DE3718765C2

DE3718765C2 -

Info

Publication number: DE3718765C2
Application number: DE3718765A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Nishinaka Uji Jp Yoshikuni; Shoichi Sasacho Kameoka Jp Chokai; Takayuki Moriyama Jp Ozaki; Hirotsugu Kyoto Jp Yoshida; Haruo Hikone Jp Tanaka; Jun Kyoto Jp Segawa
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-06-11
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1989-08-03
Also published as: FR2600059B1; SE8702406L; DK298487A; ES2006164A6; IT1206023B; IT8748032A0; DK298487D0; GB8713706D0; DE3718765A1; SE8702406D0; CH674204A5; BE1001376A4; GB2191487A; FR2600059A1; ES2010757A6; US4831055A; NL8701363A; GB2191487B

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze gemäß Patentanspruch 1. Diese neuen Derivate haben eine den Blutfettspiegel senkende Wirkung und sind mit Erfolg für Therapie und Prophylaxe von Hyperlipämie und Arteriosklerose einsetzbar. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Derivate gerichtet.

Als therapeutische Mittel gegen Hyperlipämie und Arteriosklerose sind schon verschiedene Arzneimittel verwendet worden, obwohl sie hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit nicht ausreichend sind. In der Zwischenzeit ist HB-699 als eine Verbindung bekanntgeworden, die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich ist (vgl. Acta Endocrinol. 100, Ergänzung 247, 26, 1982).

Diese Verbindung wird jedoch als Heilmittel gegen Diabetes mellitus eingesetzt und hat keine Wirksamkeit, die auf die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ließe.

Erfindungsgemäß wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu erhalten, die neue Strukturen und gegenüber den bekannten Mitteln für die Senkung des Blutfettspiegels eine überragende Wirksamkeit aufweisen.

Um solche Verbindungen mit den Blutfettspiegel senkender Wirkung zu entwickeln, wurden viele Verbindungen mit neuen Strukturen intensiv untersucht, wobei gefunden wurde, daß die Verbindungen der Formel (I) den Anforderungen genügen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und aus der Literatur bisher nicht bekannt. Das charakteristische Merkmal ihrer chemischen Struktur ist, daß Benzamidoethyl über ein Sauerstoffatom an Benzoesäure gebunden ist.

Die in der allgemeinen Formel (I) für R¹ und R² genannten Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.

Beispiele für als R¹ genanntes Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Wenn R² ein Wasserstoffatom ist, kann die freie Form der Verbindung verwendet werden, jedoch können sie auch in Form von pharmakologisch verträglichen Salzen eingesetzt werden, deren Herstellungsverfahren an sich bekannt sind. Beispiele für solche Salze sind die Natrium- und Calciumsalze.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und in der Literatur bisher nicht erwähnt. Sie werden beispielsweise nach den folgenden Methoden hergestellt.

(wobei R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben).

Die Verbindung (III) wird demnach mit einer Carbonsäure (II) oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate zu (I) umgesetzt. Diese Acylierungsreaktion kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise werden (II) und (III) unter Verwendung eines Kondensationsmittels direkt kombiniert, oder ein reaktionsfähiges Derivat von (II) (wie Säurehalogenid, Imidazolid oder gemischtes Säureanhydrid) wird einer geeigneten Reaktion unterzogen.

Wenn also ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid oder Säurebromid, eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem etherischen Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform; einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol; Wasser; oder einem Gemisch daraus) in Gegenwart einer Base (wie einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; oder einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin usw.) bei -20 bis +30°C durchgeführt. Die Menge an Säurehalogenid beträgt gewöhnlich 1 bis 1,2 Mol auf 1 Mol (III).

Wenn ein gemischtes Säureanhydrid verwendet wird, wird (II) zunächst mit Chlorkohlensäureester (wie Methyl-, Ethyl-, Isobutylchlorkohlensäureester) in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform) bei -20 bis +20°C umgesetzt, wobei eine gemischte Säureanhydridlösung erhalten wird. Diese wird dann mit (III) bei -10 bis 30°C umgesetzt. Die Menge an gemischtem Säureanhydrid beträgt vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol auf 1 Mol (III).

Wenn unter Verwendung eines Kondensationsmittels direkt kondensiert wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel (wie halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorsäureazid) bei -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Menge an Verbindung (II) beträgt vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol auf 1 Mol (III).

Das bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendete Ausgangsmaterial (III) ist eine bekannte Verbindung und kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. japanische Offenlegungsschrift 50/1 23 671), oder es kann auf die nachstehend erläuterte Weise hergestellt werden:

(wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat).

Die Verbindung (IV) wird also in einem Alkohol der Formel R²OH mit der 1- bis 5fachen Molmenge Hydrazin am Rückfluß gehalten. Die Verbindung (IV) ist neu und kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
Methode A:

Methode B:

(wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat).

Die Umsetzung der Methode A kann bei 50 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid) mit einer äquimolaren Menge Kaliumphthalimid durchgeführt werden.

Die Umsetzung der Methode B kann bei 40 bis 100°C in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers (wie wasserfreiem Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril im Falle von wasserfreiem Kaliumcarbonat; Methanol im Falle von Natriummethoxid; Ethanol im Falle von Natriumethoxid) mit einer äquimolaren Menge Hydroxybenzoesäure oder ihrer Ester durchgeführt werden.

(wobei R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat).

(VI) wird also mit Aziridin in einem Lösungsmittel umgesetzt, das gewöhnlich gegenüber der Reaktion inert ist (d. h. halogeniertem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol; und einem nichtprotonischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid) bei Raumtemperatur bis 120°C, wobei (III) erhalten wird. Die Menge an (VI) beträgt 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Aziridin.

Es wird also (VII) mit Aziridin auf die vorstehend unter (2) erläuterte Weise umgesetzt, wobei (VIII) erhalten wird. Dann wird (VIII) mit Säure hydrolysiert und erforderlichenfalls verestert, wobei (III) erhalten wird. Die Hydrolysereaktion kann durch Einsatz einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, leicht ausgeführt werden. Es empfiehlt sich, daß die Umsetzung in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, bei 50 bis 100°C ausgeführt wird. Die Menge an Säure beträgt 1 bis 6 Mol, noch besser 3 bis 4 Mol, auf 1 Mol (VIII).

Der andere Ausgangsstoff (II) ist bekannt oder kann gegebenenfalls auf einem bekannten Verfahren entsprechende Weise hergestellt werden.

(wobei R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben).

Die Umsetzung der Verbindung (V) mit (VI) ergibt (I). Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol; einem nichtprotonischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid; einem carbonylartigen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon; und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol) in Gegenwart einer Base (z. B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin; und einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid) bei Raumtemperatur bis 80°C ausgeführt. Die Menge an (VI) ist gewöhnlich nicht kleiner als äquimolar, und besonders vorteilhaft sind 1 bis 1,2 Mol auf 1 Mol (V).

Der Ausgangsstoff (V) kann auf die nachstehend erläuterte Weise hergestellt werden:

(wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist).

Das Säurehalogenid (IX) wird also mit Aziridin in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol; und einem nichtprotonischen polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (z. B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; und einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin) bei -20°C bis Raumtemperatur (vorzugsweise nicht höher als 5°C) umgesetzt, um (V) zu erhalten. Die Menge an Aziridin ist nicht kleiner als äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol auf 1 Mol des Säurehalogenids (IX).

Die Verbindung (I) gemäß der Erfindung, bei der R² ein Wasserstoffatom ist, kann auch durch Hydrolysieren des vorstehend hergestellten Esters (d. h. R² = Niederalkyl) hergestellt werden. Eine solche Hydrolysereaktion wird in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in wäßrigem Alkohol (wie wäßrigem Methanol oder Ethanol) bei Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt. Die Menge an verwendeter Säure beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10 Mol, noch besser 0,2 bis 3 Mol, auf 1 Mol des Esters (R² = Niederalkyl).

Die Hydrolysereaktion kann auch in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid in Wasser, Methanol, Ethanol oder einem Gemisch daraus bei im allgemeinen 0 bis 150°C, noch besser 20 bis 100°C, ausgeführt werden. Die Menge an verwendetem Alkali beträgt 1 bis 5 Mol, noch besser 2 bis 3 Mol, auf 1 Mol des Esters (R² = Niederalkyl).

Die Verbindung gemäß der Erfindung, bei der R² eine Alkylgruppe ist, kann auch durch Verestern der vorstehend hergestellten Carbonsäure (R² = Wasserstoff) auf an sich bekannte Weise erhalten werden. Eine solche Veresterungsreaktion kann nach bekannten Veresterungstechniken, wie mit Diazomethan, Alkohol und Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure) oder mit Thionylchlorid und Alkohol durchgeführt werden.

Wenn die vorstehend erhaltene Verbindung (I) eine freie Carbonsäure ist (R² = Wasserstoff), kann sie mit einer pharmakologisch verträglichen Base auf an sich bekannte Weise in ein Salz umgewandelt werden.

Im Falle von Alkalimetallsalz wird beispielsweise der auf vorstehend erläuterte Weise erhaltene Ester (R² = Niederalkyl) mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid od. dgl. in einem wäßrigen Alkohol oder in Alkohol auf die vorstehend erläuterte Weise hydrolysiert, wobei ein Alkalimetallsalz erhalten wird. Alternativ wird die Carbonsäure (R² = Wasserstoff) mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel behandelt, worauf das entsprechende Alkalimetallsalz erhalten wird.

Die Zielverbindung (I) oder ihr als solches hergestelltes Salz kann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert/gereinigt werden, wie durch Extrahieren, Einengen, Neutralisieren, Filtrieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie.

Die Verbindungen nach der Erfindung und ihre pharmakologisch verträglichen Salze haben eine beträchtliche lipidsenkende Wirkung, und wegen ihrer geringen Toxizität können sie in breitem Rahmen für die Therapie von Hyperlipämie und Arteriosklerose eingesetzt werden.

Nachstehend sind die Ergebnisse von pharmakologischen Tests angegeben, die die Nützlichkeit von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung zeigen.

(1) Wirkung bei cholesterinbelasteten Ratten

Männliche Ratten (Wistar-Stamm, Alter 3 Wochen) wurden 7 Tage lang mit normaler synthetischer Diät gefüttert und in Gruppen eingeteilt. Eine stark cholesterinhaltige Diät, die 0,1% des zu testenden Arzneimittels enthielt, wurde ihnen dann 3 Tage lang gegeben, dann ließ man sie über Nacht fasten, das Blut wurde entnommen und das Gesamtcholesterin (TC) des erhaltenen Serums wurde gemessen. Die Gruppe, an die stark cholesterinhaltige Diät ohne Gehalt an Arzneimittel gegeben worden war, wurde als "Vergleichsgruppe" bezeichnet, und die, an welche die normale synthetische Diät gegeben worden war, als "Normalgruppe". Das Inhibitionsverhältnis auf die Zunahme von Serum-TC des zu prüfenden Arzneimittels wurde nach der folgenden Gleichung berechnet. Übrigens umfaßte jede Gruppe 6 Tiere, während die Vergleichsgruppe 18 Tiere enthielt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Vergleichssubstanz: Clofibrate, 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester der Formel

Tabelle 1

Dies zeigt, daß die Verbindungen nach der Erfindung senkend auf den TC-Serumspiegel wirken.

(2) Serum-TC-senkende Wirkung bei normalen Rhesusaffen

Testmethode: Männliche Rhesusaffen (Alter 2 bis 6 Jahre, Körpergewicht 3,0 bis 8,0 kg) wurden für den Versuch eingesetzt. Während des Versuchs wurden Futter-Pellets (hergestellt von Oriental Kobo KK) in einer Menge von 150 g auf einmal gegeben. Jede Gruppe bestand aus 2 bis 6 Tieren. Das zu testende Arzneimittel wurde in einer 0,5%igen Carboxymethylcelluloselösung (für die Versuche Nr. 1 und 2) oder in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung (für die Versuche Nr. 3 und 4) suspendiert und mittels eines Gummischlauches peroral in einer Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg während 10 Tagen (Versuch Nr. 4), 14 Tagen (Versuche Nr. 1 und 2) oder 28 Tagen (Versuch Nr. 4) gegeben. Aus den Wadenvenen des Hinterbeines wurde eine Woche vor, unmittelbar vor und 4, 7, 10, 14, 21 und 28 Tage nach der Verabreichung des Arzneimittels Blut entnommen und der TC-Gehalt im Serum ermittelt. Das Veränderungsverhältnis des Serum-TC wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.

Der Ausdruck "TC vor der Arzneimittelgabe" bedeutet einen Mittelwert von den Werten von einer Woche vor und unmittelbar vor der Verabreichung.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Es zeigt sich, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine den Serum-TC-Spiegel senkende Wirkung haben.

(3) Serum-TC-senkende Wirkung bei normalen Beagle-Hunden

Testmethode: Männliche Beagles (Alter 8 bis 18 Monate) wurden in getrennten Käfigen mit einer einmaligen Gabe von 300 g pellettiertem Hundefutter gefüttert. Eine Gruppe für den Test bestand aus 3 bis 6 Beagles. Das zu testende Arzneimittel wurde in Gelatinekapseln gefüllt, und 28 Tage lang wurden 10 oder 30 mg/kg peroral gegeben. Aus den Mittelvenen der Vorderpfote wurde zu Zeitpunkten eine Woche vor und unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung sowie am 7., 14., 21. und 28. Tag nach der Verabreichung Blut entnommen, und die Serum-TC- und Triglyceridwerte (TG) wurden gemessen. Das Veränderungsverhältnis an Serumlipid wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.

Der Ausdruck "TC vor der Arzneimittelgabe" bedeutet einen Mittelwert der Werte eine Woche vor und unmittelbar vor der Arzneimittelgabe.

Der Ausdruck "TG vor der Arzneimittelgabe" bedeutet einen Mittelwert der Werte eine Woche vor und unmittelbar vor der Arzneimittelgabe.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Die Versuchsgruppe 1 ist eine Vergleichsgruppe (6 Beagles), Versuchsgruppe 2 ist eine Gruppe (3 Beagles), bei der die Verbindung nach Beispiel 4 in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag gegeben wurde, und Versuchsgruppe 3 ist eine Gruppe (6 Beagles), bei der die Verbindung des Beispiels 4 in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag gegeben wurde.

Es zeigt sich, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine Serum-TC und -TG senkende Wirkung aufweist.

(4) Akute Toxizität (a) Versuchsmethode mit Mäusen

6 Wochen alte männliche Mäuse von ddY-Stamm ließ man vor dem Einsatz 24 Stunden fasten. Das in physiologischer Kochsalzlösung mit einem Gehalt von 0,5% Methylcellulose suspendierte zu testende Arzneimittel wurde peroral gegeben, dann wurde normal weiter gefüttert, und die allgemeinen Symptome und der Zustand von Tod oder Leben wurden während zwei Wochen beobachtet.

Es zeigte sich, daß alle Verbindungen nach der Erfindung eine geringe Toxizität hatten und kein Tier bei Verabreichung von 2 g/kg verstarb.

(b) Versuchsmethode mit Ratten

Es wurden 5 Wochen alte männliche Ratten vom SD-Stamm eingesetzt (eine Gruppe bestand aus 4 Tieren). Nach dem peroralen Verabreichen des Arzneimittels wurden die allgemeinen Symptome und der Zustand von Tod oder Leben während zwei Wochen beobachtet.

Es zeigte sich, daß die Verbindungen nach den Beispielen 4 und 15 bei Gabe von 5 g/kg keine Abnormalitäten zur Folge hatten.

Wenn die Verbindungen nach der Erfindung als Arzneimittel eingesetzt werden, können sie für sich allein oder mit pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen und inerten Trägerstoffen in beispielsweise einer Konzentration von 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90%, an Lebewesen einschließlich den Menschen gegeben werden.

Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder andere Hilfsmittel verwendet werden. Es ist erwünscht, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in Form dosierbarer Einheiten verabreicht wird. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann peroral, interstitiell, örtlich (über die Haut) oder rektal gegeben werden. Selbstverständlich wird die für eine solche Verabreichung jeweils geeignete Form ausgewählt. Beispielsweise ist die perorale Gabe besonders vorteilhaft.

Die Dosis als Heilmittel gegen Arteriosklerose wird vorzugsweise unter Berücksichtigung des Status des Patienten (wie Alter, Körpergewicht), des Verabreichungsweges, der Art und des Ausmaßes der Erkrankung eingestellt. Im allgemeinen werden 100 mg bis 3 g/Tag/Person (oder noch besser 500 mg bis 1 g/Tag/ Person) des Wirkstoffes nach der Erfindung gegeben. In einigen Fällen ist es ausreichend, wenn eine kleinere Dosis als die vorstehende eingesetzt wird, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein können. Es empfiehlt sich, die vorstehenden Dosen auf mehrere Gaben pro Tag zu verteilen.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern, näher beschrieben.

Bezugsbeispiel 1 (1) N-[2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)ethyl]phthalimid

126,52 g Methyl-4-(2-bromethoxy)benzoat und 99,5 g Phthalimid- Kaliumsalz wurden in 600 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung 2 Stunden lang bei 78-80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei der Rückstand auskristallisierte. Der Rückstand wurde mit Ether aufgenommen und filtriert, wobei 149,23 g Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 94%). Fp. 129-130,5°C.

(2) Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat

158,86 g N-[2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)ethyl]phthalimid, hergestellt nach (1), und 73,33 g Hydrazinhydrat wurden in 1,5 l Methanol gelöst und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zum Auskristallisieren mit n-Hexan versetzt, wonach filtriert wurde und 85,74 g Kristalle (Ausbeute 90%) erhalten wurden. Fp. 53-55,5°C.

Bezugsbeispiel 2 Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat

7,6 g Methyl-p-hydroxybenzoat wurden in 50 ml Chloroform unter Erhitzen gelöst, 2,15 g Aziridin wurden unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (200 g Silikagel C-200; das verwendete Eluiermittel war ein 9 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol).

Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert, wobei 4,9 g des gewünschten Produktes vom Fp. 53-55,5°C erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 3 1-(4-Isopropylbenzoyl)aziridin

4,52 g Aziridin und 10,62 g Triethylamin wurden in 200 ml Benzol gelöst. 18,26 g p-Isopropylbenzoylchlorid wurden unter Rühren zugetropft, wobei die innere Temperatur auf 4 bis 5°C gehalten wurde. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Umsetzung wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (300 g Silikagel C-200; das Eluiermittel war Chloroform). Es wurden 17,70 g der Zielverbindung erhalten (Ausbeute 94%).
NMR (¹H-NMR CDCl₃ 60 MHz) δ ppm: 1,25 (6H, d), 2,36 (4H, s), 2,95 (1H, m), 7,23 (2H, d), 7,95 (2H, d).
IR (Film) 1675 cm^-1

Beispiel 1 Methyl-4-[2-(4-isopropylbenzamido)ethoxy]benzoat

(1) 78 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat und 110,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 700 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch unter Kühlen gerührt. 73 g p-Isopropylbenzoylchlorid wurden bei 10 bis 20°C zugetropft. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, die Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan auskristallisiert und die Kristalle abfiltriert, wobei 116 g der gewünschten Kristalle (Ausbeute 85%) erhalten wurden.
Fp. 89-91°C. Elementaranalyse für C₂₀H₂₃NO₄:Berechnet:
C = 70,36% H = 6,79% N = 4,10%
Gefunden:
C = 70,21% H = 6,83% N = 4,25%
(2) 1,89 g 1-(4-Isopropylbenzoyl)aziridin, 1,52 g Methyl- p-hydroxybenzoat und 2,76 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, das Gemisch 17 Stunden lang bei 59-60°C gerührt, die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan versetzt und das Gemisch filtriert, wobei 2,75 g Kristalle (Ausbeute 80,5%) vom Fp. 89-91°C erhalten wurden. Elementaranalyse für C₂₀H₂₃NO₄:Berechnet:
C = 70,36% H = 6,79% N = 4,10%
Gefunden:
C = 70,25% H = 6,68% N = 4,08%

Beispiel 2 Methyl-4-[2-(4-tert.-butylbenzamido)ethoxy]benzoat

5,35 g p-tert.-Butylbenzoesäure und 3,34 g Triethylamin wurden in 70 ml Chloroform gelöst, und 3,26 g Ethylchloroformiat wurden zu dem obigen Gemisch unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 5°C zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt, und nach Zugabe von 5,86 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat wurde das Gemisch weitere 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit n-Hexan auskristallisiert, wobei 9,8 g Kristalle erhalten wurden, die aus Ethylacetat umkristallisiert wurden. Es wurden 7,64 g (Ausbeute 71,65%) der Zielverbindung vom Fp. 112-114°C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅NO₄:

Berechnet:
C = 70,95% H = 7,09% N = 3,94%
Gefunden:
C = 70,88% H = 7,14% N = 3,86%

Beispiel 3 Methyl-4-[2-(4-methylbenzamido)ethoxy]benzoat

5,86 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat und 4,08 g p-Methylbenzoesäure wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und dann wurden 6,19 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid allmählich unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben.

Nachdem 10 Stunden lang gerührt worden war, wurde N,N′-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat über Eiswasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ether aufgenommen, die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die erhaltenen 8,46 g Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 6,83 g kristallines Produkt vom Fp. 142-144°C (Ausbeute 72,6%) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₉NO₄:

Berechnet:
C = 68,97% H = 6,11% N = 4,47%
Gefunden:
C = 68,96% H = 6,16% N = 4,49%

Beispiel 4 4-[2-(4-Isopropylbenzamido)ethoxy]benzoesäure

102,42 g Methyl-4-[2-(4-isopropylbenzamido)ethoxy]benzoat wurden in 1 l Ethanol unter Erhitzen gelöst. Eine Lösung von 14,4 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wurde zu der obigen ethanolischen Lösung zugegeben und das Gemisch am Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 1 l Eiswasser aufgenommen, das Gemisch mit 10%iger Salzsäure neutralisiert und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 80,5 g (Ausbeute 82%) kristallines Produkt erhalten wurden. Fp. 202-203°C

Elementaranalyse für C₁₉H₂₁NO₄:

Berechnet:
C = 69,70% H = 6,47% N = 19,55%
Gefunden:
C = 69,71% H = 6,33% N = 19,38%

Beispiel 5 Natrium-4-[2-(4-isopropylbenzamido)ethoxy]benzoat

3,27 g 4-[2-(4-Isopropylbenzamido)ethoxy]benzoesäure wurden in 50 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 0,40 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben, das Gemisch im Vakuum eingeengt und der kristallisierte Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,46 g eines kristallinen Produktes mit einem nicht unterhalb 300°C liegenden Schmelzpunkt erhalten wurde.

IRν (cm^-1): 1640, 1605

Elementaranalyse für C₁₉H₂₀NO₄Na.1/2H₂O:

Berechnet:
C = 63,68% H = 5,91% N = 3,91%
Gefunden:
C = 63,44% H = 5,77% N = 3,88%

Auf die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebene Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 6 Methyl-4-(2-benzamidoethoxy)benzoat

Fp. 111-113°C

Elementaranalyse für C₁₇H₁₇NO₄:

Berechnet:
C = 68,22% H = 5,72% N = 4,68%
Gefunden:
C = 68,18% H = 5,77% N = 4,65%

Beispiel 7 4-(2-Benzamidoethoxy)benzoesäure

Fp. 207-209,5°C

Elementaranalyse für C₁₆H₁₅NO₄:

Berechnet:
C = 67,36% H = 5,30% N = 4,91%
Gefunden:
C = 67,44% H = 5,13% N = 4,85%

Beispiel 8 4-[2-(4-Methylbenzamido)ethoxy]benzoesäure

Fp. 214-216°C

Elementaranalyse für C₁₇H₁₇NO₄

Berechnet:
C = 68,21% H = 5,73% N = 4,68%
Gefunden:
C = 68,31% H = 5,64% N = 4,63%

Beispiel 9 Ethyl-4-[2-(4-isopropylbenzamido)ethoxy]benzoat

Fp. 68-71°C

Elementaranalyse für C₂₁H₂₅NO₄:

Berechnet:
C = 70,96% H = 7,09% N = 3,94%
Gefunden:
C = 70,74% H = 7,18% N = 4,00%

Beispiel 10 Ethyl-4-[2-(4-tert.-butylbenzamido)ethoxy]benzoat

Fp. 77-79°C

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇NO₄:

Berechnet:
C = 71,52% H = 7,37% N = 3,79%
Gefunden:
C = 71,41% H = 7,41% N = 3,75%

Beispiel 11 4-[2-(4-tert.-Butylbenzamido)ethoxy]benzoesäure

Fp. 206-207°C

Elementaranalyse für C₂₀H₂₃NO₄:

Berechnet:
C = 70,36% H = 6,79% N = 4,10%
Gefunden:
C = 70,23% H = 6,62% N = 4,23%

Beispiel 12 Methyl-4-[2-(4-chlorbenzamido)ethoxy]benzoat

19,5 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat und 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 200 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch unter Kühlen gerührt. 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid wurden bei 10-20°C zugetropft. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, die Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan auskristallisiert und die Kristalle aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 25,4 g Kristalle vom Fp. 125-127°C (Ausbeute 76%) erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆ClNO₄:

Berechnet:
C = 61,18% H = 4,83% N = 4,20%
Gefunden:
C = 61,34% H = 4,80% N = 4,24%

Beispiel 13 Methyl-4-[2-(4-brombenzamido)ethoxy]benzoat

6 g p-Brombenzoesäure und 3,35 g Triethylamin wurden in 80 ml Chloroform gelöst, das Gemisch unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt, und 3,26 g Ethylchlorkohlensäureester wurden zugetropft. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt, 5,86 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat wurden zugefügt, und das Gemisch wurde weitere 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan auskristallisiert und die erhaltenen 8,5 g Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 6,4 g der Zielverbindung vom Fp. 134-136°C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆BrNO₄:

Berechnet:
C = 53,99% H = 4,26% N = 3,70%
Gefunden:
C = 53,98% H = 4,04% N = 3,72%

Beispiel 14 Methyl-4-[2-(4-fluorbenzamido)ethoxy]benzoat

19,5 g Methyl-4-(2-aminoethoxy)benzoat und 14 g p-Fluorbenzoesäure wurden in 300 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 20,6 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid wurden nach und nach unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang gerührt, der erhaltene N,N′-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Sie wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit n-Hexan auskristallisiert, und die erhaltenen 25,4 g Kristalle wurden aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 21,3 g kristallines Produkt erhalten wurden (Ausbeute 67%). Fp. 105-107°C

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆FNO₄:

Berechnet:
C = 64,35% H = 5,08% N = 4,41%
Gefunden:
C = 64,41% H = 5,14% N = 4,47%

Beispiel 15 4-[2-(4-Chlorbenzamido)ethoxy]benzoesäure

10 g Methyl-4-[2-(4-chlorbenzamido)ethoxy]benzoat wurden in 100 ml heißem Ethanol gelöst. Eine Lösung von 2,4 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde zu der obigen ethanolischen Lösung zugegeben und das Gemisch am Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser aufgenommen, das Gemisch mit 10%iger Salzsäure neutralisiert, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 8,4 g kristallines Produkt vom Fp. 219-220°C erhalten wurden (Ausbeute 87%).

Elementaranalyse für C₁₆H₁₄ClNO₄:

Berechnet:
C = 60,11% H = 4,41% N = 4,38%
Gefunden:
C = 60,23% H = 4,28% N = 4,32%

Beispiel 16 Natrium-4-[2-(4-chlorbenzamido)ethoxy]benzoat

3,19 g 4-[2-(4-Chlorbenzamido)ethoxy]benzoesäure wurden in 50 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 0,40 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde zu der obigen methanolischen Lösung zugegeben, das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der kristallisierte Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und 2,30 g kristallines Produkt wurden erhalten. Fp. nicht unterhalb von 300°C.

IRν (cm^-1): 1640, 1605

Elementaranalyse für C₁₆H₁₃ClNO₄Na.1/2H₂O:

Berechnet:
C = 54,79% H = 4,02% N = 3,99%
Gefunden:
C = 54,83% H = 4,15% N = 4,01%

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen wie die der Beispiele 12 bis 16 hergestellt.

Beispiel 17 4[2-(4-Brombenzamido)ethoxy]benzoesäure

Fp. 233-235°C

Elementaranalyse für C₁₆H₁₄BrNO₄:

Berechnet:
C = 52,77% H = 3,86% N = 3,85%
Gefunden:
C = 52,82% H = 3,80% N = 3,84%

Beispiel 18 4-[2-(4-Fluorbenzamido)ethoxy]benzoesäure

Fp. 196-198°C

Elementaranalyse für C₁₆H₁₄FNO₃:

Berechnet:
C = 63,36% H = 4,65% N = 4,62%
Gefunden:
C = 63,14% H = 4,84% N = 4,67%

Beispiel 19 Ethyl-4-[2-(4-chlorbenzamido)ethoxy]benzoat

Fp. 136-137°C

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈ClNO₄:

Berechnet:
C = 62,16% H = 5,22% N = 4,03%
Gefunden:
C = 62,15% H = 5,15% N = 4,04%

Beispiel 20 Ethyl-4-[2-(4-fluorbenzamido)ethoxy]benzoat

Fp. 111-112°C

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈FNO₄:

Berechnet:
C = 65,25% H = 5,48% N = 4,23%
Gefunden:
C = 65,30% H = 5,68% N = 4,19%

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen (I) nach der Erfindung neu sind und bei bemerkenswert niedriger Toxizität eine starke hypolipämische Wirkung haben, wenn sie an Menschen und Tiere gegeben werden. Folglich sind sie ausgezeichnete Heilmittel bei Arteriosklerose und Hyperlipämie bei hohen TC- und TG-Spiegeln des Blutes.

Claims

1. Benzoesäurederivate der folgenden allgemeinen Formel (I) wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C4-Alkylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R² ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VI), in der R² ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe ist, umsetzt.