DE1420955B

DE1420955B - alpha-(o-Benzylphenoxy)-beta-piperidinopropan, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1420955B
Authority: DE
Inventors: Kurt Hoersholm Rubinstein (Dänemark)
Original assignee: Aktieselskabet Pharmacia, Kopenhagen

Description

Es wurde gefunden, daß «-(o-Benzylpehnoxy)-/J-piperidinopropan der Formel I

C_nH.— CH.,—

0-CHo-CH-CH₃

(D

und dessen Säureadditionssalze eine wesentlich stärkere antitussive Wirkung als Codein ohne erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen haben und deshalb wertvolle Arzneimittel gegen Husten sind.

Die Erfindung betrifft demnach a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan, dessen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch an sich bekannte Methoden.

So kann man

a) ein L\-(o-Benzylphenoxy)-/5-propan-derivat der allgemeinen Formel Jl

O —CH.,-CH-CH₁

C₀H₅— CH₂ —

(Π)

in der Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, mit Piperidin oder einem Piperidylalkalimetall umsetzen oder
b) ein o-Benzylphcnolat der allgemeinen Formel III

OX

₅ CH2""

(III)

in der X ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatom, bedeutet, mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel IV

H N-CH₂-CH-CH,

(IV)

in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzen, wodurch im letzteren Falle infolge einer Umlagerung neben dem a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan das isomere /3-(o-Benzylphenoxy)-a-piperidinopropanerhaltenwird, das aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Ferner kann man

c) o-Benzylphenoxyaceton mit N-Formylpiperidin umsetzen. Man kann auch

d) «-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan mit einem 1,5-Dihalogenpentan, vorzugsweise 1,5-Dibrompentan, direkt zum a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan umsetzen, oder

e) a-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan mit GIutarsäureanhydrid zu a-(o-Benzylphenoxy)-/?-monoglutaramidopropan umsetzen, dieses mit Thionylchlorid in «-(o-Benzylphenoxy)-/?-glutarimidopropan überführen und letzteres schließlich mit LiAlH₁ zum c\-(o-Benzylphcnoxy)-/?-piperidinopropan reduzieren. Schließlich kann man

f) die Ketogruppe des o-(/3-Piperidinopropoxy)-benzophcnons oder

g) die Hydroxygruppe des o-(j5-Piperidinopropoxy)-benzhydrols zur Methylengruppe reduzieren, wobei z. B. die Reduktion im ersteren Falle als Wolff-Kishner-Reduktion ausgeführt werden kann, während das 5 o-(/?-Piperidinopropoxy)-benzhydrol z. B. durch Behandlung mit einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder durch katalytische Hydrierung in a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan umgewandelt werden kann.

ίο Die nach einer dieser Verfahrensvarianten erhaltene freie Base wird gegebenenfalls anschließend in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Das basische a-(o-Benzylphenoxy)-/J-piperidinopropan bildet mit den in der Pharmazie üblichen anorganischen oder organischen Säuren wohldefinierte Säureadditionssalze und wird als Arzneimittel vorzugsweise in der Form von Säureadditionssalzen unschädlicher Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Tanninsäure, 2,6-Ditertiärbutyl-naphthalin-l,7-disulfonsäure oder 2,3-Dihydroxy-4,4'-methyIen-di-napthoesäure-(2), verwendet. Die Salze mit den drei letztgenannten Säuren sind schwer löslich und eignen sich deshalb besonders für die Herstellung einer Suspension, die als Hustensaft verwendet werden soll, während das leichtlösliche Phosphat sich dadurch auszeichnet, daß es haltbar und nicht hygroskopisch ist, und deshalb vorzugsweise für die Herstellung eines antitussiven Arzneimittels in der Form von z. B. Tabletten, Pillen oder Kapseln angewendet wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropans und seiner Säureadditionssalze.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 364 g a-(o-Benzylphenoxy)-propyl-/S-p-toulolsulfonsäureester und 312,5 g Piperidin wurde unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden lang auf 13O⁰C erhitzt, worauf dem beim Abkühlen erstarrten Reaktionsgemisch 500 ml Methanol zugesetzt und das unverbrauchte Piperidin gemeinsam mit dem zugesetzten Methanol im Vakuum abdestilliert wurde. Ein Gemisch des Destillationsrestes mit 900 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurde

nach Abkühlung mit Äther geschüttelt und dann filtriert, und der Filterrest wurde mit Äther, 3mal 50 ml, gewaschen. Die von der Ätherlösung abgetrennte wäßrige Phase des Filtrates wurde mit 500 ml Äther ausgeschüttelt, und von der vereinigten Ätherlösung

wurde nach Trocknung mit Magnesiumsulfat der Äther abdestilliert, worauf der Destillationsrest, 300 g, im Vakuum destilliert wurde. Bei 164 bis 167°C/0,25 mm Hg destillierten 262 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan.

Einer Aufschlämmung von 100 g des erhaltenen a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropans in 100 ml Wasser wurden unter Wasserkühlung 323 ml lmolare wäßrige Phosphorsäurelösung zugesetzt, und die gebildete klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft, zum Schluß dreimal mit Methanol und einmal mit Äther. Der weiße kristallinische Rückstand, 144 g, wurde in 225 ml kochendem absolutem Äthanol gelöst und das aus dem Filtrat der Lösung bei —20⁰C ausgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute betrug 114 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphospliatmit Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Nach einer weiteren

3 4

Kristallisation aus Äthanol !ag der Schmelzpunkt aus einer filtrierten Lösung des Rückstandes in 40 ml bei 149 bis 151⁰C. siedendem Äthanol ausgeschiedenen Kristalle wurden

Das in analoger Weise hergestellte «-(o-Benzyl- abgesaugt, zweimal mit Äthanol und zweimal mit phenoxy)-/?-piperidinopropan-hydrochlorid schmolz Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und anbei 167 bis 169⁰C. 5 schließend bei 70⁰C im Vakuum über Schwefelsäure B e i s η i e 1 2 weiter getrocknet. Es wurden 14 g Ä-(o-Benzylphen-

oxy) - β - piperidinopropan - trihydrogenphosphat mit

Ein Gemisch von 26,1g oc-(o-Benzylphenoxy)- Schmelzpunkt 149,5 bis 151⁰C erhalten. /S-chlorpropan und 17 g Piperidin wurde 32 Stunden . .

lang unter Rückfluß bis zur Bildung eines fast ganz io B e ι s ρ ι e 1 4

erstarrten Reaktionsgemisches bei 117 bis 134⁰C er- Das durch Zusatz einer Lösung von 7,7 g Natrium

hitzt, das dann 48 Stunden lang auf 16O⁰C erhitzt in 400 ml Methanol zu einer Lösung von 61,4 g o-Ben- und anschließend in Methanol gelöst wurde. Der durch zylphenol in 100 ml Methanol erhaltene Gemisch Eindampfen der Lösung im Vakuum erhaltene Rück- wurde im Vakuum unter dreimaligem Zusatz von je stand wurde mit 200 ml 3n Salzsäure versetzt, und das 15 100 ml Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in erhaltene Öl-Wasser-Gemisch wurde mit Äther, 3mal 200 ml heißem Toluol gelöst, worauf der am Rückfluß 100 ml, ausgeschüttelt, wodurch die Wasserphase klar siedenden Lösung im Laufe von 5 Minuten 396 ml wurde. Die Ätherphase wurde mit Wasser, 3mal 50 ml, einer Lösung von 53,9 g l-Pipsridino-2-chlorpropan gewaschen, und das Gemisch des Waschwassers und in Toluol zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden lang der Wasserphase wurde im Vakuum eingedampft, 20 unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlung wurde zum Schluß dreimal mit Methanol. Das erhaltene un- das Reaktionsgemisch zunächst mit 400 ml und dann reine Hydrochlorid, 41 g, wurde in 100 ml Wasser ge- mit 100 ml Wasser geschüttelt und die abgetrennte löst, und das durch Versetzen mit 100 ml 30%iger Toluolphase zunächst mit 200 ml und dann mit 103 ml wäßriger Natriumhydroxydlösung ausgeschiedene Öl 3n Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Öl in der wurde dreimal mit Äther extrahiert, zunächst mit 100ml 25 sauren wäßrigen Phase ausschied, die nach Abtren- und dann zweimal mit je 50 ml, worauf der Äther- nung von der Toluolphase mit Äther, 2mal 203 ml, extrakt mit Wasser, 4mal 50 ml, gewaschen, mit geschüttelt wurde. Das ausgeschiedene Öl ging wisder Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- in Lösung, und die klare braune, wäßrige Phase wurde dampft wurde. Die bei der Destillation des Rückstan- nach Abtrennung von der Ätherphase im Vakuum des, 25,2 g, in einem Ölpumpenvakiium bei 159 bis 30 unter dreimaligem Zusatz von Methanol zu einem 161°C/0,2mm Hg destillierende Fraktion, 23,2 g, zähen Rückstand, 121,5 g, eingedampft, der in 703 ml wurde in 75 ml lmolarer wäßriger Phosphorsäure ge- Wasser gelöst und mit 400 ml 30%iger wäßriger löst, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, Natriumhydroxydlösung versetzt \yurde. Die dadurch zum Schluß dreimal mit Methanol. Der Rückstand, ausgeschiedene Base wurde mit Äther, 3mal 200 ml, 31 g, wurde zunächst aus 85 ml und dann aus 80 ml 35 extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser, 3mal ansolutem Äthanol umkristallisiert und 4 Stunden 100 ml, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet lang bei 70° C über Schwefelsäure in einem Ölpumpen- und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 27 g <x-(o-Ben- zweimal im Vakuum destilliert. Die bei 145,5 bis zylphenoxy)-/S - piperidinopropan -trihydrogenphosphat 147°C/0,15 bis 0,03 mm Hg siedende Fra'ction, 81,4 g, mit Schmelzpunkt 150 bis 152° C. 40 enthielt gemäß einer gaschromatographischen Unter

suchung 54,7% a-(o-Benzylphenoxy)-/J-piperidinopro-

Beispiel 3 _{pan unc}j 45,30^ ß-(_O-Benzylphenoxy)-/?-piperidino-

Einem auf einem Ölbad mit einer Temperatur von propan. Eine Lösung von 72,8 g des Isomerengemisches 18O⁰C erhitzten Gemisch von 24 g o-Benzylphenoxy- in 243 ml 0,967molarer Phosphorsäure wurde im Vaaceton und 28,3 g N-Formylpiperidin wurden im Laufe 45 kuum unter dreimaligem Zusatz von Methanol eingevon 12 Stunden 16,2 g 85%ige Ameisensäure unter dampft, und der mit 700 ml Aceton und 35 ml Äthanol laufender langsamer Abdestillation von Ameisensäure versetzte Rückstand wurde zum Sieden erhitzt, und und Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde das nach Kühlung bei —20⁰C ausgeschiedene kristalanschließend auf dem Ölbad 12 Stunden mit einer line Produkt, 44,2 g, wurde abgesaugt, mit Äther ge-Badtemperatur von 180⁰C und dann 2 Stunden mit 5° waschen, an der Luft getrocknet und in 140 ml einer Badtemperatur von 200° C erhitzt. Das Reaktions- siedendem Äthanol gelöst. Die warme Lösung wurde gemisch wurde im Vakuum bei 200⁰C eingedampft filtriert und das aus dem gekühlten Filtrat auskristalli- und nach Zusatz von 100 ml 3n Salzsäure 2 Stunden sierte Produkt über Schwefelsäure getrocknet und dreiunter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und mit mal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Es wurden Äther, lmal 100 ml und 2mal 50 ml, extrahiert. Der 55 32,8 g reines a-(o-Benzylphenoxy)-/S-pip3ridinopropanvereinigte Ätherextrakt wurde mit eiskaltem Wasser, trihydrogenphosphat mit Schmelzpunkt 148,8 bis 3mal 20 ml, gewaschen, und der salzsaure wäßrige 150⁰C erhalten. Durch Zersetzung von 10 g des phos-Extraktionsrest wurde mit dem Waschwasser vereinigt phorsauren Salzes mit wäßrigem Natriumhydroxyd und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rück- und übliche Aufarbeitung konnten 5,9 g «-(o-Benzylstandes in 50 ml Wasser wurde mit 50 ml 30%iger ßo phenoxy)-/S-piperidinopropan, Kp. 147 bis 149°C/0,08 wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt, und das bis 0,09 mm Hg, erhalten werden, das die isomere Verausgeschiedene Öl wurde mit Äther, 3mal 100 ml, bindung nicht enthielt. Diese fand sich in der bei der extrahiert, worauf die mit Wasser, 3mal 25 ml, ge- Umkristallisation des rohen Phosphatgemisches erwaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Äther- haltenen Aceton-Äthanol-Mutterlauge. lösung im Vakuum eingedampft wurde. Eine Lösung 65 .

des Rückstandes, 12,2 g, in 39,4 ml lmolarer wäßriger Beispiel 5

Phosphorsäure wurde im Vakuum unter dreimaligem Ein Gemisch von 9,7 g a-(o-Benzylphenoxy)-/S-ami-

Zusatz von Methanol eingedampft, und die bei —20⁰C nopropan, 9,2 g 1,5-Dibrompentan, 8,5 g wasserfreiem

Natriumcarbonat und 120 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die klare Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst und mit 80 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt wurde. Das ausgeschiedene Öl wurde in 150 ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser, 3mal 20 ml, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Äther befreit. Der Rückstand, 11 g, wurde in 100 ml 3n Salzsäure gelöst, wobei sich ein Öl ausschied, und dann mit Äther, 3mal 25 ml, ausgeschüttelt, wonach die klare salzsaure Lösung unter dreimaligem Zusatz von Methanol im Vakuum eingedampft wurde. Der unreine Rückstand, 11,7 g, wurde zweimal aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 8,7 g reines a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 153,4 bis 154,2°C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 16,1 g a-(o-Benzylphenoxy)-ß-aminopropan, 7,6 g Glutarsäureanhydrid und 50 ml trockenem Pyridin wurde 30 Minuten lang auf 100⁰C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und anschließend in 50 ml Wasser und 20,5 ml einer 30°/₀igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gelöst wurde. Der klaren Lösung wurden in einem Eisbad 21 ml 6n Salzsäure zugesetzt, wodurch ein zähes Öl ausgeschieden wurde, das bei —5°C zu einer harten Kristallmasse erstarrte. Die in Gegenwart von Wasser zerkleinerte und wiederholt mit Wasser gewaschene und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknete Kristallmasse, 21,9 g, bestand aus «-(o-Ben-

erhaltenen a-(o-Benzylphenoxy)-/3-glutarimidopropans in 10 ml trockenem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß unter Konstanthaltung des Volumens durch Zusatz von Äther erhitzt, worauf ebenfalls in einer Stickstoffatmosphäre zunächst 1,87 ml Wasser, dann 1,87 ml einer 15°/_oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und zum Schluß 3,47 ml Wasser zugetropft wurden. Nach lstündigem Rühren des abgekühlten Reaktionsgemisches wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Äther, 5mal 10 ml, gewaschen. Das Filtrat wurde mit 3n Salzsäure, 2mal 50 ml. extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft, in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml 30°/₀iger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das dadurch ausgeschiedene Öl wurde in 45 ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 30 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Äther befreit. Der Rückstand, 3,8 g, wurde im Ölpumpenvakuum destilliert und die bei 140 bis 150°C/0,l6 bis 0,10 mm Hg siedende Hauptfraktion, 2,83 g, in Methanol mit 9,84 ml 0,967molerar wäßriger Phosphorsäure versetzt. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in der im Beispiel 4 angegebenen Weise und mehrere Umkristallisationen aus Äthanol und eine Umkristallisation aus Chloroform wurden 1,70 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphosphatmit Schmelzpunkt 141,2 bis 148,3⁰C erhalten.

Beispiel 7

2 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan und 6,18 g Hydrazinhydrat wurden etwa 100 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch durch Zusatz von 10 ml Äthanol homogenisiert, anschließend zylphenoxy)-£'-monoglutaramidopropan mit Schmelz- 35 weitere 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann punkt90,3 bis 92⁰C, der nach zwei Umkristallisationen unter mehrfachem Zusatz von Methanol im Vakuum aus Äthanol und einer weiteren Umkristallisation aus zu einem zähen Sirup, 2,02 g, eingedampft wurde. Chloroform-Petroläther 92,4 bis 93⁰C betrug. Dieser Sirup wurde zusammen mit 1,0 g pulverisiertem

12,8 g des erhaltenen «-(o-Benzylphenoxy)-/?-mono- Kaliumhydroxyd in etwa 30 Minuten auf 150°C glutaramidopropans und 6,4 g Thionylchlorid wurden 40 erwärmt, etwa 30 Minuten auf dieser Temperatur ge-

etwa 1 Stunde auf 170⁰C erhitzt, worauf das dunkelviolette Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser und 60 ml Äther geschüttelt und die von der Ätherlösung getrennte wälirigc Phase unter Zusatz von Magnesiumsulfat mit Äther, 3mal 30 ml, ausgeschüttelt wurde. Die vereinigte Ätherlösung wurde zunächst mit 30 ml 3n Salzsäure, darauf mit 30 ml 3n wäßriger Natriumhydroxydlösung und zum Schluß mit Wasser, 3mal 3U ml, unter Zusatz von Magnesiumsulfat gewaschen. halten und nach Abkühlung mit 10 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Öl wurde in 40 ml Äther aufgenommen und die mit Wasser, 4mal 40 ml, gewaschene Ätherlösung mit 25 ml 3n Salzsäure ausgeschüttelt. Der im Vakuum unter mehrfachem Zusatz von Methanol zu einem Sirup, 1,94 g, eingedampfte salzsäure Extrakt wurde in 2 ml heißem Äthanol gelöst und mit 20 ml Äther versetzt, worauf durch Stehenlassen bei —20⁰C Kristalle von a-(o-Benzylphenoxy)-

Nach Trocknung der gewaschenen Ätherlösung mit 50 /3-piperidinopropan ausgeschieden wurden. Die Aus-Magnesiumsulfat wurde der Äther im Vakuum ab- beute betrug 1,58 g. destilliert und der Rückstand, 10,7 g, in einem Öl- . .

pumpenvakuum destilliert. Die bei 191 bis 204°C/0,15 Beispiel 8

bis 0,17 mm Hg destillierende Hauptfraktion, 4,1g, Eine filtrierte Lösung von 30 g oc-(o-Benzylphenoxy)-

wurde aus 6,7 ml siedendem Äthanol umkristallisiert, 55 ß-piperidinopropan und 36,6 g Tanninsäure in 900 ml wodurch nach Trocknung im Vakuum über Schwefel- heitiem Methanol wurde im Vakuum bei 80 bis 9O⁰C säure 3,9 g a(-o-BenzyIphcnoxy)-/?-glutarimidopropan
mit Schmelzpunkt 90 bis 94° C erhalten wurden, der
durch zwei Umkristallisationen aus Äthanol auf 92,4
bis 93,2^CC erhöht werden konnte. Aus dem Vorlauf
und Endlauf der Vakuumdestillation konnten durch
Umkristallisation aus Äthanol weitere 0,52 g bzw.
0,44 g des Imidopropans mit Schmelzpunkt 85,2 bis
89°C isoliert werden.

Einer unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre siedenden Suspension von 1,52 g Lithiumaluminiumeingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und erneut im Vakuum eingedampft und erneut mit Äther verrieben, filtriert, mit Äther, 3mal 150 ml, gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden g «-(o-Benzylphenoxy)-/if-piperidinopropan-tannat erhalten.

Beispiel 9

hydrid in 75 ml trockenem Äther wurden unter Rühren im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 5,85 g des Eine Lösung von 8,15 g «-(o-Benzylphenoxy)-/J-piperidinopiOpan-trihydrogenphosphat in 25 ml lieiuem Wasser wurde mit einer Lösung von 4,45 g Dinatrium - (2,6- ditertiärbutyl - naphthalin) -1,7 - disul -

fonat in 25 ml heißem Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Öl wurde im Kühlschrank bei —5°C zur Kristallisation gebracht, und die wiederholt mit Wasser gewaschenen und im Vakuum über Schwefelsäure getrockneten Kristalle mit Schmelzpunkt 235 bis 242 ⁰C wurden dreimal aus Methanol umkristallisiert und im Ölpumpenvakuum über Schwefelsäure bei 60° C getrocknet. Es wurden 5,7 g a(-o-Benzylphenoxy)-/S-piperidmopropan^o-ditertiärbutyl-naphthalin-l^-disulfonat mit Schmelzpunkt 245 bis 248° C erhalten.

In analoger Weise wurden aus 5,24 g a-(o-Benzylphenoxy)-/9-piperidinopropan-trihydrogenphosphatund 5 g Monokaliumsalz von 3,3'-Dihydroxy-4,4'-methylen-di-naphthoesäure-(2) 7,2 g reines a-(o-Benzylphenoxy)-^-piperidino-3,3'-dihydroxy-4,4'-methylendi-(2)-naphthoat erhalten.

Versuchsbericht

I. Toxizitätsuntersuchungen

1. Akute Toxizität

Die intraperitoneale akute Toxizität und die orale akute Toxizität des a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan-trihydrogenphosphats wurde an Albinomäusen nach K ä r b e r (Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 162 [1931], 480) bestimmt.

LD 50 (intraperitoneale Verabreichung) 192 mg/kg (entsprechend 146 mg/kg der freien Base).

LD 50 (orale Verabreichung) 1365 mg/kg (entsprechend 1040 mg/kg der freien Base).

Für das Ä-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropantannat wurden die folgenden LD 50-Werte erhalten, wobei die Dosis als freie Base angegeben ist.

LD 50 (intraperitoneale Verabreichung) 240 mg/kg; LD 50 (orale Verabreichung) 1200 mg/kg.

2. Subakute Toxizität

Gruppen von 5 Albinoratten wurde 83 Tage lang eine Nahrung verabreicht, die 24, 75 bzw. 150 mg <x>(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphosphat pro kg und Tag enthielt. Eine Gruppe von 5 Ratten, die die gleiche Nahrung, aber ohne den Wirkstoff erhielt, diente als Vergleich. Die Verbindung hatte keinen Einfluß auf die Nahrungsaufnahme und das Verhalten der Tiere. Das erreichte Gewicht nahm offensichtlich mit zunehmenden Dosen ab, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Bei der Sektion zeigten Kehlkopf, Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Herzmuskel, Lunge, Leber, Milz, Nebenniere, Niere und Knochenmark keine makroskopischen oder mikroskopischen Anomalien, die dem Wirkstoff zugeschrieben werden könnten. Die Blutkörperchen waren im Aussehen und der Anzahl normal.

II. Hustenlindernde Wirkung bei Hunden

Die hustenlindernde Wirkung von <%-(o-Benzylphenoxy) - β - piperidinopropan - trihydrogenphosphat nach intravenöser, oraler und intraperitonealer Verabreichung wurde an mit Chloralose anästhesierten Hunden untersucht. Es wurden 49 Hunde untersucht. Es wurden drei verschiedene Methoden zur Hustenprovokation angewandt. Die eine war nicht durch die Atmung (Stimulierung der Chemo-Rezeptoren in dem Carotiskörper durch Lobelin »Lobelin-Husten«), während die anderen zwei durch die Atmung (elektrische Stimulierung der Schleimhaut an der Luftröhrengabelung (»Tracheo-Bronchialhusten« und elektrische Stimulierung des visceralen Pleurablattes »Pleura-Husten«) angeregt waren.

a) Intravenöse Verabreichung

0,5 mg/kg (4 Hunde) zeigten nur eine geringe oder gar keine hustenhemmende Wirkung bei den drei Verfahren.

1 mg/kg (12 Hunde) führte zu einer vollständigen Unterdrückung des »Tracheo-Bronchial«- sowie des

ίο »Pleural-Hustens«. Die Wirkung trat in ihrem vollen Ausmaß unmittelbar nach der Injektion ein und hielt ungefähr 1 Stunde vor. Bei dieser Dosis war die untersuchte Verbindung nahezu ohne Wirkung auf den »Lobelin-Husten«.

2 mg/kg (5 Hunde) ergaben die gleiche Wirkung wie

1 mg/kg, jedoch zusätzlich wurde eine beachtliche Wirkung gegenüber dem »Lobelin-Husten« beobachtet.

b) Orale Verabreichung

0,5 mg/kg (3 Hunde) zeigten bei allen drei Verfahren keine hustenhemmende Wirkung.

1 mg/kg (10 Hunde) unterdrückte den »Tracheo-Bronchialhusten« und den »Pleural-Husten« vollständig. Die Wirkung setzte langsamer ein als nach der intravenösen Verabreichung. Gegenüber dem durch Lobelin hervorgerufenen Husten wurde keine Wirkung beobachtet.

2 mg/kg (4 Hunde) unterdrückten alle drei Hustenarten vollständig.

c) Vergleich mit Codein

Die hustenhemmende Wirkung der untersuchten Verbindung wurde mit derjenigen von Codein verglichen. Versuche mit Hunden, denen Codein (in Form der freien Base) verabreicht wurde, zeigten, daß

2 mg/kg notwendig waren, um »Tracheo-Bronchial«- und »Tracheal-Husten« zu unterdrücken. Das heißt, daß die untersuchte Verbindung unter den Versuchsbedingungen zweimal so wirksam ist wie Codein.

III. Klinische Untersuchungen

Die den Husten unterdrückende Wirkung des a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphosphats wurde mit Hilfe von Tabletten untersucht, die 15 mg, berechnet als freie Base, der Verbindung enthielten. Nach einem Vorversuch wurde die Untersuchung in Form eines Doppel-Blindversuches durchgeführt, wobei die zu untersuchende Verbindung sowie Codeinphosphat (Tabletten mit 30 mg, berechnet als freie Base) und Placebos verwendet wurden. Es wurde auch ein spezieller objektiver Test zur Bestimmung der hustenhemmenden Wirkung bei Menschen »Acetylcholin-Hustentest« wie von Haslreiter (Arzneimittelforsch. 9 [1959], 769) beschrieben, durchgeführt.

Dieser Test wurde ebenfalls als Doppel-Blindversuch durchgeführt.

149 stationäre Patienten wurden in die Untersuchung einbezogen (146 Männer und 3 Frauen im Alter von 34 bis 80 Jahren), die seit 7 bis 42 Jahren krank waren. 97 Patienten litten unter chronischer Bronchitis oder Bronchialasthma mit bronchitischen Symptomen. 29 Patienten hatten Bronchiektase und 4 Silikose. 18 Patienten hatten Husten in Verbindung mit knötchenförmigen Membranveränderungen der Lunge, der Pleura oder des Zwerchfells und Zuständen nach der Lobektomie.

Bei dem Vorversuch (24 Patienten) wurde die Dosis festgelegt (2 Tabletten 3 mal täglich). Das Medikament

109 543/389

wurde gut vertragen und zeigte in keinem Falle eine Nebenwirkung (wie Unruhe, Schwindel, Übelkeit), die es erforderlich gemacht hätte, das Medikament abzusetzen. Bei einer Untersuchung des Blutbildes, des Urins und der Herzfunktion zeigten sich keine Änderungen. Die Widerstandsfähigkeit der Bronchien wurde gemessen, um festzustellen, ob die Verabreichung der Testverbindung zu einer Bronchialrelaxation oder Atmungsdepression führt. Das letztere war der Fall, wenn Codein gegeben wurde. In keinem Fall wurden solche Veränderungen jedoch nach der Verabreichung der untersuchten Verbindung beobachtet.

Die Doppel-Blinduntersuchungen wurden bei 125 Patienten durchgeführt. Die Wirkung wurde subjektiv beurteilt und als sehr gut, gut oder keine Wirkung bezeichnet. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

10

•5

Wirkung

Sehr gut

Gut

Keine Wirkung

untersuchte
Verbindung

32°/o
38%
30%

70%

Medikament
Codein

Placebo

49 %

16%
35%

65%

lO°/o
48%

42%

58%

Bei dem Acetylcholin-Hustentest (102 Fälle), bei dem eine objektive Bewertung angewandt wurde, erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Wirkung

Sehr gut

Gut

Keine Wirkung

untersuchte
Verbindung

40%)
30% 70%
30%)

Medikament
Codein

56%)
12% 68%
32%)

Placebo

20%)
12% 32% 68%)

Diese klinischen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchte Verbindung gemäß der Erfindung als hustenhemmdendes Mittel mindestens ebenso wirksam ist wie Codein, wobei jedoch festgestellt wurde, daß sie nicht die unerwünschten Nebenwirkungen des Codeins besitzt.

35

40

Claims

Patentansprüche:

1. a-(o-Benzylphenoxy)-/J-piperidinopropan der Formel I

0-CH₂-CH-CH₃

(I)

5°

und dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein α - (0 - Benzylphenoxy) - β -propan -derivat der allgemeinen Formel II

O —CH₀-CH-CH

in der Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäureoder Sulfonsäurerest bedeutet, mit Piperidin oder einem Piperidylalkalimetall umsetzt oder

b) ein o-Benzylphenolat der allgemeinen
Formel III

OX

₅— CH₂—

(III)

in der X ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel IV

H N —CH,-CH-CH,

(IV)

in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

c) 0 - Benzylphenoxyaceton mit N-Formylpiperidin umsetzt oder

d) ac -(o- Benzylphenoxy) -ß -aminopropan mit einem 1,5-Dihalogenpentan umsetzt oder

e) ix-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan mit GIutarsäureanhydrid zu «-(o-Benzylphenoxy)-ß-monoglutaramidopropan umsetzt, dieses mit Thionylchlorid in «-(o-Benzylphenoxy)-ß-glutarimidopropan überführt und letzteres schließlich mit LiAlH₄ zum a-(o-Benzylphenoxy)-/S-piperidinopropan reduziert oder

f) die Ketogruppe des o-(/?-Piperidinopropoxy)-benzophenons oder

g) die Hydroxygruppe des o-(/3-Piperidinopropoxy)-benzhydrols zur Methylengruppe reduziert und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.