DE1620190C

DE1620190C - 4-(2-Carbo-alpha-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin, seine Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620190C
Authority: DE
Inventors: Andre Les Lilas Seine; Girault Pierre Paris; Allais (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-12-07

Description

und seine Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carbalkoxyphenylamino)-8-chlorchinolin in Gegenwart eines alkalischen Umesterungskatalysators mit Glycerinacetonid umsetzt, das erhaltene Acetonid des 4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins sauer hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend das entstandene 4-(2'-Carboa-glyceryloxyphenylamino)-8 -chlorchinolin mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin der Formel

COO — CH,- CHOH-CH₇OH

[1959], 412) beobachteten Tatsache, daß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus charakteristische, sich wiederholende Streck- und Verdrehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden andauern können; Die Analgetika verhüten oder unterdrücken dieses Syndrom, das deshalb als Verkörperung eines diffusen Bauchschmerzes angesehen werden kann.

Man wendet eine wäßrige Essigsäurelösung (6%q),

ίο die mit 10% Gummiarabikum versetzt ist, an. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 ccm/g, das sind 60 mg/kg Essigsäure. Die Analgetika werden auf bukkalem Weg V₂ Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse ab dem dem Versuch vorausgehenden Tag nüchtern gehalten werden. Bei jeder Dosis und bei den Kontrollversuchen (die jeweils obligatorisch durchgeführt werden) verwendet man eine oder mehrere aus fünf Tieren bestehende Gruppen. Die Streckbewegungen werden bei jeder Maus beobachtet und gezählt, dann innerhalb einer Gruppe von fünf Tieren addiert, wobei der Beobachtungszeitraum 15 Minuten beträgt und gleich nach der Essigsäureinjektion beginnt.

Die untersuchten Produkte werden als wäßrige Suspension auf oralem Weg in unterschiedlichen Dosen verabreicht. Die nachstehende Tabelle faßt die erhaltenen Ergebnisse zusammen.

a) 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-

8-chlorchinolin

Verabreichte Dosen

40

45

seine Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das erfindungsgemäße 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxy-ⁱ phenylamino)-8-chlorchinolin besitzt eine bemerkenswerte antiinflammatorische und eine intensive und gleichmäßige analgetische Aktivität. Es besitzt darüber hinaus im Vergleich zu bestimmten 7-Chlorchinolinen, wie beispielsweise 7-Chlor-4-(3'-diäthylaminomethyl-4-hydroxyphenylamino)-chinolin und 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l-methylbutylamino)-chinolin, den Vorteil, weder eine Nierentoxizität noch eine Augentoxizität aufzuweisen.

4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin wurde hinsichtlich seiner analgetischen Aktivität sowie seiner Toxizität mit dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 173 899 bekannten 4-[2'-(ß-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin verglichen.

65 1. Analgetische Aktivität

Der angewandte Test beruht auf der von R. Koster und Mitarbeitern (Fed. Proa, 18 10 mg/kg

20 mg/kg

50 mg/kg

100 mg/kg

Prozentsatz
der Streckungen

im Vergleich
zu den Kontrolltieren

80
75
36
37

Prozentsatz
der Verhütung

20
25
64
68

•b) 4-[2'-(/S-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin

Verabreichte Dosen	Prozentsatz der Streckungen im Vergleich zu den Kpntrolltieren	Prozentsatz der Verhütung
5_s0 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg	50 31 12	50 69 88

Auf Grund dieser Resultate ist festzustellen, daß die aktive Dosis, die die Anzahl der Streckungen um 50% verringert (DA₅₀), bei der erfindungsgemäßen Verbindung 35 mg/kg beträgt, wogegen die DA₅₀ bei der bekannten Substanz erst bei 50 mg/kg erreicht wird.

2. Akute Toxizität

Ihre Bestimmung wurde mit Mäusen vom Stamm Rockland, die 18 bis 22 g wogen, durchgeführt. Die Produkte wurden in wäßriger Lösung oder Suspension auf oralem Weg in steigenden Dosen verabreicht.

Die Tiere wurden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Unter diesen Bedingungen liegt die Dosis letalis (DL₅Q) von 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin oberhalb 4 g/kg, wogegen sie bei der bekannten Verbindung 4-[2'-(/9-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin 1,50 g/kg beträgt.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Chinolinderivate besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carbalkoxyphenylamino)-8-chlorchinolin in Gegenwart eines alkalischen Umesterungskatalysators mit Glycerinacetonid umsetzt, das erhaltene Acetonid des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins sauer hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend das entstandene 4-(2'-Carboa-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chlorchinolin mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Der alkalische Umesterungskatalysator ist z. B. ein Alkalimetall, wie Natrium, oder das Amid eines Alkalimetalls, wie Natriumamid.

Die Hydrolyse des Acetonids des 4-(2'-Carbo-λ a-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chlorchinolins wird vorteilhaft mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, ausgeführt.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Stufe A

Acetonid des 4-(2'-Carbo-cc-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins

43 ecm Glycerinacetonid werden zu 30 ecm wasserfreiem Toluol zugefügt, das Gemisch in einer Stick-Stoffatmosphäre bei einer Temperatur von 120 bis 125° C erhitzt und das Azeotrop Wasser-Toluol abdestilliert; schließlich wird dann das Toluol im Vakuum abgezogen.

Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 70⁰C werden 130 mg Natriumamid eingeführt, und das Gemisch wird IV2 Stunden auf etwa 90⁰C erhitzt.

Sodann wird die Temperatur auf 60° C verringert, dann werden 10,4 g4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin eingeführt, und es wird 5 Stunden auf etwa 80° C im Vakuum erhitzt.

Es wird abgekühlt, die Lösung wird in eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid (10:1) gegossen, gerührt und dekantiert.

Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne destilliert.

Der Rückstand wird in Petroläther verrieben, filtriert, abgesaugt und getrocknet; es werden so 12,5 g des Acetonids des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylämino)-8-chlorchinolins erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 115° C schmilzt.

Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich, es ist in Aceton, Benzol, Chloroform und in der Hitze in Äthanol und Isopropyläther löslich.

Analyse: Ca₂H₂₁O₄N₂Cl = 412,86.

Berechnet.. C 63,99, H 5,13, N 6,78, Cl 8,59%; gefunden .., C 64,1, H 5,1, N 7,1, Cl 8,6 %.

: Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-
- 8-chlorchinolin

Das in Stufe A erhaltene Acetonid des 4-(2'-Carbo- a - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolins (13 g) wird in 30 ecm heißem Wasser aufgenommen^ dann werden 6 ecm einer konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösung zugegeben und 15 Minuten auf 95° C erhitzt.

Es wird gekühlt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; man erhält so das kristallisierte Chlorhydrat des 4-(2'-Carbo-7a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt' in der Literatur nicht beschrieben.

Um die freie Base zu erhalten, wird das Chlorhydrat in Dimethylformamid, das auf 6O⁰C erhitzt ist, gelöst, nach dem Filtrieren werden Wasser und einige Kubikzentimeter Triäthylamin zugegeben, und es wird 1 Stunde gekühlt.

Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält so 13 g 4-(2'-Carbo-α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin, das aus Tetrahydrofuran umkristallisiert wird; F. 184 bis 185°C.

Das Produkt fällt in Form von Nadeln an, die in Wasser, Äther, Benzol unlöslich sind; es ist in Aceton und Äthanol sehr schwach löslich.

Analyse: Ci₉H₁₇ClN₂O₄ = 372,8.

Berechnet.. C 61,21, H 4,59, Cl 9,51, N 7,52%; gefunden ... C 61,1, H 4,7, Cl 9,2, N 7,8 %.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Chlorhydrat des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins

Unter Rückfluß wird eine Suspension von 5 g 4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin in 50 ecm Methanol erhitzt, und es werden 8 ecm Methanol zugefügt, die 6,65% Chlorwasserstoffsäure enthalten. Durch Abkühlen kristallisiert das Chlorhydrat. Es wird durch Absaugen und Trocknen im Vakuum isoliert; F. 208 bis 209⁰C.

Das als Ausgängsstoff benötigte 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin wird auf folgende Art hergestellt: 15 g 4,8-Dichlorchinolin, hergestellt nach D. S. T a r b e 11, Journ. Am. Chem. Soc, 68, 1277 (1946), werden in 75 ecm 2n-Salzsäure eingeführt. 11,5 g Anthranilsäuremethyiester werden zugegeben, und es wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Sodann wird 1 Stunde auf Eisbadtemperatur gekühlt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; man erhält so das Chlorhydrat des 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolins.

Um die freie Base zu erhalten, wird das Chlorhydrat in 200 ecm Äthanol gelöst, es werden 50 ecm konzentrierter Ammoniak bis zur deutlich alkalischen Reaktion zugefügt, und es wird auf Eisbadtemperatur gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 13 g 4-(2'-CarbomethoxyphenylaminoJ-S-chlorchinolin erhalten; F. 183 bis 184°C.

Claims

Patentansprüche:

1. 4 - (T - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino)-. 8-chlorchinolin der Formel

NH

COO-CH₇-CHOH-CH₉Oh

Cl