[go: up one dir, main page]

DE1768440A1 - 1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1768440A1
DE1768440A1 DE19681768440 DE1768440A DE1768440A1 DE 1768440 A1 DE1768440 A1 DE 1768440A1 DE 19681768440 DE19681768440 DE 19681768440 DE 1768440 A DE1768440 A DE 1768440A DE 1768440 A1 DE1768440 A1 DE 1768440A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
oxa
androstane
group
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681768440
Other languages
English (en)
Inventor
Oskar Prof Dr Jeger
Dr Wehrli Hans Ueli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1768440A1 publication Critical patent/DE1768440A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Gase 6181/E Deutschland
1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Androstanverbindungen mit folgender Partialformel des Ringes A
N,
109829/1896
in denen die Ringe A und B eis- oder trans-verknüpft sein können, der Substituent in 1-Stellung α- oder ß-Konfiguration hat und die in 17-Stellung oxygeniert sind« d.h. eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind also 17-oxygenierte 1-Azidomethyl-3-oxo-2-oxa-sterolde der 5&- und 5ß-Androstanreihe. Sie können in 17a-Stellung und in den anderen, unbesetzten Stellungen des Steroidgerüstes weitere Substituenten und in den Ringen B, C oder D auch Doppelbindungen aufweisen. Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der folgenden Formeln
H3CH2
(III)
H,CH
(IV)
(V)
also lß-Azidomethyl-3-oxo-2-oxa-17R-3e-androet»n·, Ia-Azidomethyl-^-oxo-2-oxa-17R-5a-androstanet lß-Azidomethyl· 3-oxo-2-oxa-17R-5ß-androstane und Ia-Aζidomethy1-3-oxo-2-oxa-17R-5ß-androstane, in welohen R für eine Oxo» oder
Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder
109829/1P96
verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest steht.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von Organischen Carbonsäuren der aliphatisohen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlen- ^ stoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprln-, Undecylsäuren, z.B. der ündecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, "Cyclopropane -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethanoarbonsäure, Cyclobutylmethanoarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, I
Cyolohexyläthancarbonsäure, der Cyolopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Puran-2-carbonsäure, S-tert.-Butyl-furan^-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren«
109829/1896
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlen-. stoffatomen ableiten, wie niederaliphatisohen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylnlederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von hetero-" cyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest in 17a-Stellung kann gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder zvB, durch Halogenatome substituiert sein. Vorzugsweise besitzt ein solcher Rest 1-4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Aethinyl, Propinyl, Trifluorproplnyl oder Triohlorpropinyl*
Sine Niederalkylendioxygruppe in 17-Stellung 1st insbesondere die Aethylendloxygruppe.
Pie neuen Verbindungen besitzen wertvolle phartnakologisohe Eigenschaften, So weisen sie insbesondere eine antagonistische Wirkung gegenüber Testosteron auf, wie «loh im Tierversuch, z.B. am Kapaun zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Ant!.androgene Verwendung finden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind z.B. 10-Azidomethyl-17ß-hydroxy-3-oxo-2-oxa-5a-androet«n und sein· 17-Ester, das lß-Azidomethyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-3-oxo-2-oxa-5ot-androstan, das lß-Azidoraethyl-17a-ilthinyl-17ß-hydroxy-3-oxo-2-oxa-5a-androstan, das lß-Azidomethyl-3,17-dioxo-2-
109829/1896
oxa-5a-androstan, das lß-Azidomethyl-3-oxo-17-äthylendioxy-2-oxa-5a-androstan und die entsprechenden Verbindungen, welche das 5H-Atom in ß-Stellung und die 1-Azidomethylgruppe in cc-Stellung besitzen.
Besonders hervorzuheben ist das lß-Azidomethyl-17ßhydroxy-3-oxo-2-oxa-5oc-androstan und sein 17-Acetat, die beispielsweise am Kapaun bei lokaler Gabe in Dosen von 0,1 bis 1 mg/Tier eine ausgesprochene anti-Testosteronwirkung aufweisen. ™
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in reaktionsfähigen Estern von 17-oxygenierten 1-Hydroxymethyl-3-oxo-2-oxa-5ct- oder 5ß-androstanverbindungen die reaktionsfähige veresterte 1-Hydroxymethylgruppe in die 1-Azidomethylgruppe überführt, und wenn erwünscht, in erhaltenen 17-oxygenierten l-Azidomethyl-^-oxo^-oxa-^a- oder 5ß-androstanverbindungen funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen oder Oxogruppen funktionell abwandelt, und/oder in 17-Stellung in an sich bekannter Weise einen gesättigten oder ungesättigten, un- substituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest einführt.
109829/1896
Insbesondere werden 17-oxygenierte 1-Halomethyl- oder 1-SulfonyloXymethyI-3-QXO^-OXa-Sa- oder 5ß-androstan-> verbindungen mit einem Metallazide insbesondere einem Alkalimetallazide wie Kalium- oder Natrlumazid, oder Silberazid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Als Ausgangsstoffe mit einer 1-Halogenmethylgruppe verwendet man insbesondere die Chlor-, Jod- oder Bromverbindungen, als Sulfonsäureester von 1-Hydroxymethylverbindungen insbesondere solohe, die sich von einer niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfonsäure Wie Nethänsulfonsäure bzw; p-Toluolsulfonsäure ableiten»
Die Ausgangsstoffe können z.B, durch Veresterung der gemäss; unserem Französischen Patent 1 502 384 herstellbaren l-Hydroxymethyl^-oxo-a-oxa-lTR-S«- oder 5ßandrostanverbindungen, in welchen R eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatisohen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Zinkohlorid, oder den Halogeniden des Phosphors, wie Phosphortrichiorid, Phosphortribromld oder -trijodid bzw. mit Halogeniden der genannten Sulfonsäuren, z.B. Mesylchlorid oder Tosylohlorid, in Gegenwart von Pyridin, oder anderen tertiären Basen hergestellt werden. Die Halogenide,
109829/1896
ζ.B*, das Jodid, können vorzugsweise auch aus den Sulfonsäureestern durch Umsatz mit den entsprechenden Alkalimetallhalogeniden, z.B. Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid hergestellt werden.
Für den Umsatz eines l-Halomethyl-J-oxo-a-oxaandrostans mit einem Metallazid verwendet man wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel, z.B* kann bei Verwendung von Natriumazid vorteilhaft wässriger Aethylalkohol verwendet werden, wobei man das Reaktionsgemisch längere Zeit am Rückfluss kocht. An Stelle eines Alkohols kann auch ein Keton, z.B. Aceton verwendet werden. Bei Verwendung von Silberazid wird die Reaktion vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausgeführt. Auch die Umsetzung der Sulfonsäureester der l-Hydroxymethyl^-oxo^-oxaandrostanverbindungen mit Natriumazid oder Kaliumazid geschieht am vorteilhaftesten durch Kochen am Rückfluss in Alkoholen oder aber auch in Dimethylsulfoxyd.
Die gegebenenfalls auszuführende gegenseitige Um- j Wandlung von freien und funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Der oben erwähnte Kohlenwasserstoffrest in 17a-Stellung kann in ebenfalls an sich bekannter Welse in erhaltenen l-Azldomethyl-3-o '
jgoxo-2-oxa-androstanverbindungen mit einer 17-Oxogruppe einge-(pführt werden, z.B. durch Umsatz mit einer Orignard-Verbindung -»wie Methylmagnesiumbromid oder einer Metallverbindung eines JJJ ungesättigten Kohlenwasserstoffs, wie Natriunaoetylid.
Nach dem Verfahren des oben genannten französischen Patentes werden die genannten
l^Hydroxymethyl-3-oxo-2-oxa-steroide duroh Bestrahlung von 3-Oxo-l,2-dlhydroxy-steroiden bzw. deren 2-Estern mit ultraviolettem Licht erhalten. Wenn man in Jenem Verfahren die leicht zugänglichen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, in denen die 1-Hydroxygruppe ois-ständig zum tertiären Wasserstoff atom in 5-Stellung des Steroids .ist, gelangt man zu 1-Hydroxymethyl-3-oxo-2-oxa-steroide, die die Hydroxymethylgruppe in trans-Stellung zum 5-H-Atorn aufweisen. Aus diesen können die entsprechenden Verbindungen mit der Hydroxymethylgruppe in cis-Stellung zum 5-H-Atom wie folgt hergestellt werden.
la-Hydroxymethyl-.bzw. lß-Hydroxymethyl-3-OXO-2-oxa-5ß- bzw. 5a-Androstanverbindungen werden zunächst auf folgende Weise in la-Aldehydo~3-alkoxy-2-oxa-5ß-androetan- bzw. lß-Aldehydo-3-alkoxy-2-oxa-5a^androstanverbin<lungen übergeführt:
Reduktion mittels Natriumborhydrid, Veretherung der gebildeten 3-Hydroxylgruppe, z.B. mittels Salzsäure-Methanol und Oxydation der 1-Hydroxymethylgruppe z.B. in Di* methylsulfoxyd in Essigsäureanhydrid. Nun kann man duroh Epimerisierung der Aldehydgruppe in 1-Stellung duroh Behandlung mit starken Alkalis, z.B. mit Natriummethylat in alkoholischer Lösung, z.B. methylalkohollsoher Lösung, zu den lß-Aldehydo-3-alkoxy-2-oxa-5ß-androstan bzw. 1α-Aldehydο-3-alkoxy-2-oxa-5o-androstanverblndungen, gelangen. In diesen Verbindungen wird die Aldehydgruppe mit Natriumborhydrid eur Alkoholgruppe reduziert, dieselbe, wie oben beschrieben, alt einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer Alkyl- oder
109829/1896
AryXsuXfonsäure verestert, die 3-Aethergruppe durch milde saure Hydrolyse verseift und die so erhaltene Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert. Alle diese Reaktionen können in an sich bekannter Welse ausgeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung .ausgeht und die fehlenden Sohritte durchführt oder das Ver- ™ fahren auf Irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden die zur Ausführung der obigen Verfahren zu verwendenden neuen Auegangsetoffe, d.h. 17-oxygenierte li-Halomethyl-J-oxo-2-oxa-5a- und 5ß-androstan- und l|-Alkyl- oder ArylsuXfonyXoxymethyX-3-oxo-2-oxa-5a- und 5ß-androstanverbindungen, wobei der Substituent in 1-Stellung sowohl in α- wie in ß-SteXXung sein kann^ Besondere hervorzuheben sind unter den if-HaXo- ^-oxa-Sa- und 5ß-androstanverbindungen die 1£- und die lj-BrommethyXderivate und unter den XJ-AXkyX- und if-AryXeuXfonyXoxyiaethyX-J-oxo-a-oxa-Ja- und 5ß-androitanvtrbindungen die sioh von niederaXlphatisohen bpr. monooyoliachen aromatischen SuXfons&uren ableitenden, s.B. Meeyl- und p-Toiylderivate, insbesondere soXohe der Forwein
109829/1898
1768A40
- ίο—
worin R die für die Formeln II oder III gegebene Bedeutung besitzt und X -Jod. oder Brom oder eine niederaliphatische oder monocyclleche Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. Spezifische Verbindungen sind z.B. lß-Mesyloxymethyl-17ß-hydroxy-3«oxo-2-oxa-5a-androstan und seine 17-Ester, Insbesondere das Acetat, lßbMesyloxymethyl-3,17-dioxo-2-oxa-5a-andrcetan, lß^Mesyloxymethyl-17ci-methyl-17ß-hydroxy-3-0x0-2-0x8-5a-androstan, lß-Mesyloxymethyl-17ci-äthinyl-17ß-hy<iroxy-3-o*0-2-oxa-5a-androstan und die entsprechenden Verbindungen mit entgegengesetzter Konfiguration in 1- und 5-Stellung und die entsprechenden Verbindungen, welche anstelle der Mesyloxygruppe eine Tosyloxygruppe oder ein JJod- oder Brooatom enthalten.
Ferner gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung auoh die im Zuge der Herstellung der Ausgangsstoffe hergestellten neuen Verbindungen, in welohen der Substltuent in 1-Stellung sloh ols-stXndig zum 5H-Atoa befindet« Insbesondere die 3-Alley IH the r von 17-oxy genier ten lß-Hydroxymtthyl-3-hydroxy-2-oxa-5ß-androitanverbindungen und von 17-oxygenlerten la-Hydroxymethyl-3-hydroxy-a-oxa-Se-androstanver-
109829/1896
ÖAD ORIGINAL
-u-
bindungen und Ihre Halogenwasserstoffsäure- und Sulfonsäureester, z.B. Ester der Cffb&t*·· oder Bromwasserstoff säure oder einer niederaliphatischen oder aromatischen monocyclischen Sulfonsäure und die entsprechenden Verbindungen mit freier 3-Hydroxygruppe, insbesondere solche der Formeln
YCH
YCH
worin R die in den Formeln II oder III gegebene Bedeutung besitzen und R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine Niederalkylgruppe, und Y für eine freie oder mit einer Halogenwasserstoffsäure, Insbesondere CJJodr- oder Bromwasserstoffsäure oder mit einer Sulfonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder ρ-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Ale Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder toplcale Oabe geeignet sind. Für die BiI-
109829/1896
dung derselben kommen solche Stoffe in Präge, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimltteltr&ger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragoes oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch nooh andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
109829/1896
'.. ; : 176844Q
-.13 -
Beispiel 1: ■ '
800 mg lß-Mesyloxymethyl-3-oxo-17ß-acetoxy-2-oxa-5a-androstan werden mit 2,4 g Natriumazid in 40 ml absolutem frisch destilliertem Dimethylsulfoxyd 48 Stunden unter Rühren auf $0° erwärmt. Dann wird abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Essigester extrahiert und nacheinander mit Natrium- "
oarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird in Essigesterlösung an Kieselgel ohromatographiert. Dabei eluiert man neben 210 mg unverändertem Ausgangsmaterial 490 mg lß-Azidomethyl-3-oxo-17ß-acetoxy-2-oxa-5a-androstan. F. I650 (dreimal aus Aoeton-Petroläther umkristallisiert) [a]D « +35° (0.5) IR« 2120, 1730, 1250 cm"1.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
■ 3g Δ ^-Oxo-rfß-aoetoxy-Sa-androstan werden in
40 ml t-Butanol mit 0,5 g Kaliumchlorat in 25 ml Wasser versetzt. Dann fügt man 250 mg Osmiumtetroxyd zu und rührt 48 Stunden Im Dunkeln bei Zimmertemperatur. Darauf wird mit Essigester verdünnt und nacheinander mit 10-prozentiger '■ eiskalter Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Das nach dem Eindampfen der organischen Phase im Vakuum erhaltene Rohpro-
dukt wird In Aether an Kieselgel (Korngrösse 0,05 - 0,2 mm , f
: reinst j Merok) filtriert. Nach einmaliger Kristallisation
'. 109829/1896
' BADORlGfNAL
der Eluate aus Aoeton-Petroläther erhält man 2,5 g ΐα,2α-Dihydroxy-3-oxo-17ß-acetoxy-5a-androstan vom P. 19I-I930 [o]D - +3^° (c = 0,26). IR: 357Ο-349Ο, I715, 1255 cm"1.
3 g des so erhaltenen Produkte werden in 200 ml absolutem Benzol 6 Stunden bestrahlt (Quecksilber-Hochdruckbrenner -Quarzge fass) . Das nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Rohprodukt wird in Aceton-Petroläther-(1:1)-Lösung an Kieselgel chromatographiert. Dabei werden 2,1 g lß-Hydroxymethyl-3-oxo-17ß-aoetoxy-2-oxa-5e-androstan in kristallisierter Form erhalten, die nach einmaligem Umfallen aus Aceton-Petroläther bei 202° schmelzen (1,9 g). [a]D - +27° (c - 0,66). IR: 36ΟΟ, 1720 (breit), 1255 om"1.
1 g dieses Produkts wird in 5 ml Pyridin mit 1 ml Methansulfonsäureohlorid versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Dann wird auf eiskalte Natriumbi-. oarbonatlösung gegossen, mit Essigester extrahiert und anechliessend mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure und noohmals mit Wasser gewaschen. Das nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Phase anfallende Rohprodukt filtriert man in Methylenchlorid an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III und kristallisiert die Eluate aus Aoeton-Petroläther. Das so erhaltene lß-Mesyloxymethyl-3-oxo-17ßaoetoxy-2-oxa-5a-androstan sohmilzt bei 19Θ0 (0,91). [α] +3° (0,48). IR: 1720, 1350, 1250, 1170 cm"1.
109829/1896
Beispiel 2:
390 mg lß-Azidomethyl^-oxo-lTß-acetoxy-^-oxa-5a-androstan werden in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 3 ml 10 #-iger wässeriger Pottaschelösung gelöst und bei Raumtemperatur Über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit doppeltnormaler Salzsäure kongosauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man " wäscht den Methylenchlorid-Extrakt mehrmals mit Wasser und dampft ihn nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in Essigesterlösung an Kieselgel chromatographiert und liefert 200 mg lß-Azidomethyl-3-oxo-17ß-hydroxy-2-oxa-5a-androstan, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 133-13^° schmilzt. [a]D = + 5I0· IR: 36OO, 2120, 1725'cm"1.
109829/1896

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten l-Azidomethyl-3-oxoi-2-oxa-steroiden der 5<*- und 5ß-Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man in reaktionsfähigen Estern von 17-oxygenierten l-Hydroxymethyl-3-oxo-2-oxa-steroide der Sa- oder 5ß~Androstanreihe die veresterte 1-Hydroxymethylgruppe in die Azidomethylgruppe überführt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen oder Oxogruppen funktionell abwandelt, und/oder in 17-Stellung in an sich bekannter WeJLett einen gesättigten oder ungesättigten, unöubetituierten odtr substituierten Kohlenwasserstoffrest einführt.
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, daduroh gekennsctohnet, dass man 17-oxygen! er te l-Halomethjrl-3-oxo-2-oxa-eteroidt der JJa- oder 5a-Androstanreihe oder 17-oxygen!erte 1-Sulfonyloxymethyl-3-oxo-2-oxa-steroide der 5a- oder 5ß-Androstanreihe in einem Lösungsmittel mit einen Metallatid umsetzt.
    3. Verfahren gemäss Anspruoh 2, daduroh gekennetiohnet, dass man Natrium- oder Kallumazid verwendet.
    109829/1896
    1768U0
    4. Verfahren gemäss Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man Silberazid verwendet,
    5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man wasserfreie oder wasserhaltige Alkohole als Lösungsmittel verwendet.
    , ■ Λ ■
    6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 und 4, daduroh gekennzeichnet,- dass man RethylenchloftldTaia ^ösungsmltrtel verwendet,
    7. Verfahren gemäes den Ansprüchen 2 und 3, daduroh gekennzeichnet, dass man Plmethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet,
    8. Verfahren geraaaiodeft Ansprüchen l-7> daduroh ge- ( lctnnitlehnet, dft·· man Verbindungen der Formeln
    XOH2
    109829/1896
    -ΑΤΙ*
    als Ausgangsstoffe verwendet, in denen R eine Oxo« oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gesättigten, oder ungesättigten, unsubstitulerten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und in der X Chlor, Jod oder Brom oder eine nlederaliphatisohe oder monooyolische äryl-flulfonyloxygruppe bedeutet.
    9, Verfahren gemäea Anspruch 8, daduroh gekennzeichnet, dass man Verbindungen der angegebenen Formeln verwendet, in denen die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die verethert en Hydroxygruppen eich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten und/oder in denen elm Kohlenwasserstoffrest In 17a- 3tellung 1-4 Kohlenstoffatome aufweist.
    10. Verfahren pritta den Ansprüchen 1-9, daduroh gekennzeichnet, dats ean einen 10-Niederalkylaulfonyloxymethyl-17ß-hydroxy-J-oxo-a-oxa-ja-androstan oder einen Btter davon als Ausgangsstoff verwendet.
    11. Verfahren geaiss Anspruch 10, daduroh gekennsettintt, data man lß-Mesyloxy»ethyl-3-oxo-17P-aoetoxy-a-oxa-5«- androstan al· Ausgangsstoff verwendet.
    109829/1898 BAD
    1768UQ
    1$
    12. l-Azidomethyl^-oxo-S-oxa-steroide der 5<*- und 5ß-Androstanreihe, die in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen.
    Verbindungen der Formeln H5OH
    N3CH2
    in denen R eine Oxogruppe oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie« veresterte oder verätherte β-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederaliphatisehen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
    14. lß-Azidomethyl-5-oxo-l'?ß'hydroxy-2-oxa-5o- androstan und seine 17-Ester.
    109829/1896
    15. Das 17«Acetat der Verbindung des Anspruchs
    16. lß-Azidomethyl-3,17-dioxo-2-oxa-5e-androstan·
    17. lß 5a-androstan
    18. lß 2-oxa-5e-androstan
    19. la-Azidomethyl-3-oxo-17ß-hydroxy-2-oxa-5ßandrostan und seine 17-Ester.
    20. la-Azldomethyl-3,17-dioxo-2-oxa-5ß-androstan.
    21. la-Azidomethyl^-oxo-^a-methyl-^ß-hydroxy^-ojca-5ß-androstan.
    22. la-Azidoraethyl-3-oxo-17e-äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxa· 5ß-androstan.
    5ß-steroide der Androstanreihe, welche in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppt aufweisen.
    109829/1896
    24. ■l^Al^l:Bal1f.0hyaMyfne'fci^:-3-.:o3tb--]2-*'( und 5ß-steroide der Androstanreihe, welche in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen.
    25. %-Arylsul.f o,nylo3ty;r3 τθΧί>,-2ϊοχρ.-5α.κ;ΜηΑ-, ο ■ ι■ ; 5ß-steroide der Androstanreihe, welche in rückstellung eine freie oder funktionell abgewandlete Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen.
    Verbindungen der Formeln
    worin R für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, und worin X Chlor, Jod oder Brom oder eine niederaliphatische oder monocyclische äryl-Sulf onyl oxy gruppe bedeutet.
    27. lß-Meeyloxymethyl-3-oxo-17ß-hydroxy-2-oxa>-5a androitan und #«AAe Ester·
    109829/1896
    Das 17-Acetat der Verbindung des Anspruchs
    29. 3-Alkyläther von 1-oxygenierten lß-Hydroxymethyl-3-hydroxy-2-oxa-5ß-androstanverbindungen.
    30. 3-Alkyläther von 1-oxygenierten la-Hydroxymethyl-3-hydroxy-2-oxa-50-androstanverbindungen.
    31. Die Halogenwasserstoffsäureester der Verbindungen
    der Ansprüche 29 und 30.
    32. Niederaliphatische und aromatische monocyclisch^ Sulfonsäureester der Verbindungen der Ansprüche 29 und
    33. Die den Verbindungen dar Ansprüche 29-32 entspreohenden Verbindungen mit freier 3-Hydroxylgruppe.
    Verbindungen der Formeln
    YCH9
    YCH
    worin R eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe Susannen
    109829/1896
    mit einem Wasserstoffatom oder mit einem niederaliphatisehen, gesättigten oder ungesättigten» unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest und R. für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Y für eine freie oder mit Chlor-, Jod·* oder Bromwasserstoff säure oder mit einer nieder aliphatischen oder monocyolischen aromatischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
    35. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein 1-Azidoraethyl-3-oxo-2-oxa-steroid der 5a- oder 5ß-Androstanreihe, das in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweist, als aktiven Bestandteil, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    36. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung einer der Formeln
    H3CH2
    N3CH
    H-CH
    - J*
    H3CH2
    109829/1896
    in denen R eine Oxogruppe oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ß-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einen niederaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstitulerten Kohlenwasserstoffrest enthalten.
    37. Pharmazeutische Präparate gemäss Anepruoh 35 # dadurch gekennzeichnet, dass sie einen der in den Ansprüchen 14-22 genannten Verbindungen enthalten.
    38. Pharmazeutische Präparate gemäss Anepruoh 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie lß-Azidomethyl-3-oxo-17ßhydroxy-2-oxa-5<x-androstan oder einen seiner 17-Ester enthalten.
    39. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 35-38. für die toplcale Verabreichung.
    40* Pharmazeutische Präparate gemäss Anepruoh 39 in Form von Salben oder Cremen.
    41. Die nach dem Verfahren der Ansprüchen 1-11 erhaltenen Verbindungen.
    42, Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-11 er-
    .109.82.9.418 96
    17684A0
    IS
    hEltlichen neuen Verbindungen.
    43. Die im Beispiel beschriebenen neuen Verbindungen.
    109829/183J&.
    ORiGfNAL INSPEÖTED
DE19681768440 1967-05-24 1968-05-15 1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1768440A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH734767A CH525908A (de) 1967-05-24 1967-05-24 Verfahren zur Herstellung von 1-Azidomethyl-2-oxasteroiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1768440A1 true DE1768440A1 (de) 1971-07-15

Family

ID=4323699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19681768440 Pending DE1768440A1 (de) 1967-05-24 1968-05-15 1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3542813A (de)
BE (1) BE715573A (de)
CH (1) CH525908A (de)
DE (1) DE1768440A1 (de)
FR (3) FR1588494A (de)
GB (1) GB1231472A (de)
NL (1) NL6807277A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366089A (en) * 1981-05-06 1982-12-28 General Electric Company Calcium-nickel phosphate catalyst

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3246014A (en) * 1964-02-27 1966-04-12 Searle & Co Optionally 6-methylated 17alpha-alkynyl-17beta-oxygenated-2-oxa-5alpha-androstan-3-ones, 19-nor compounds corresponding, and delta4 and delta5(10) derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL6807277A (de) 1968-11-25
GB1231472A (de) 1971-05-12
FR7709M (de) 1970-02-23
FR7730M (de) 1970-03-09
BE715573A (de) 1968-11-22
FR1588494A (de) 1970-04-17
CH525908A (de) 1972-07-31
US3542813A (en) 1970-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1964356A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-17-carbonsaeuren
DE1768440A1 (de) 1-Azidomethyl-steroiden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2246462C3 (de) 15 &amp;alpha; , 16 &amp;alpha; -Methylen-4-pregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1668205C3 (de) 16 alpha-Alkylthio-9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443546C (de) Verfahren zur Herstellung von 6 Methyl Delta hoch 14 steroiden der Pregnanreihe
DE1930982C3 (de) 6alpha-Fluor-2,9alpha,11 betatrichlor-16alpha-methyl-verbindungen der Pregnanreihe
DE1220414B (de) Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesaettigten 6-Methylen-3-oxo-steroid-verbindungen der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe
DE2016783C3 (de) Verfahren zum Umwandeln eines 17 ß-Hydroxysteroids in die entsprechende 17 a-Hydroxyverbindung
AT209007B (de) Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen-4-pregnen-16 α, 17 α,21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern
CH634583A5 (en) Process for the preparation of novel androstadiene-17 beta -carboxylic acid esters
AT253704B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons und seines 3, 16-Diacetates
AT239967B (de) Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden
DE959189C (de) Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Acyloxy-20-keto-allopregnanen und -pregnenen
AT274258B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 7α-Methyl-Δ&lt;4,9,11&gt;-19-nor-androstatrienen
DE944853C (de) Verfahren zur Herstellung von in 17 (20)-Stellung ungesaettigten Steroid-21-carbonsaeuren bzw. von deren Salzen und Estern
DE1443637A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene
DE1923746A1 (de) 9beta,10Alpha-Steroide
DE1027666B (de) Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen
DE1298528B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ª‰-alkyl-steroid-4,9,11-trienen
DE1805338A1 (de) 2,3-Epithio-5d-androst-6-en-steroide
DE1568306A1 (de) Herstellung von neuen 7-Methyl-19-nor-androstadienen
DE1227901B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Desoxysteroiden der Androstanreihe
CH549001A (de) Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide.
DE1241825B (de) Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe
DE1618724A1 (de) Verfahren zur Herstellung von delta4-3-Keto-2-Hydroxymethylen-19-nor-steroiden