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DE1618855C3 - - Google Patents

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DE1618855C3
DE1618855C3 DE1618855A DE1618855A DE1618855C3 DE 1618855 C3 DE1618855 C3 DE 1618855C3 DE 1618855 A DE1618855 A DE 1618855A DE 1618855 A DE1618855 A DE 1618855A DE 1618855 C3 DE1618855 C3 DE 1618855C3
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DE
Germany
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ethyl
ecm
anabolic
ether
effectiveness
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DE1618855A
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DE1618855A1 (de
DE1618855B2 (de
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Gordon Alen Dr. Conxhohocken Hughes
Herchel Dr. Wayne Smith
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Original Assignee
Individual
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Publication of DE1618855C3 publication Critical patent/DE1618855C3/de
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Description

OH ■
• · (I)
(D
HO
mit einer in 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist. . .
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1. eine Äthylgruppe ist.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Äthinylgruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylsteroiddiolen der allgemeinen Formel I
HO
. mit einer in 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-steroiddiolen der allgemeinen Formell Rl . r2
(I)
HO
OH
(D
mit einer in der 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, mit dem Kennzeichen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R1
mit einer in der 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO
F=O
(II)
t=0
(H)
HO
und ein die Gruppe R2 enthaltendes, organometallisches Reagens zur Einführung der Gruppe R2 in die 17a-Stellung, unter Bildung einer 17/?-Hydroxygruppe, miteinander umsetzt.
und ein die Gruppe R2 enthaltendes, organometallisches Reagens zur Einführung der Gruppe R2 in die 17a-Stellung unter Bildung einer 17/?-Hydroxygruppe miteinander umsetzt.
R1 kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe und R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein. Beispiele hierfür sind Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, 1-Propinyl-, η-Butyl- und 1- und 2-Methallylgruppen.
Verbindungen, in welchen R1 eine Äthylgruppe ist (d. h. die 18-homo-Verbindungen),sind von besonderer
Bedeutung und besonders solche, in welchen R2 ebenso eine Äthyl-, Vinyl- oder n-Propylgruppe oder insbesondere eine Äthinylgruppe ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann ein 18-homologiertes 19-Norandrost-5(6)-en-3-ol-17-on mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organolithiumverbindung (beispielsweise Lithiumacetylid oder Lithiumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-Alkylverbindung dann mit Alu-
miniumisopropoxid unter Bildung eines 17-Alkyl-1 S-homologierten-lii-nortestosterons oxydiert werden. Das homologierte Norandrostenolon selbst kann aus dem entsprechenden ^-Norandrost^-en^n-dion-17Täthylenketal durch Acylierung in Pyridin mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, mit nachfolgender Reduktion durch Natriumborhydrid und Säurehydrolyse erhalten werden. Gegebenenfalls kann das homologierte Norandrostenolon aus dem entsprechenden homologierten 19-Nortestosteron durch (a) Acylierung mit Acetylchlorid und Essigsäureanhydriü in Pyridin, unter Bildung des Enoldiacetats mit nachfolgender (b) Reduktion durch Natriumborhydrid zu dem 5(6)-en-3-ol-17-acetat, (c) Schützen der 3-Hydroxygruppe durch Umwandlung zu dem Pyranyläther durch Umsetzen mit Dihydropyran in Gegenwart eines Salzsäurekatalysators, (d) basische Hydrolyse der 17-Acetatgruppe, (e) Oxydation der sich ergebenden 17-Hydroxygruppe mit Chromsäure zu dem 17-Keton und (f) Regenerierung der 3-Hydroxygruppe durch Säurehydrolyse, erhalten werden. 18-homologierte-19 - Norandrost - 4 - en - 3,17 - dion -17 - äthylenketale und 18-homologierte- 19-Nortestosterone sind in der deutschen Patentschrift 1 443 124 beschrieben.
In dem Produkt der Gesamtsynthese, das keine geeignete Stufe zur Trennung der optisch aktiven Formen der Verbindungen enthält, werden die 13/?- und 1 Sa-Formen in äquimolekularem Gemisch bzw. in der Racematform vorliegen. Da jedoch das Ausgangsmaterial gemäß Erfindung ein Racemat ist, wird das Produkt ebenso ein Racemat sein. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein gespaltenes 13/S-Enantiomeres. Die Erfindung schließt insbesondere die Enantiomeren der 13/3-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylenantiomeren ein, so daß sie die aufgetrennten 130-Äthylverbindungen und die 13/3-Formen in dem Gemisch mit den entsprechenden 1 Sa-Formen, besonders racemische Mischungen, einschließt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von in der deutschen Patentschrift 1 468 604 beschriebenen Steroidketonen, nämlich von 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder Alkinyl-13/S-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17/?-ol-3-onen. Diese Steroidketone sind als Pharmazeutika nützlich, welche anabolische, progestationale oder andere wertvolle Steroid-Hormoneigenschaften haben; darüber hinaus sind sie bei oraler Verabreichung wirksam. Es wurde gefunden, daß sie im allgemeinen Eigenschaften besitzen, welche denjenigen der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe überlegen sind, beziehungsweise sich von diesen unterscheiden. Der Unterschied in den Eigenschaften zwischen diesen Steroidketonen und den entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen ist darüber hinaus nicht nur ein Unterschied im Wirkungsgrad, sondern ebenso ein qualitativer Unterschied.
Besondere Beachtung verdient die Tatsache, daß die 13-Äthylverbindungen dieser Steroidketone gleichermaßen, jedoch stärker wirksam als die entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen sind. Die 13-n-Propyl- oder -n-Butylverbindungen zeigen im allgemeinen eine weniger starke, dafür aber differenziertere Wirksamkeit als die entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen. Dies betrifft in besonderer Weise für das Verhältnis der anabolischen zur ändrogenen Wirksamkeit zu.
Anabolische und androgene Wirksamkeit
Die anabolische (myotrope) Wirksamkeit von einigen dieser Steroidketone wurde unter Verwendung des Tests von Hershberger und Mitarbeitern, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1953, 83, 175, untersucht, nach welchem entwöhnte Ratten von 45 bis 50 g Körpergewicht kastriert und 7 Tage täglich behandelt werden. Am 8. Tag werden die Ratten getötet, die levator ani-Muskeln entfernt und gewogen, wobei die Gewichtszunahme als Maßstab für die anabolische Wirksamkeit festgehalten wird. Eine Kurve der Dosiswirkung wurde aus einer Reihe von Versuchen unter Verwendung des Verfahrens »der kleinsten Fehler-Quadrate« errechnet, die erhaltene Kurve in einer graphischen Darstellung aufgetragen und die Dosis der Verbindung, die erforderlich ist, um eine Verdoppelung des Muskelgewichts zu erzeugen, graphisch ermittelt. Auf diese Weise wurde die Wirksamkeit im Verhältnis zu derjenigen des als Standardanabolikum bekannten Testosteronpropionats bestimmt, wobei die relative Wirksamkeit als lOOfache Dosis von Testosteronpropionat festgesetzt wurde, die erforderlich ist, um das doppelte Gewicht zu erzeugen, geteilt durch die Dosis der untersuchten Verbindung, und welche Dosis erforderlich ist, um das gleiche zu erreichen. Gleichzeitig mit der Bestimmung der anabolischen Wirksamkeit in den Hershberger-Versuchen wurde die androgene Aktivität des Materials durch das Wachstum der ventralen Prostata gemessen. Eine Kurve der Dosiswirkung wurde, wie vorausgehend errechnet und die Wirksamkeit im Vergleich zu Testosteronpropionat bestimmt. Aus den erhaltenen anabolischen und ändrogenen Aktivitäten wurde das Verhältnis der anabolischen zur ändrogenen Wirksamkeit errechnet.
Auf dieser Basis wurden die anabolischen und ändrogenen Aktivitäten und anabolisch-androgene Verhältnisse der verschiedenen Verbindungen, einschließlich (+) - 17a - Äthyl - 19 - nortestosteron (17a - Äthyl-13jS-methylgon-4-en-17/S-ol-3-on = 17a-Äthyltestosteron, ein im Handel erhältliches anabolisches Mittel), bestimmt und waren wie folgt:
45 (+)-19-Nortestosteron a) b) Verhältnis
(+)-17a-Äthyl-13/3-me- Anabo Andro a/b
thylgon-4-en-17/?-ol-3-on lische gene
(±)-130-Äthyl-17a-Me- Wirksam Wirksam 15
thylgon-4-en-17j?-ol-3-on keit keit
50 (± )-13/S,17a-Diäthylgon- 60 4 7
4-en-17/S-ol-3-on ......
(±)-13/?-Äthyl-17a-n- 85 12 1
propylgon-4-en-17/3-ol-
55 3-on.. 110 89 20
(±)-17a-Methyl-13/?-n-
propylgon-4-en-1 Ίβ-οϊ- 340 17
3-on 19
60 (±)-17a-Äthyl-13/S-n-
propylgon-4-en-17ß-ol- 13 0,7
• 3-on 8
270 34
65 5
54 11
Es sei bemerkt, daß in der vorstehenden Tabelle die beiden Standard-13-Methylverbindungen jeweils die (+)-Enantiomeren sind; die entsprechenden (-)-Enantiomeren sind inaktiv.
Die anabolischen und androgenen Wirksamkeiten der aktiven (-f-)-Enantiomere sind daher in den Racematen entsprechend höher. 19-Nortestosteron ist oral verabfolgt nicht wirksam, während die anderen Verbindungen, die in der Zusammenstellung aufgeführt sind, bei oraler Verabfolgung wirksam sind; beispielsweise besitzt das (±)-13/3,17a-Diäthylgon-4-en-17/9-ol-3-on, oral verabfolgt, 10% der Wirksamkeit, die es bei parenteraler Verabfolgung zeigt. Die bemerkenswerte differenzielle anabolische Wirksamkeit des (±)-13ßl7a-Diäthylgon-4-en-17/S-ol-3-on ist ersichtlich. Andererseits hat die (±)-13/3-Äthyl-17a-Methyl-Verbindung eine bemerkenswerte androgene Wirksamkeit.
Bei der Bestimmung der anabolischen und androgenen Wirksamkeit wurde in der Praxis gefunden, daß die Kurven der Dosiswirkung oft nicht parallel zu der Kurve für das Standardmaterial, Testosteronpropionat, verlaufen und daß das obige Verfahren der Bestimmung der Wirksamkeiten dies nicht in Betracht zieht. Um diesen Faktor in Rechnung zu stellen, wurden die Kurven der Dosiswirkung in der folgenden Weise analysiert. Es wurde angenommen, daß (a) alle Dosen der Verbindung oberhalb des Punktes, wo die levator-ani-Kurve der Dosiswirkung die Kontrollhöhe schneidet, anabolisch sind; und daß (b) alle Dosen unterhalb des Punktes, wo die ventrale Prostata-Kurve der Dosiswirkung die Kontrollhöhe schneidet, androgen sind. Wo bei einer spezifischen Verbindung der Abschnitt der levator-ani-Kurve bei einer niedrigeren Dosis liegt als der Abschnitt an der ventralen Prostata-Kurve, ist die Verbindung mehr anabolisch als androgen und das levator-ani-Gewicht an dem Abschnitt der ventralen Prostata-Kurve ergibt die maximale Wachstumsmenge, die bei nicht androgenen Dosen möglich ist.
Die nachfolgende Tabelle gibt diese Abschnitte (VP und LA), das levator-ani-Muskelgewicht (W) an dem ventralen Prostata-Abschnitt und das myotrophe Potential, das erläutert wird als die mögliche prozentuale Zunahme (%) der levator-ani-Muskeln bei nicht androgenen Dosen der Verbindungen.
VP LA W %
Testosteronpropionat 3,5 15,5 <33
19-Nortestosteron 83 ■ 33 48 45,5
(+)-17a-Äthyl-13/S-me-
thylgon-4-en-17/?-ol-3-on 17 8,6 42,2 28
(±)-13/J-Äthyl-17a-me-
thylgon-4-en-17/?-ol-3-on 2,3 2,1 34 3
(±)-13ßl7a-Diäthylgon-
4-en-17/?-ol-3-on 20 7,7 48 46 '
(± )-13/3-Äthyl-17a-n-Pro-
pylgon-4-en-17£-ol-3-on .. 290 250 36 9
(±)-17a-Methyl-13-n-pro-
pylgon-4-en-17/?-ol-3-on .. 12· 7,5 40 21
(±)-17a-Äthyl-13-n-pro-
pylgon-4-en-17/?-ol-3-on .. 25 39 <33
55
60
65
Die hervorragenden Eigenschaften von (±)-13ß, 17a-Diäthylgon-3-en-17/?-ol-3-on sind wiederum augenscheinlich. Weitere Versuche hinsichtlich der Wirksamkeit dieser 13/?-Äthyl-Verbindung auf den Wuchs von Samenbläschen bei männlichen Ratten zeigten, daß die Verbindung etwa 15% der auf diese Weise gemessenen androgenen Wirksamkeit von Testosteronpropionat hatte.
Antiöstrogene Wirksamkeit
Die antiöstrogene Wirksamkeit einer Verbindung kann durch den Vaginalabstrichtest bei Mäusen von E d gr e n, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960,105, 252, in welchem das Versuchsmaterial mit einer Gesamtdosis von 2 μg östron gemischt wird und das Gemisch in vier gleichen Injektionen täglich verabfolgt wird, nachgewiesen werden. Die Aktivität wird im Hinblick auf die Wirksamkeit von Progesteron gemessen. Ergebnisse dieses Versuchs bei Verwendung der verschiedenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
Progesteron 100
19-Nortestosteron 200
(+)-13/?,17a-Dimethylgon-4-en-17/?-
ol-3-on 1800
(+)-17a-Äthyl-13£-methylgon-4-en-
17/3-ol-3-on 2100
(+)-17a-Äthyl-l 3/5-methylgon-4-en-
Πβ-όΙ-3-αη 910
(± )-13/3-Äthyl-17a-methylgon-4-en-
17/S-ol-3-on 5000
(± )-13/S,17a-Diäthylgon-4-en-17/?-ol-
3-on 3160
(±)-130-Äthyl-17a-äthinylgon-4-en-
17/S-ol-3-on 5370
Darüber hinaus ist (±)-13/9,17a-Diäthylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-on 5mal so wirksam als Östrogen-Antagonist als (+)-17a-Äthyl-13/9-methylgon-5(10)-en-3-Πβ-οΙ-οη.
Progestationale Wirksamkeit
Die Messung der progestationalen Wirksamkeit nach dem Clauberg-Verfahren von Elton und E d g r e n, Endocrinology, 1958,63,464, erbrachte die folgenden Ergebnisse:
Progesteron 100
(+)-17<z-Äthyl-l 3/?-methylgon-4-en-
17/S-ol-3-on , 750
(+)-l 7a-Äthinyl-l 3/J-methylgon-4-en-
Πβ-οϊ-3-οη 10
(±)-13/S,17a-Diäthylgon-4-en-17/?-ol--
3-on.· 500
(± )-l 3 0-Äthyl-17a-äthinylgori-4-en-
17/3-ol-3-on 700
(±)-17a-Äthinyl-13/3-n-propylgon-4-en-
17jS-ol-3-on 250
(±)-13/3-n-Butyl-17a-äthinylgon-4-en-
17/3-ol-3-on 25
Darüber hinaus wurde gefunden, daß die (±)-13/7-Äthyl-17a-äthinyl-und(±)-17a-Äthinyl-13/?-n-propyl-Verbindungen die Trächtigkeit bei Ratten, denen der Eierstock entfernt wurde, aufrechterhalten, während die (±)-17a-Äthinyl-13/?-methyl- Verbindung diese Eigenschaft nicht hat.
(+)-17a-Äthinyl-13/S-methylgon-5(10)-en-17/i-ol-3-on ist zwar ein im Handel erhältliches progestationales Mittel, hat aber den Nachteil, daß es 7% der östrogenen Wirksamkeit von östron zeigt. Es wurde
gefunden, daß das wertvolle progestationale Mittel (±)-13jS-Äthyl-17a-äthmylgon-5(10)-17/S-ol-3-on nur 0,3% der östrogenen metrotropischen Wirksamkeit von östron hat, aber eine größere progestationale als (+) - 17a - Äthinyl - 13/5 - methylgon - 5(10) - en-17/?-ol-3-on aufweist.
Hypocholesterolämische Wirksamkeit
Die Injektion bei Gruppen von ausgewachsenen männlichen Ratten, täglich während 9 Tagen, mit Dosen von 100, 300 und 10000 μg von (±)-13/?,17a-Diäthylgon-4-en-17/S-ol-3-on, der die Blutanalyse am 10. Tag folgte, zeigte Cholesterol-Blutspiegel von 44, 39,6 und 42 mg %, damit die Depression des Blut-Cholesterolgehaltes von 87, bzw. 78 und 83%, im Vergleich zu den Kontrolltieren anzeigend.
Versuche mit (±) - 13β,Πα - Diäthylgon - 4 - en-17/J-ol-3-on haben bewiesen, daß eine bemerkenswert niedere Toxidität besitzt, wenn es bei Tieren angewendet wird. In dieser Hinsicht zeigt es Vorteile gegenüber dem bedeutenden, im Handel erhältlichen anabolischen Mittel (+)-17a-Äthyl-13/S-methylgon-4-en-17/?- ol-3-on; das letztere hat eine LD50 von 430 mg/kg, während die 18-homo-Verbindung bei Mäusen in Mengen bis zu 5 g/kg angewendet wurde, entweder oral oder auf intraperitonale Weise, ohne daß eines der Tiere getötet wurde. Die Verabreichung der 13/?- Äthyl-Verbindung bei Ratten während einer Zeitdauer von acht Ustrusperioden zeigte in keinem Falle nachteilige Wirkungen auf das Fortpfianzungsvermögen (Befruchtung und Fruchtbarkeit) bei Ratten.
Es wurde auf diese Weise gezeigt, daß (±)-13/9,17a-Diäthylgon-4-en-17/?-ol-3-on ein hervorragendes anabolisches Mittel ist, mit einer sehr hohen anabolischen Wirksamkeit, hoher antiöstrogener Wirksamkeit, geringer androgener Wirksamkeit, starker progestationaler Wirksamkeit und mit blutlipidkonzentrationsverringernden Eigenschaften und sehr geringer Toxizität. Es wurde ebenso gefunden, daß es keine wahrnehmbare östrogene Wirksamkeit zeigt.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in 0C ausgedrückt werden und die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Stellungen der Maxima, angegeben in cm"1, beziehen.
45
Beispiel 1
(±)-18-homo-19-Nortestosteron (1,0 g), Pyridin (1,6 ecm), Acetylchlorid (16 ecm) und Essigsäureanhydrid (40 ecm) werden zusammen unter Rückfluß 21Z2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die flüchtigen Materialien in dem Produkt werden dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert; man erhält (±)-3,17/3-Diacetoxy-18-homo-östra-3,5-dien, Schmelzpunkt 151 bis 157°; IR: 1740, 1670, 1640; (gefunden: C 74,2, H 8,4%; die Bruttoformel C23H32O4 erfordert C 74,2, H 8,7%).
Das Diacetat (2,1 g) in Methanol (125 ecm) und Tetrahydrofuran (60 ecm) wird mit Natriumborhydrid (2,5 g) in Wasser (5,0 ecm) behandelt und das Gemisch bei 25° 20 Stunden stehengelassen, dann gekühlt, mit Wasser verdünnt, der Niederschlag filtriert und mit Benzol azeotrop getrocknet. Dieser Niederschlag und das durch Trituieren mit Äther aus dem Rückstand von den verdampften Mutterlaugen erhaltene Material wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält (±)-17/?-Acetoxy-18-homo-östr-5-en-3-0I (1,4 g), Schmelzpunkt 137 bis 139°; IR 3450,2860, 1710,1050.
Das 3-Hydroxy-17-acetat (0,4 g) in Dihydropyran (5,0 ecm) und Äther (2,0 ecm), der Salzsäure (1 Tropfen) enthält, wird bei 25° 48 Stunden stehengelassen. Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft; man erhält (±)-17/J-Acetoxy-l 8-homo-3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östr-5-en als Harz. Dieses Rohprodukt wird in Methanol (15 ecm) mit wässeriger 2 n-Natriumhydroxidlösung (5 ecm) behandelt und das Gemisch 30 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft; man erhielt rohes (±) -18 - homo - 3 - (2' - Tetrahydropyranoloxy)-östr-5-en-17/?-ol als Harz. Das gesamte Rohprodukt wird in Pyridin (30 ecm) gelöst, sorgfältig mit Chromtrioxid (3,0 g) behandelt und das Gemisch bei 25° 18 Stunden lang stehengelassen. Äthylacetat wird zugegeben und das Gemisch durch eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxid, unter Eluieren mit Äthylacetat, filtriert. Das Eluat wird zu einem Harz verdampft, das aus polymerisiertem Dihydropyran und (±) -18 - homo - 3 - (2' - Tetrahydropyranyloxy) - östr - 5-en-17-on besteht. Dieses Produkt in Methanol (35 ecm) und 2 n-Salzsäure (4,0 ecm) wird bei 25° 2 Stunden lang gerührt. Es wird Benzol zugegeben und die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird verdampft und der Rückstand über neutralem Aluminiumoxid (75 g) chromatographiert, unter Eluieren mit Benzol, das steigende Anteile von Äther enthielt, und dann mit Äther und Äther/Chloroformgemischen. Die kristallinen Fraktionen der Eluate werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert; man erhält (±)-18-homo-östr-5-en-3-ol-17-on.
Das 3-Hydroxy-17-keton (0,5 g) in Dimethylacetamid (40 ecm) wird mit Lithiumacetylid (0,8 g) in einem Gemisch von Äthylendiamin (2 ecm) und Dioxan (2 ecm) behandelt und das Gemisch 16 Stunden in einer Atmosphäre von Acetylen gerührt. Dann wird Wasser zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther trituiert,und man erhält (±)-17a-Äthinyl-18-homo-östr-5-en-3,17jS-diol, Schmelzpunkt 179 bis 182°; IR: 3390, 3130,1520,1440.
Beispiel 2
Eine Lösung von Äthylbromid (3,0 g) in trockenem Äther (5,0 ecm) wird unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumdraht (0,43 g) in trockenem Äther (10 ecm) unter Stickstoff bei —10 bis 0° zugegeben und das Gemisch bei 25° über Nacht gerührt. Dann wird langsam unter Rühren eine Lösung von (±)-18-homoöstr - 5 - en - 3 - öl -17 - on (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ecm) zugegeben, das Gemisch unter Rückfluß 7 Stunden erhitzt und dann 2 Tage bei 25° stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von zerkleinertem Eis und Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert; die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an einer Florisilkolonne (Florisil = Handelsname für synthetisches Mg-Silikat) (30 g) chromatographiert, unter Eluieren mit Benzol und Benzol/Äthergemischen und schließlich mit Äther.
309514/491
Die letzten kristallinen Fraktionen werden aus wässerigem Methanol umkristallisiert, und man erhält (±) - 17a -Äthyl - 18 - homo - östr - 5 - en - 3,17/ϊ - diol, Schmelzpunkt 178 bis 182°; IR: 3330, 1640, 830.
Beispiel 3
(±) - 18 - homo - Ustronmethyläther - 17 - äthylenketal (0,35 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wird zu einer gerührten Lösung von Lithium (0,5 g) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) hinzugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lang gerührt und dann mit Äthanol (10 ecm) tropfenweise versetzt. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid zugegeben und das Produkt in Äther aufgenommen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt wird in Äthanol (30 ecm) und Tetrahydrofuran (5 ecm) gelöst und mit Oxalsäuredihydrat (0,45 g) in Wasser (6 ecm) 1 Stunde gerührt, überschüssiges, 20%iges wässeriges Kaliumhydroxid, danach Wasser, werden zugegeben, und das Produkt wird dann in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Äther (9:1 Vol.) aufgenommen und die Lösung durch eine Kolonne von synthetischem Magnesiumsilicatabsorbens filtriert. Das Produkt wird durch Verdampfen wiedergewonnen und aus Heptan umkristallisiert; man erhält (±)-18-homo-19-Norandrost-4-en-3,17-dion-17-äthylen-ketal, Schmelzpunkt 129 bis 131°; IR: 1670,1610, 1160.
Dieses Ketal wird unter Rückfluß in Pyridin (10 ecm), Essigsäureanhydrid (2,5 ecm) und Acetylchlorid (2,5 ecm) 2 Stunden lang gfhitzt. Zu der gekühlten Lösung.werden Äther und Benzol zugegeben und die Lösung gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Rohprodukt, das aus (±)-3-Acetoxy-18-homo-19-norandrosta-3,5-dien-17-on-17-äthylen-ketal besteht, in Methanol (60 ecm) und Tetrahydrofuran (30 ecm) gelöst und mit Natriumborhydrid (1,2 g) in Wasser (2,5 ecm) behandelt. Nach 20 Stunden wird das überschüssige Reagens durch Zugeben von Essigsäure zersetzt und dann 2 n-Salzsäure (25 ecm) langsam zu der gerührten Lösung gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wird Wasser (100 ecm) zugegeben, das Gemisch mit Benzol extrahiert, die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; man erhielt (±)-18-homo-östr-5-en-3-ol-17-on.
Diese Verbindung wird in (±)-17a-Äthinyl-18-homo-östr-5-en-3,17/?-diol, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Steroiddiole der allgemeinen Formel I
    OH
    1 H R2 i / N H\[ * ) Λ/\ηΧ / I
    Diese Erfindung betrifft 13-Alkyl-steroiddiole der allgemeinen Formel I
    R1 R2·
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