eine Oxogruppe, eine freie·oder veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten,

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unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

33. Verbindungen geraäss Anspruch 32, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Carbonsäure rait I-I5 Kohlenstoffatomen, mit einer niederaliphatischen oder monocyclisehen aromatischen SuIfonsäure, einer Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.

34. Verbindungen geraäss Anspruch 32, worin eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatisehen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

35. Verbindungen gemäss Anspruch 32, worin eine verätherte Hydroxygruppe eine mit einem niederaliphatischen Alkohol oder einem monocyclisehen arylniederaliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, oder die Tetrahydropyranyloxygruppe ist.

4 α

36. Das Δ '

4 ο
37. Das Δ ^J^-7a-methyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-nor-androstadien

und seine niederaliphatisehen Ester.

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Κ q

38. Das Δ ^>:?-7a_:,17a-difflethyl-3-Oxo-17ß-hydroxy-19-nor-

androstadien und seine niederaliphatischen Ester.

in 39. Das Δ '^

19-nor-androstadien und seine niederaliphatischen Ester

40. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-39 genannten Verbindungen· zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

41. Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-39 genannten Verbindungen.

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