DE1470150A1

DE1470150A1 - Verfahren zur Herstellung von Dioxooctahydroanthracenen

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Publication number: DE1470150A1
Application number: DE19621470150
Authority: DE
Inventors: Woodward Robert Burns; Kenneth Butler; Conover Lloyd Hillard
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1961-08-18
Filing date: 1962-08-17
Publication date: 1969-07-17
Also published as: GB1019563A; GB973022A; GB1013576A; GB1013906A; DE1470171A1; DE1468466A1; GB1019562A

Description

CBiS. PFIZER ft CO., INC. Brookl., H.Y., V.St.A.

Verfahren «or Htsteilung von Dloxo-ootahvdroanthracenen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung let ein Verfahren »ur Herstellung von hooh-reaktionsfähigen Derivaten von Dioxo-ootahydroanthracenen, die als ohelierende Mittel und Zwischenprodukte für organische Synthesen von Wert sind. Insbesondere besieht sich die Erfindung auf 2-substituierte 4,10-Dioxo-l,2,3»4,4a,9»9a,10-octahydroanthracene mit der folgenden Orundstrukturt

(D

In dieser Formel bedeuten R-, eine

-COOR₂- oder

- Gruppe

und R₂ ein Wasserstoffatoa, eine niedere Alkyl- oder eine

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Bensylgruppe, T₁ ein Wasserstoff atom, eine Cyano-, Carboxy-, niedere Carbalkoxy-, Carbobenxoxy-, -COIH₂*"» "-CGVH(QHa)- oder -COHH(C₂Hc)-OrUPPe, T₂ eine niedere Carbalkoxy-, Cyano-, Carbobenxoxy-, Carboxy-, -COIHg-, -COIH(CH,)-, -COHH(OgHc) oder -C0H(CH,)₂-Gruppei R« und R^ bilden susammen ait den Stickstoffatom, an dem sie in einem heterocyclischen Stickstoff ring »it«en, «inen Piperacyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Pyrryl-, Pyrrolldyl-, 2-(niederes Carbalkoxy)-pyrrolidyl- oder Thiomer-pholinylring, R₅ und R. bedeuten Jeweils gesondert ein Wasserstoffatom, eine Aralkylgruppe mit insgesamt bis *u 10 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, mono- oder dl-(niedere )-Alkylamino-, Aoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen, Phenyl- oder mono-substitulerte Phenylgruppe· bei der der Substituent aus einer (niederen) Alkyl- oder (niederen) Alkoxygruppe besteht, oder eine CH₂B₁-Gruppe, in der B₁ ein Wasserstoff atom, eine (niedere) Alkyl-, (niedere)-Oarbalkoxy- oder mono-substituierte (niedere) Alkylgruppe, wobei der Substltuent Fluor, eine Hydroxygruppe, eine (niedere) Alkoxy-, Amino-, mono- oder di-(niedere )-Alkylaminogruppe, (niedere) Carbalkoxy- oder Acylamino-(vorzugsweise Acetylamino)- oder Acyloxygruppe (vorzugsweise eine Aoetoxygruppe), die jeweils 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet.

Vorausgesetzt, daß nur einer der R,- und R.-Substituenten aus einer Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen besteht und einer der R, -und R₄ -Substituents eine Mono-(nledere)-Alkylaminogruppe 1st, dann 1st der andere Substituent eine (niedere) Alkylgruppe und wenn einer der R,- und R.-Substituenten eine Amino-, dl-(niedere)-Alkylamlno-, Phenyl-, mono-substitulerte Phenyl-, (niedere) Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet, dann ist der andere der R,- und R.-Substituenten ein Wasserstoffatom oder eine (niedere) Alkylgruppe.

Das neue erfindungsgemäBe Verfahren besteht im allgemeinen in einer Kondensation rom Aldoltyp eines Octahydro- ' anthraoens, bei dem die 2-Methylengruppe durch eine benachbarte Carbonylgruppe, d.h. eine 3-Ketogruppe» mit einem

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Aldehyd der folgenden Pomel:

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(II)

bei der B^ die vorstehende Bedeutung hat, aktiviert wird· Das erhaltene R^-substituierte Methylenoctahydroanthracen wird dann alt eine« AaIn HHIURj umgesetzt, wobei R- und R. die yoretehende Bedeutung haben und die erhaltene Mannieh-Baee eelektiT xu der 3-Hydroxyverbindung reduziert wird.

Sie bei dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Octahydroanthraoene aind hinsichtlich ihres Typs and der Anzahl oder Anordnung von substituierenden Gruppen am Kern nioht beschrankt. Solche Verbindungen enthalten als Gründetruktür den l,2,3,4,4a,9»9*»10-Octahydroanthracenkern, der als wesentliches Strukturkennseichen ketonieche Gruppen in der 39A- oder 10-Stellung oder tautomere Fönten derselben und an der 2-3tellung eine Hethylgruppe (Fontel III) aufweist!

(III)

die xue&txlich Substituenten oder Substituentenkombinationen am Kern, beispielsweise in der 1,4a,5*6,7,8,9 und 9a-Stellung haben kann. Beispielsweise können ein oder mehrere aromatische Rlngsubstituenten, wie x.B. ein Wasserst off atom, eine Halogen-, Trifluormethyl-, Hitro-, Cyano-, Amino-, Cyanato-, Thiocyanato-, Asido-, niedere Alkylamino-, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkyl- oder monosubstituierte niedere Alkylgruppe oder TR -Gruppe zugegen sein, wobei T ein Sauerstoffatom oder Schwefel und R eine niedere Alkyl-, Bensyl- oder Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ohne daß dadurch der Ablauf dee Verfahrens beeinträchtigt wird. Andere Substituenten und Substituentenkombinationen, die su cahlreich sind, um besondere erwähnt xu werden, können xugegen sein.

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Die beroreugten Substltuenten an den Yersohledenen Stellungen sind* Wasserstoff oder eine Halogengruppe an der 8-8teilung, ein 6-Wasserstoffatoa, eine Amino- oder Hltrogruppe, eine 5-Hydroxygrüppe oder leicht cu einer 5-Hydroxygruppe umwandelbare Gruppe, s.B. eine Alkoxy-, Bensyloxygruppe, Wasserstoff oder Hydroxygruppe in der 1-Stellung, Hydroxygruppe und/oder Methylgrappe und Wasserstoff in der 9-Stellung.

Die Durchführbarkeit des rorliegenden Verfahrene h&ngt einstig von der Gegenwart der 3 »4- und 10-Ketogruppen (oder deren tautomeren Forsien) und der 2-Methylengruppe ab ■Ι und ist unabhängig τοη der latur der anderen anwesenden Substltaenten. Gewisse Substltuentengruppen, wie *.B. die Aminogruppe, sollten jedoch beispielsweise durch Acylierung geschützt werden, um Hebenreaktionen mit daraus sieh ergebenden Auebeutererlusten su vermeiden.

Wenn die Substituenten der rorliegenden Verbindungen, s.B. bei den aroma tlachen oder Bencoloidring, hydroxy-, Amino- oder Neroaptogruppen sind, dann ist die Binftthrung einer blockierenden Gruppe aanohaal τοη Torteil, usi hohe Ausbeuten au ersielen. Besonders ntttcliche blockierende Gruppen sind Acyl-, Bensyl-, Tetrahydropyranyl-, Methoxy-■ethyl-, Methyl- und Ithylreste. Bensyläther werden besonders leicht su Hydroxylgruppen redusiert. Tetrahydropyranyltther f werden leicht unter sohwaohsauren Bedingungen entfernt. Aoylgruppen, die rerwendet werden kSnnen, sind b.B· Acetyl-, Propionyl- oder Butyralgruppen sowie die Beneoyl-, Sucoinyl-, Phthaloylgruppen und dergl.. Die niederen blockierenden Alkylgruppen werden berorsugt, da diese Verbindungen leicht hersustellen sind.

Bei Verbindungen, in denen der 4a-Substituent Wasserstoff 1st, kann die reaktionsfähige 4,lQS-ⁿiketongruppe durch Bildung des 4-EnolderlYates blockiert werden. Ss liegt natürlich auf der Hand, dafl die Bnolbildung an der 10-Stellung stattfinden kann, jedoch werden der Einfachheit halber der-• artige Derirate lsi Torliegenden als 4-Enolderivate bezeichnet, worunter auch Enoläther und Snasine fallen.

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Insbesondere besieht eich das erflndungsgemäBe Verfahren, das durch die nachfolgende formelreihe unter Verwendung der Grundstrukturformeln erläutert wird.

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auf die Umsetzung des 3.4,10-Trioxo-oetahydroanthraeens alt den Aldehyd R^-COH in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallions oder einer Metallionenquelle, die in der Lage 1st, ein Metallchelat mit dem trlcyelisohen Trlketon *u bilden. In Abwesenheit eines Metallions führen typische saure- oder basische Kondensationekatalysatoren vom Aldoltyp zu unbeständigen, nicht Terbesserungsfahigen und im allgemeinen schwachen Ausbeuten. Die Gegenwart eines Metallions, das in der Lage ist, mit dem cyclischen Trlketon zu einer Chelatbildung zu führen, erlaubt andererseits Tollig unerwartet eine glatte, reproduzierbare und zu zufriedenstellenden Ausbeuten führende Umsetzung.

Alle Metalle des Periodischen Systems, die mit dem tricycliechen Triketon Chelate bilden, können bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden. Gewisse Metalle sind jedoch infolge der leichteren Gewinnung und insgesamt gröfleren

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Produktausbeute nutmileher als ander·. Die Erdalkalimetalle und Übergangsmetalle, nämlich Magnesium, Bari üb _f Calcium, Mangan, Chrom, Blei, Köpfer, Kobalt, Nickel, Aluminium, Tanadium and die Hichtübergangsmetalle, z.B. Zink and Cadmium und Platinmetalle, wie z.B. Palladluai, sind besondere wertToll. Während das Metall in den meisten Fällen vorzugsweise in form eines organischen oder anorganischen Salsee zugegeben wird, ist die Verwendung der elementaren Form des Metalles als Quelle für das Metallion nicht ausgeschlossen, da die Chelatbildung durch unmittelbare Einwirkung des trieyolischen Triketons auf das Metall oder indirekt als Ergebnis der Einwirkung des Lösungsmittels, z.B. Essigsäure und des Metalls stattfinden kann.

Besonders bevorzugte Metallsalze für die Zwecke der Torliegenden Umsetzung sind Metallalkoxyde, wie z.B. AIumlnium-t-butoxyd, Magnesiummethoxyd, Aluminiumisopropoxyd.

Der bevorzugte Katalysator ist Magnesiummethoxyd.

Das Metall oder Metallion ist hinsichtlich seiner Konsentration innerhalb des unten angegebenen Bereichs nicht kritisch. Die Gegenwart von nur Spurenmengen genügt, um die Umsetzung su katalysieren. Im allgemeinen werden jedoch molare Mengen τοη 0,1 bis 1,0 Mol Metall oder Metallion, bezogen auf das trieyclische Triketon verwendet« Größere, oder, wie oben angeführt, geringere Mengen können ohne schädliche Einwirkung auf die Umsetzung, mit Ausnahme im Fall von bestimmten Alkoxyden, z.B. Aluminium-t-butoxyd, angewendet werden, das eine weitere Umsetzung (Reduktion) herbeiführen kann» wenn es in größerer als molarer Menge zugegen ist. Sind andere aktive Wasserstoffatome zusätzlich zu den normalerweise in den tricyolischen Triketonen anwesenden zugegen, so wird ein Äquivalent des Alkoxydkatalysators, wie z.B. Magnesiummethoxyd, pro zusätzlichem aktivem Wasserstoff atom zugegeben.

Unter " reaktionsinert em Lösungsmittel¹¹ im vorstehend angeführten Sinn wird ein Lösungsmittel verstanden, das die Reaktionsteilnehmer löst, sich jedoch mit den Reaktionsteil-

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nebmern oder den Produkten unter den beschriebenen Bedingungen nicht in merklichem Ausmaß umsetzt. Hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Xylol, Toluol, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diftthylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid, sind für die metallkatalysierte Kondensation geeignet, insbesondere, venn Metallalkoxyde ▼erwendet werden. Essigsäure dient gleichfalls als Lösungsmittel, wenn anorganische Metallsalze, κ.Β. Magnesiumchlorid, verwendet «erden.

Die Umsetzung wird mit Vorteil in einer inerten Atmosphäre, κ.B. einer Stickstoffatmosphäre, bei etwa 80 120° während einer Viertelstunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt, obgleich auoh höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden können.

Das vorher hergestellte Metallohelat des trieyclisohen Triketons kann auoh in Gegenwart einer Säure oder Base verwendet werden. Ferner können Gemische von nicht oheliertem und cheliertem tricyoliachen Triketon verwendet «erden. Solche Gemische haben den Vorteil, gegenüber der Verwendung des vorher hergestellten Chelate, daß sie als solche die Menge des anwesenden Metalle herabsetzen und häufig die Gewinnung des Endproduktes erleichtern.

Als Mebenprodukt kann bei dieser Umsetzung das IL-subBtitulerte Hydroxymethylderivat erhalten «erden, bei dem Wasser an die ungesättigte Struktur IV angelagert ist· Seine Bildung wird durch kurze Reaktionszeiten und niedrige Temperaturen begünstigt. DehydratiBierende Mittel, «ie z.B.

Phosphoroxychlorid in Pyridin bei 0 und p-Toluolsulfonsäure in Benzol, erlauben die Dehydrierung zu dem ungesättigten Produkt.

Das 2-ß.R^-BUbstituierte)-Methyliden7-oetahydroanthracen (IV) wird dann mit dem Amin HNR-R^ In einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa -70 bis etwa 10° umgesetzt. Wenn R, die COORg-Gruppe bedeutet, wird eine Temperatur von

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-20° bevorsugt. Bedeutet R₁ den vorstehend angegebenen 5-

Isoxasolylanteil, ao werden Temperaturen τοη etva -$0° oder darunter bevorsugt. Niedrige Temperaturen sind für dl· erfolgreiche Durchführung dieser ümsetsungsstufe wesentlich» da die Produkte (?) unbeständig sind, wenn sie nioht kalt, d.h. unter 0° und vorzugsweise sei oder unter -15° gehalten «erden. Trot« ihrer Värmeunbeständigkeit kOnnen sie gevUnsohtanfalle durch Aufarbeiten des Reaktionsgemische bei niedriger Temperatur, s.B. in einem Kühlschrank, isoliert «erden. Die Produkte müssen natürlich bei einer niedrigen Temperatur gelagert «erden. Jedoch müssen sie nicht isoliert «erden, um bei der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge verwendet «erden su kOnnen. Dae AmIn vird im Oberechufl verwendet, wobei ein ausreichend groler überechufl häufig sowohl als Lösungsmittel als auch Reaktionsteilnehmer, insbesondere, wenn R^ eine 5-Isoxasolylgruppe bedeutet, verwendet wird. SLne Tielsahl von anderen Lösungsmitteln kann verwendet «erden und sind sogar notwendig, wenn das Amin bei der Reaktionstemperatur fest ist. Solohe L&eungamittel sind β.B. Tetrahydrofuran, Ithylenglycoläther, DJJLthylenglyooläther und Chloroform. Das einsig kritische Merkmal für das Lösungsmittel 1st die angemessene Löslichkeit für die Reaktloneteilnehmer, ein Inertes Verhalten und ein ausreichend niedriger Oefrierpunkt·

Die tJmsetcung wird wahrend 15 Min. bis 24 3td. in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und der angewendeten Temperatur durchgeführt· Sauerstoff soll während der Zelt» während der das Produkt mit dem Aminttbersohufl in Kontakt steht, vermieden werden· Die Reihenfolge der Zugabe der Reakt Ions teilnehmer scheint im allgemeinen hinsichtlich des Ablaufs der Dmsetsung unwesentlich au sein.

In einigen fällen wird die Betergruppe (R^) der Struktur If »u dem Amid mmgewamdelt, das dem Aminreaktionstellnebmer entspricht. Primäre niedere Alkylamlne können gleichfalls su einer weiteren Utaeetsung mit der 3-Ketogruppe führen· Dies scheint bei der Qssetsung eine Übergangs- oder Zwischenstufe su sein» und solange das Aminanlagerungsprodukt

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in Lösung gehalten wird» kann es unmittelbar su dem 3-Hydroxyaminosäureester (I, R--COQR₂) umgewandelt werden. Die Gewinnung des Amlnanlagerungsproduktes führt jedoch su einer Verbindung, von der man annimmt, daß sie geschlossenes Lactam ist und swar wahrscheinlich über die Bildung eines Hydroxyamine an der 3-Stellung und anschließende Entfernung des Alkohols zwischen dem Ester und den Amingruppen.

Die Anlagerungsreaktion nach Michael mit einem Amiη HNR-R. nach der vorstehenden Beschreibung, wobei die γ - und/oder Y_-Substituenten des Isoxasolylanteils der %

Verbindungen der Formel IV niedere Carbalkoxygruppen sind, bewirkt gleichseitig wenigstens in gewissem Ausmaß die Umwandlung der niederen Carbalkoxygruppen su dem Amid CONR,R.. Die Umwandlung der niederen Carbalkoxygruppen su dem Amid scheint die vorherrschende Reaktion su sein» mit Ausnahme, wenn R« und R* beide Alkylgruppen sind» wobei die Gegenwart von nicht umgewandelten niederen Carbalkoxygruppen beispielsweise durch die Infrarotepektroekopie, nachgewiesen werden kann. Wenn Y, ein Wasserstoffatom ist, scheint Y₂ in praktisch allen Fällen su dem Amid umgewandelt su werden.

Die niederen Carbalkoxygruppen Y* und Y der Ver- t

bindungen der Formel IV, bei denen R, eine 5-Isoxasolylgruppe ist, werden leicht su Amidgruppen (C0NR,R.) duroh Behandlung der Isoxasolylester oder eines Metallchelats desselben, wie s.B. Aluminiumchelat, mit dem gewünschten Amiη bei niedrigen Temperaturen umgewandelt. Die Wärmeunbeständigkeit der Aminanlagerungsprodukte der Formel V erlaubt ihre leichte Umwandlung su den Isoxasolylamiden der Formel IV durch Entfernung der -NRJR^-Gruppen duroh Erhitzen im Vakuum.

Die auf diese Weise erhaltenen 2-/5'-(carboxamidooub8tituierten)-Isoxasolylmethyliden7-octahydroanthraoene der Formel IV (Y₁ und/oder Y₂ CQIßUR^) werden dann der Anlagerungereaktion nach Michael mit dem gleichen oder einem

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anderen Amin unter Bildung τοη Produkten der Formel V unterworfen.

Die Anlagerung der sekundären Amine kann erleichtert werden, indem sueret die Isoxasoleetergruppen (T., Y-) mit primären Aminen *u Amiden umgewandelt werden. Es scheint, daß bei der Umwandlung der ungesättigten trioyclisohen Triketonlsoxasolylamiden (IV) *u den Auinanlagerungsprodukten (Y) das Qleichgewlcht durch die Gegenwart τοη Amldgruppen zugunsten des AminanlagerungaprodukteB möglieherwelse wegen der geringen Löslichkeit der Produkte in dem Reaktionsmedium, Tersehoben wird.

Yon V cu I findet eine einsige selektive Reduktion mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie z.B. Metallhydriden, insbesondere Hatriumborohydrid, statt. Natriumborhydrid, das in der vorliegenden Stufe das Reduktionsmittel der Wahl ist, führt überraschenderweise das Wasserstoffat on in der 2-Steilung in die cis-Stellung, und, was noch überraschender ist, reduziert die 3-Ketogruppe selektiv, obgleich im Überschuß zugegen. Die Umsetzung wird durch Lösen der Nannichbase (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie s.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Äthylenglycoläther, Diäthylenglyeoläther und flüssigen Aminen oder Gemischen derselben und anschließende Zugabe eines Natriumborhydrldübersohusses durchgeführt. Werden hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel verwendet, wie z.B. Alkohol oder Wasser, dann wird ein weiterer Äatriumborhydridübereehuß verwendet. Umsetzungszeiten von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden sind erforderlich. Wenn natürlich aktive Wasserstoffatome in den Reaktionsteilnehmern zusätzlich zu dem ß-Diketoneystem sugegen sind, ist ein zusätzliches Äquivalent Natriumborhydrid pro aktives Wasserstoffatom erforderlich.

Sie Umsetzung kann auch und zwar vorxugsweiae mit Vorteil durch Zugabe der gesamten Menge an Natriumborhydrid auf einmal »u der heftig gerührten Lösung der Mannichbase (V), vorzugsweise ohne Isolierung, in einem der vorstehend ange-

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führten Lösungsmittel bei -70° und anschließendem allmählichen Ansteigen der Temperatur auf 0° durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren werden, wie vorstehend, 0,25 bis 6,0 Mol des Reduktionsmittels pro Mol der Manniohbase verwendet· Bs können auoh bis su 20 Mol des Reduktionsmittels ▼erwendet «erden. Bin Molverhältnis von 4-6 «ird jedoch bevorsugt, «enn R. eine 5-Ieoxasolylgruppe 1st und ein Molverhält nie von lsi, «enn R₁ eine COORj-Oruppe ist (aufler in den Fällen, «enn aktiver Wasserstoff, «ie vorstehend angeführt, sugegen ist). Im fall von flüssigen Aminlösungsmltteln, den bevorsugten Lösungsmitteln, «enn B₁ eine 5-Isozasolylgruppe 1st, «ird die Reduktion sweckmäSlgerweise durch Zugabe des Satriumborhydrlds su dem Reaktionsgemlsoh bei der Umwandlung von IV su V durchgeführt.

Die gestrichelten Pfeile in der vorstehenden Reaktionsfolge «eigen, daß die Zwischenprodukte, die scheinbar umgangen werden, nioht isoliert werden. Bei der Umwandlung von III su V wird das trioyclisohe Triketon beispielsweise mit dem Aldehyd R₁-CHO und einem AmIn HRTUR^ unter den bei einer Reaktion nach Mannloh herrschenden Bedingungen umgesetst. Vorzugsweise wird etwa die Hälfte des Aminreaktlonsteilnehmers in form des Hydrochloridsalses und der Rest als freie Base verwendet. Die Umsetsung wird mit Vorteil in der Kälte, im allgemeinen bei etwa -10 bis etwa 10° während etwa 12 Stunden bis etwa 7 Tagen vorgenommen, da sich das Amin bei Erwärmung verflüchtigt.

Die Umwandlung von IV su I erfolgt durch Umsetsung des R₁-SUbStituierten Hethylidenootahydroanthraoen (IV) mit dem gewünschten AmIn HBTUR* sowohl als Lösungsmittel als auoh als Reaktionstellnehmer und anschließende Reduktion mit Batriumborhydrid im wesentlichen unter den vorstehenden Bedingungen.

Von besonderem Vorteil ist, dafl die neuen Triketoootahydroanthraoene der vorliegenden Reaktionsfolge infolge des aktivierenden Einflusses des Carbonylsäuerstoffs im Laufe der Herstellung vorwiegend die eis-Konflguration an-

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nehmen. Dadurch kann die Synthese unter epesifischen Stereobedingungen und Torwlegender Bildung der syn-Verbindungen stattfinden.

Da jedoch bei der Herstellung τοη Verbindungen dieser Art das Produkt aus eines Gemisch γόη Verbindungen bestehen kann* die sieh in der 2-8tellung des Anthraoenkerns voneinander unterscheiden» d.h. das Wasseret offatas kann su dem Wasserstoff atom in der 9*~3tellung sowohl die deals auch die trans-Ionfiguration haben, kamt das Oemlsoh Eu der überwiegenden cls-Konfiguratlon durch eiclehgewichts-Terbindung in wässrigem Alkali, s.B. durch Behandlung alt wässrigem latriumhydroxyd oder unter des Xinflufl des Amins bei der Uasetsung naoh Xannioh, umgewandelt werden. Das Verfahren besteht lediglioh im Lfisen des Reaktionaproduktee in einer wässrigen Base und Abstellen des Qemische während ■ehrerer Stunden, um die Töllige (HLelehgewiehtsblldung siohersustellen. Anstelle dieses Verfahrens wird die dleiohgewiohtsbildung auch durch die Omsetaung naoh Mannich unter Anwendung von längeren Reaktionsseiten ersielt.

Die Verbindungen der Formel X und V kOnnen natürlich nit einer Viel«ahl tob aaorganisehen und organischen Säuren Salse bilden. Viele dieser Salse sind für die Isolierung und Charakterisierung wichtig.

Die neuen Produkte der erläuterten Reaktionsfolge sind insbesondere als chellerende, sequestrierende und komplexbildende Mittel für Mehrwertig· He tall lon« η toh Wert. Sio mit den mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besondere beständig und in den verschiedenen organischen Lösungsmitteln gevShnlleh aiemlioh löslich. Diese Eigenschaften machen sie natürlich für eine Vielsahl τοη Zwecken geeignet, bei denen die Verunreinigung des Metaliions ein Problem darstellt, wie s.B. als Stabilisatoren bei τβΓ-sohiedenen organischen Systemen, beispielsweise gesättigten und ungesättigten Schmierölen und Kohlenwasserstoffen, fettsäuren und Wachsen, bei denen die Verunreinigung durch Übergangsmetallionen die oxydatire Zersetsung und Verfärbung

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beschleunigt, bei biologischen Experimenten und bei der Metallextraktion. Sie wind ferner bei der Analyse von mehrwertigen Metallionen» die alt diesen Materialien Komplexe bilden, bei der Extraktion sowie als Metall träger von Wert. Die Verbindungen können auch fUr andere Zwecke, für die komplexbildende Mittel im allgemeinen eingesetzt werden, verwendet werden.

Ferner dienen die neuen Produkte als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere bei Mitteln cur Mikrobenbekämpfung.

Die als Auegangsmaterial verwendeten 3»4,10-Trioxo- J l*2,3»4,4a,9,9a,10~octahydroanthraoene können nach synthe tischen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise ergibt ein Bensoatester durch Kondensation nach Claisen mit einem Acetat ein a-Bensoylacetat. Das letztere wird wiederum mit einem α-Halogenaoetat unter Bildung des entsprechenden u-Benzoylsucoinatester alkyliert. Das Sucdnat wird mit einem Acrylsäureester umgesetzt und das erhaltene ß-Carbalkoxy-ß-benzoyladipat wird hydrolysiert und zu einer fl-Benzoyladipineäure decarboxyliert. Dieses Produkt wird su der entsprechenden Benzyladipinsäure reduziert, die unter Bildung eines 2-(2~Carboxyäthyl)-4-tetralon syklisiert wird. Das Tetralon wird verestert und mit einem Oxalsäureester (niederer Alkyl- oder Benzylester) su 2-Carbalkoxy- (oder 2-Carbobenzyloxy)-3t4,10-Trioxo-l,2,3»4_f4a,9f9a,10-oetahydroanthracen kondensiert. Der Ester wird dann su der entsprechenden Säure hydrolysiert (oder im Fall eines Bensylestere hydriert) und unter Bildung des 3§4,10-Τγ1οχο-1,2,3»4, 4a, 9.9a,10-octahydroanthracen decarboxyliert.

Die Veränderung der Octahydroanthraoensubstituenten» z.B. des benzoloiden oder aromatischen Rings, wird durch Verwendung von entsprechend substituierten Reaktionsteilnehmern oder durch Substitutionereaktionen bei einem der Zwischenprodukte oder dem Fertigprodukt erzielt. Bin Beispiel dafür let die folgende Synthesereihe:

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Methyl-3-methoxybensoat wird su Methyl-(3-methoxybensoyl)-acetat doroh Umsetsung mit Methylacetat In Dimethylformamid in Gegenwart von Vatriumhydrid umgewandelt. Dieses Omsetsungsprodukt wird weiter durch Behandlung mit Methylbromacetat und latriumhydrid xu Dimethyl-u-(3-methoxybensoyl)-sueoinat umgewandelt und das Suoclnat wird wiederum mit Äthylaorylat unter Bildung τοη Methyl-äthyl-3-carbomethoxy-3-(3-methoxybensoyl)-adipat umgesetzt. Durch Säurehydrolyse und Decarboxylierung wird die letztere Verbindung su 3-(3-Methoxybensoyl)-adipinsäure umgewandelt, die durch Hydrogenolyse über Palladium su der entsprechenden Bensylverbindung reduziert wird« Die Behandlung von 3-(3-Methoxybensyl)-adipinsäure mit wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff führt KU 2-(2-Carboxyäthyl)-7-methoxy-4~tetralon. Die vorstehend erwähnte Bensyladiplnsäure kann auch in Essigsäure unter Bildung von 3-(2-Chloro-5-methoxyben*yl)-adlpinsäure und etwas isomerem 3-(3-Methoxy-4-chloroben*yl) chloriert werden. Mach Behandlung mit wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff bilden diese gemischten Chlorbensyladlpinsäuren 2-(2-Carboxyäthyl)-5-methoxy-8-ehloro-4-tetralon und das entsprechende o-Chloro-T-methoxytetralon, die durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in Chloroform getrennt werden können. Bines dieser Tetralone oder das vorstehend angeführte Deshalogentetralon kann bei den nachfolgenden Stufen verwendet werden. Beispielsweise wird 2-(2-Carboxy-äthyl)-6-chloro-7-methoxy-4-tetralon su dem Methylester umgewandelt und mit Dimethyloxalat unter Bildung von 2-Carbomethoxy-6-chloro-7-methoxy-3t4,10-trloxo-l_t2t3»4,4a_t9,9»»10-octahydroanthraoen kondensiert. Die Behandlung des auf diese Welse erhaltenen 2-Carboxymethoxyderivat mit Eleeqsig, konsentrlerter Salssäure und Wasser bei erhöhten Temperaturen führt su 6-Chloro-7-methoxy-3.4,10-trioxo-1,2,3.4,4a_t9»9a»10-ootahydroanthracen.

Die notwendigen Isoxajsol-5-aldehyde können nach mehreren Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann das 5-Styrylisoxaeol durch Osonolyse nach einem bekannten Verfahren (J.C.S. S. 3663, 1956) erhalten werden, bei dem das

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entsprechende 2 ₍4-Dlketo-6-phenyl-hex~5-enonsäurederlvat (C₆Hc-Oa^JH-CCMm₂-CO-CO₂T) »it Hydroxylamin uagesetst wird·

3_t4-Dioarbalkoxy-.5-formylisoxa*ole «erden durch Umsetzung dee gewunsohten Alkyl-tf,y-dialkyloxyaoetoaoetat alt JLthyl-u-chloro-tt-oziainoacetat In Gegenwart einer Base, a.B. Hatriumhydrid and aneohlleSende Zykli-Bierung dee aus Äthyl-a-diketo-e-carbäthoxy- Y, X -dialkoxy-Talerat gebildeten Oxime durch Behandlung alt p-Toluolsulfoneäure oder einem anderen geeigneten Dehydratisierung·- aittel in einem nicht polaren Lösungsmittel, s.B. Bensol, während 15 Hinuten bis 24 Stunden bei 0 bia -30° und tot« sugeveiee bei Bauateaperatur unter kontinuierlichem Absiehen des Waseere erhalten, Dae Acetal τοη S-forayl^.A-dicarbalko leoxasol wird durch Säurehydrolyse su dem 5-Pormylderivat umgewandelt.

Sie Isoxazole werden auch durch OmsetKung eines Snamine τοη Alkyl- ^, )f -dlalkoxyaoetoacetat mit a-Chloroximinoacetat erhalten.

Durch Ksterauetausch werden andere Alkylgruppen oder die Benaylgruppe in die Tg- oder Y^- und Y_g- uruppe eingeführt· Di« CarbobenKOxyderivate sind τοη Wert, da sie durch katalytisch« Hydrogenolyse leicht den Zugang en den entsprechenden Carboxysäuren gestatten. Ferner können die Beter su Amiden und dann ku nitrilen durch OmsetBung mit Ammoniak und anschließende Dehydrierung des Amide mit κ.B. Bensolsulfonylchlorid umgewandelt werden.

Durch Verwendung eines % ,^ -Dialkoxyacetoaoetaald anstelle eines Alkyl- $ , % -dialkoxyaoetoaoetat bei der Tor-Btehend beschriebenen Umsetsung mit ithyl-a-chloro-o-oximlnoaoetat erhält man das entsprechende Aoetal von 3-Carbäthoxy-4-carboxamido-5~formylisoxasol. Durch Säurehydrolyse des Acetal mit HCl oder vorzugsweise 48 % HBr während etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur erhält man das 5-Formylderivat.

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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung,

Beispiel Ii

2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxv-8-chlor-3.4»lCM;rioxo-1.2«3.4.4a.9.9a.lO~octahvdroanthraeen..

Unter Sticketoffatmoephäre wird eine Lösung von 500 mg (1,7 ■ Mol) 5^ethoxy-8-chlor-3,4,10-trioxo-l,2,3,4,4a,9, 9a,10-octahydroanthraeen, 85 ag (1,0 m Mol) Magnesiummet hoxyd, 500 mg (3*8 m Mol) n-Butylglyoxylat und 20 ecm Xylol bei 105-110° drei Stunden erhitzt. Das rotbraune Qemiseh wird bei Yerringertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Chloroform und 2n Salzsäure geschüttelt· Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewasohen, mit Aktivkohle entfärbt, über wasserfreiem latriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, so da0 ein rötliches öl erhalten wird· flach Kieselsäure-Chromatographie (Verdünnen mit Chloroform) oder durch Kristallisation aus einer Lösung von Äther und Hexan, erhält man 2-Carbobutoxymethyliden-5-«ethoxy-8-chlor-3,4,10-trioxo-l,2,3,4,4a,9,9a,10-ootahydroanthracen; Schmelzpunkt: 121-124° (unrein)· Durch zweimalige thücristallieation des Materials erhält man eine analytische Probe in Form kleiner, gelb-orangefarbener Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 127,5 - 128°.

Analyse: Berechnet für C₉₁H₉₁O₆Cl (404,8): C*62,30; ft-5,23;

^{£X £X} Cl-8,76.

Gefunden : 0*62»58; Ek5»55;

Cl-8,87.

Belepiel 2ι

1.2.3.4.4a.9.9a.lQ-ootahydΓoanthracen.

In einem mit einem mechanischen Rührwerk, einem Stickstoffeinlafl und einem Rückflußkühler (der mit einem Auffanggefäß nach Dean-Stark versehen war) ausgestatteten Kolben

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Herden 13,9 g (0,0476 Mol) 5-4!ethoxy-e-ohlor-3,4,10-trloxol,2,3,4,4a,9,9a»10-ootahydroanthraoen, 1,03 g (0,012 Mol) Magneslummethoxyd, 13*9 g (0,107 Mol) n-Butylglyoxylat und 1 1 Xylol «wei Stunden an fiUekfluß erhltet. Während dieses Zeitraums wird das Gemisch dunkelorange, und Wasser Bammelt si oh in den Auffanggefäß, Das Gemisch -wird dann gekühlt und Intermittierend mit 6n Salseäure während 5 Minuten geschüttelt. Die organische Schicht wird s-weimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit „Daroo" behandelt, durch „Supereel" filtriert und au einem viskosen roten öl eingedampft. Das öl wird in einer begrensten Menge Äther gelöst und die Lösung wird mit ungesättigtem Ester geimpft. lach Beginn der Kristallisation wird mehr Äther sugegeben. Nach Kristallisation über Nacht wird der orange Peststoff abfiltriert und mit Äther gewaschen, der eine geringe Menge Xthylaoetat enthält. Der ungesättigte Ester (9,3 g) wird in Form kleiner gelb-orangefarbener Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 120-123⁰I analytische Probe» 127-128°.

Eine susätsliche Estermenge kann durch „Plorieil"-Chromatographie der Mutterflüsslgkeit und Waschen mit Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform im Verhältnis lsi erhalten werden. Durch Verdünnung mit Tetrachlorkohlenstoff allein erhält man das geometrische Isomere des ungesättigten Beters (Schmelzpunkt: 134-135°). Durch Waschen mit Chloroform erhält man den Hydroxyester: n-Butyl-5HDethoxy-8-chlor-3,4»10-trioxo~l,2,3»4,4a,9,9&»10-ootahydroanthraoen-2-(a-hydroxy)-acetat; Schmelspunktι 180-182°.

Beispiel 3t

2-/ί 5'-(3'-Carbomethoxy)-isoxaxolyl)-methyliden7-5-methoxy-8-ohl 0^3.4.10-^0X0-1.2.3.4.4*.9.9a.10-octahydroanthracen,

Bin Gemlsoh von 500 mg 5-Methoxy-8-ehlor-3»4,lO-trioxo-l,2,3»4,4a,9,9a,10-ootahydroanthracen, 85 Bg Magnesiummethoxyd, 300 mg 3-Carbomethoxy-5-formyliaoxa«ol in

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20 ecm Xylol wird gerührt und bei 100-110° wahrend einer Stunde auf eine« ölbad erhitxt. Das dunkelbraun· Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne verdampft, der BUekstand in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung alt 5-10 ocm 2n Salzsäure extrahiert (um die Magnesi «chelate su sersetsen), mit Waeeer gewaschen und getrocknet. Die Chloroformlöaung wird mit Darco KB entfärbt und dann sur Trockne ▼erdampft, wodurch ein rotbrauner Oumml erhalten wird. Durch Verreiben des Gummis mit Xthylacetat erhält man das kristalline Kondensationeprodukt; Schmelzpunkt* 210-212° (230 mg). Durch ümkristallisation aus Xthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 222-224° erhöht.

Analyse: Berechnet für ^C21^E15^O1^{1S Cli} ⁰³⁸S⁸*⁸^* *·3»53| K»3,27*.

Gefunden : 0-58,86;

Bin weiteres Produkt wird durch Zugabe von Hexan su den XthylacetatflUsslgkeiten erhalten.

Beispiel 4»
2-ß5^f-(3'-4'-Dicarbäthoxy-

8-chlol^3.4.10-tΓioxo-1.2.3.4.4a.9.9a,10-octa^ιydroβJ^thrac^n.

400 mg

10-oetahydroanthracen, 363 mg 3»4-Dicarbäthoxy-5-formylisoxaxol, 60 mg Magneeiummethoxyd und 20 ecm Xylol werden -vereinigt und unter Rühren über einem Ölbad bei 100° während einer Stunde erhitzt. Das dunkelrotbraune Qealsoh wird sur Trockne verdampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit 5 ecm 2n Salzsäure extrahiert, um die anwesenden Magneeiumohelate zu zersetzen. Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, am einen braunen Rückstand zu erhalten. Hach Verreiben mit Xthylaoetat erhält man gelbe Nadeln. Durch ümkrietallisation aus Aceton erhält man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 215-217°.

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Analyse: Berechnet fttr C₂^H₂₂Q₉MCIs 0-58,20; H*4,30; ft-2,72;

01-6,87 *. Gefunden s C-58,20; H-4,21; S«2,61;

Cl-6,94 *. Ultraviolett-Abeorptionemaximat

ΜβΟΗ/Η* 325 mfi (E-2.600); 375 mu (E « 3,560); MeOH/OBT 319 β/* (E-5,920); 470 Ju (E- 3,080).

Als Hebenprodukt erhält nan 2-/V-(V ^'-Dicarbäthoxy)-leoxasolyl )-(hydroxy«ethyl ^-S-neethoxy-e-chlor^, 4,10-trioxol,2,3,4,4a₍9»9«,10-octahydroanthracen{ Schmelzpunkt: 200 -202°.

Bei Wiederholung dieses Verfahrene unter in wesentlichen den gleichen Bedingungen erhielt man ein kristallines Produkt mit eine· Schmelzpunkt bei 232-234° und ultravioletten Absorptionsmaxima bei»

MeOhVH⁺ 325 mu. (B « 4,650); 375 ma (Ε« 6,150); MeOH/OfiT 316 mju (B * 12,300); 470 m«. (E« 6,600).

Dieses Produkt wird als ein Isomeres des vorstehend beschriebenen Bauptprodukts angesehen.

Beispiel 5»

n-B^tyl-5-methoχy-8-cnlOΓ-3.4.10-tΓioxo-l.2.3.4.4a.9.9a.l0-ootahydroanthracen-2-(a-dlmethylamino)-aoetat.

Ein mit einem Rührwerk ausgestatteter Kolben, der 1,31 g (0,0032 Mol)2 - Carbobutoxymethyliden-5-«ethoxy-8-ehlor-3»4,10-trioxo-l,2,3,4,4a,9»9a,10-ootahydroanthracen enthält, wird in einem Trockeneis-Aoeton-Bad gekühlt. Dimethylamin wird In den Kolben eingeführt, bis etwa 70 ocm kondensiert sind. Das Trockeneis-Aceton-Bad wird durch ein Bis-Wasser-Bad ersetzt. Nach einigen Minuten löst sich das festetoffmaterial auf und ergibt eine rote Lösung* Nach 20 Minuten bildet sich eine gelbe Fällung. Das Dirne thylaain wird mit einem Stickst off-

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strom rerdampft und der rückständige braune Gummi wird alt 10 com Ither gerührt. Der Ither wird unter Stickstoff Yerdanpft und dieses Terfahren wird wiederholt, um Dimethylaminspuren «u entfernen. Ss rerblelbt rohes n-Butyl-5-«ethoxy-8-ohlor-3,4,10-trioxo-l,2,3,4,4a,9,9a,lO-octhahydroanthracen-2-(a-diaethylamino)-aoetat als Rückstand.

Der Rückstand wird in Chloroform auf genommen und Chlorwasserstoff wird 50 Sekunden durch die Lösung geblasen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Chlorwasserstoffsalz. Das Chlorwasserstoffes!« ist beständiger als die freie Base; in dieser Tora kann das Produkt gut gelagert werden.

Beispiel 6 t

2-/t 5'-(3'14•-Di-(N-methyloarboxamido)-isoxa«olyl)-methyliden7-5-methoxy-a-chlor"3.4.10-'trloxo-1.2.3.4.4a.9.9a.lO-octahydro-

Das Hauptprodukt des Beispiels 4 (3,0 g) wird bei -70° unter einer Inerten Stlokstoffätmosphäre in Monomethylamin (ca. 50 οcm) gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden bei -70° gehalten und naoh Ablauf dieses Zeitraums ist das meiste Überschüssige Amin durch Vakuumverdampfung entfernt. Die letsten Spuren des Amins werden durch Verdampfen mit Chloroform entfernt. Der rückständige braune Schaum wird in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit 2n Salssäure, rerdUnntem Natriumhydroxyd, wieder 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und dann Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als braunen Feststoff» der in Form gelber Prismen durch

ο Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Florlsil und oo Kristallisation aus einem Ghloroform-Aceton-Hexan-Oeaisch er- £ halten wird; Schmelspunkti 216-218° ; 2,1 g.

cn Beispiel Ti

cn 2-/X5'-(3'-N,l-Dlmethylcarboxamido)-i80xaeolyl)-(N,N-dimethylamlnomet hyl/-5-aethoxy-e-chlor-3 * 4,10-trl oxo-1,2,3,4,4a, 9,9a, 10-

OOtahydroanthracen. BAD ORIGINAL

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Sas Produkt des Baispiels 3 (200 ag) wird in Dimethylsain (10 eosi) in «in«r dloht yersohlossenen Polyäthylenflasohe gelöst and 16 8tunden bei 0 gehalten» Sie rote Lösung wird bernsteinfarben und ein gelber kristalliner Festetoff trennt sich ab· Das Reaktionsgeaiseh wird in Äther bei -10° gelöst und das AaIn in eine« Stiekstoffstroa ▼erdaapft (trockener ist Xther, der dea Qeaieoh, nenn notwendig» beigegeben wird). Sie Suspension wird unter Stickstoff filtriert, der kristalline Rückstand wird alt trookcnea

Äther gewasohen und in einea Btiekstoffstroa bei 0 getrocknet; wird bei 60° rot und sohailst bei 215-217°.

Bin kristallines Sihydroohlorid (nioht beständig " bei Rauateaperatur) wird in trockenem Äther ait HOl erhalten. Bas Produkt wird bei 100° orange und sohailst sohlle01ieh bei 207-209°.

Beispiel Si

2-/15·-(3·-l,B-Dlaethylcarboxaaldo)-i8Ozasolyl)-aethyliden7.-

5-aethoxy-6-ohlor-3«4.10-trloxo-»1.2.3.4.4a.9.9a.lO-oota>-

hydroanthraoenγ

Das Produkt des Beispiele 3 (150 ag) wird in flttssigea Diaethylamin (17 com) gelöst und 18 Stunden bei 0° gehalten. Das Überschüssige lain wird dann unter Stickstoff bei Rauatemperatur abgedampft; das gewünschte Produkt bleibt surtiek. Zur Reinigung wird das Produkt in heiSea Chlorofora gelöst und durch Zugabe von Hexan in kristalliner form ausgefällt; Schmelzpunkt» 211-212°.

cc Analyse: Berechnet für ^C22^H19*2°6^C*' °"⁵⁹»⁶⁰* H-4»32| 1-6,32 *;

^ Gefunden t C-59,34; B>4,47f 1-6,8 %.

¹^ Beispiel 9i

co ■*■■■■

lO-ootahydroanthraoen-2-(tt-diaethylaalno)-aoetathTdroohlorid.

Bin alt einea Rührwerk Tersehener Kolben, der 1,31 g (0,0032 Mol) 2-Carbobutoxymethyliden-3,4,10-trloxo-5-aethoxy-

OWGWAL

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8-ohlor-l,2,3f4,4a,9»9a,10-oetahjrdroanthraeen entfallt, wird In eine« Trockeneis-Aoeton-Bad gekühlt, Dimethylamin wird so lange In den Kolben eingeführt» bis etwa 70 ooa kondensiert alnd· Das Trookeneis-Aeeton-Bad wird duroh ein Hs-Vasser-Bad eraetat. lach einigen Minuten löst eich daa feste Material and ergibt eine rote Lösung, Baah 20 Minuten bildet sich eine gelbe fällung. Das Dlmethylamin wird alt einem Sticket off st rom Terdampft und der braune GummlrUoketand wird alt 10 ecm Xther gerührt. Der Äther wird unter Stickstoff rerdampft und diese· Verfahren wird wiederholt, um Spuren von diethylamin su entfernen. Der rotbraune Gummi wird in 70 com 1,2-Dlaethoxyäthanol gelöst, das Torher auf 0° gekühlt worden war· Zwei Tropfen Wasser und 0,070 g (0,0018 Mol) Hatrlumborhydrld werden dann au der Lösung gegeben. Das Oemlsoh wird 30 Minuten gerührt und dann mit 5 oom Ueeeslg behandelt. Bis au diesem Zeitpunkt wird die Reaktionslösung ständig bei der Msbadtemperatur gehalten. Baoh weiterem sehnminUtlgen fiUhren werden 150 ecm 5 £-1«· Salssäure angegeben und daa BUhren wird 30 Minuten fortgesetst. Bas Oemisoh wird in wasser gegossen und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Terelnlgten organischen Extrakte werden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und Terdampft und ergeben einen roten Oummi, der in 10 com Chloroform wieder gelöst wird. Chlorwasserstoff wird während 30 Sekunden durch die Lösung geführt und das Lösungsmittel wird Terdampft. Oer rückständige rote Oummi kristallisiert nach Verreiben mit Chloroform und Äthylacetat teilweise. lach filtrieren erhält man 0,60 g (38 *) dee Hydrochloridsalces In Vorm τοη kleinen blajgelben Prismen; Schmelzpunkt! 170-176°.

5s wird ein blaflgelber feststoff (0,10 g) mit hohem Sohmelspunkt aus dem Piltrat erhalten« Sein Infrarotspektrum mit einem Band bei 5»58 At aelgt an» dafl ·■ sieh am das Hydroohlorid des Lactone des Torstehenden Produkte· handelt.

Das Acetatealm des Dia β thy land, noace tat produkt β wird daduroh hergestellt, dafl man das Laotoa bei Raumtemperatur Tier Tage in einer Lösung τοη Bssigsäureanhydrid und Pyrldin

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stehen läßt. 9m Produkt sehmilet bei 182-189°. Sine analytische Probe des Acetate aohmllst bei 188,5-189°.

Analyses Berechnet fUr C₂₅H₃₅O₇Cl₂K530,43)» C-56,61; H«6,27; Gefunden t C-56,61; H-6,36

(nicht korrigiert)

Beispiel 10»
Verfahren At n-Butyl-3-hydroxy— 5-aethoxy-8-ohl or-4»10-dl oxo-

aoetathydrochlorld.

Das Verfahren des Beispiels 5 wird wiederholt und das rohe Produkt, das In einem Sls-Vasser-Bad kalt gehalten wird, wird In 280 ecm einer Tetrahydrofuran-1,2-Dlmethoxyäthan-Löeung (lil) unter -7° gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,50 g (0,013 Mol) latrlumborhydrld In 50 com 1,2-Dimethoxyäthan und 15 ecm Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisoh färbt sich *u einer klaren tiefroten farbe und nach 15 Minuten werden 10 com Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, mit 5 cos 6n HCl Terset*t und welter noch 0,5 Std. gerührt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegeben und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem latrlumsulfat getrocknet. Haoh Verdampfen des Lösungsmittels wird ein roter Gummi erhalten, i der in 40 ecm Chloroform wieder gelöst wird. Dann wird 1/2 Minute Chlorwasserstoff durch die Lösung geblasen und das Lösungsmittel wird verdampft. Der rückständige rote Gummi kristallisiert teilweise nach Verreiben mit Chloroform und Xthylacetat in form von kleinen blaflgelben Prismen; Sohmelspunktt 170-176°. Das entsprechende Lacton wird aus dem PiI-trat erhalten.

Verfahren Bt

Das Produkt des Beispiels I-A (12,5 g) In 250 ecm flüssigem Dimethylamin wird unter Stickstoff 2 Std. bei 0° gerührt. Die intermediär gebildete Mannich-Base kristallisiert während dieses Zeitraums aus. Das Dimethylamin wird unter

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verringertem Druck verdampft and Stickstoff wird in dae Sys tee geleitet« um die Anwesenheit von Luft «u vermeiden. Der erhaltene Feststoff wird auf -70° gekühlt, festes Iatrlumborhydrid (1,17 gt 1 Moläquivalent) wird sugegeben, danach 200 com vorgekühltes (-70°) 1,2-Dimethoxyäthan and 1 ecm Wasser. Bas trockene Bis-Aoeton-Bad wird sofort durch ein Eie-Sale-Bad ersetzt. Das Qemisoh wird heftig gerührt, bis die Lösung Tollständig ist und dann 30 Minuten bei 0° gerührt.

Eisessig (30 ecm) wird sugegeben, das Gemisch wird

* 5 Minuten gerührt, dann in 180 cam 5n HCl geschüttet. 250 com Wasser werden sugegeben and die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird, bis er säurefrei ist, mit Vaseer und dann einmal mit gesättigter Batriua ohloridlösung gewaschen. Dann wird er über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, mit Darco behandelt, durch Superoel filtriert and «ar Trookne eingedampft. Der Mokstand wird in Chloroform aufgenommen, Chlorwasseretoffgas wird eingeblasen und das Lösungsmittel verdampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit Methanol-Äthylaoetat erhält man einen blaßgelben kristallinen Feststoff (42 *-ige Ausbeute « 7g)J Schmelzpunkt 182-184°· Durch !^kristallisation aus Methanol-Ithylaoetat wird das Produkt weiter gereinigt; Schmelzpunkt: . 196-197° (unter Zersetsung).

Bin weiteres Produkt wird durch Extraktion der wässrigen Vasohwasser mit Butanol and darauffolgende Verdampfung des Butanole erhalten.

Das entsprechende Laetonhjrdrochlorid wird durch fraktionierte Kristallisation der Mutterflüssigkeiten erhalten; Sohmelspunktt 280°.

Beispiel Hi

2-/15 * -(3' -Ι,Η-Dimethjlearboxamido) -isoxamolyl)- (H ,N-dimethylamino) -me thyl7-3-hydroxy-5-me thoxy-6-ohl oro-4,10-di oxol_r2.5.4.4a.9.9a»10-ootahydroanthracen.

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Sine Lösung von 2,24 g des Produktes nach Beispiel 3 wird In 50 com de« flüssigen Dimethylamine in einer dicht versohloaaenen Polytthylenflaaohe gelöst und 18 Stunden bei 0° gerührt. Die anfänglieh rote Lösung wird bernsteinfarben und gelbe Kristalle scheiden nach 1,5 Stunden aus. Das gesamte Gemiech wird au 100 ecm trockenem Ansul-Äther bei -5 bis -10° in einer Stickstoff atmosphäre gegeben. 500 mg Watriumborhydrid in Ansul-lther werden sugegeben und das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Essigsäure (22 ecm) wird zu dem Gemisoh sugegeben, das dann auf 250 ecm mit Wasser verdünnt und dann verschiedene Haie mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und au einem roten Gummi verdampft, der heftig mit 50 ecm 2n HCl 15-20 Hinuten geeohüttelt wird. Das Gemisch wird filtriert, der pH-Wert mit 2n KOH auf 6-7 eingestellt und die Lösung 4-mal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewasohen und konsentriert und ergeben einen gelben Feststoff, der in Chloroform gelöst wird und durch Zugabe von HCl in Äther als Hydrochlorid ausfällt.

Beispiel 12»

2-£l5'-(3^l »4* » Di-CN-methylcarboxamidoJ-isoxaxolylJ-iH-methylamino)-methyl7-3-hydroxy-5-methoxy-8-ohlor-4,10-dloxo-l,2,3,4,

4a.9.ga.lO-octahydroanthraoen.

500 mg des Produktes aus Beispiel 4 werden in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührwerk, Gaaeinlaß- und Auslaßvorrichtungen und einer Gummiversehlußkappe versehen ist und der Kolben wird mit einem Stlekstoffanschluß und einem Honomethylaminbehälter verbunden. Die gesamte Apparatur wird evakuiert und mehrere Haie mit Stickstoff ausgeblasen, dann wird Honomethylamin (oa. 20 oom) in das Reaktionsgefäß bei -70° destilliert. Das Gemisch wird 18 1/2 Stunden bei -70° gehalten, während welchem Zeitraum gelbe Kriutalle sioh aus der bernsteinfarbenen Lösung abtrennen.

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10 οαι It hy lenglycolmonome thy lather (frieoh ans CaH₂ destilliert) werden dureh den Qummiversohlu0 eingeführt (in das Reaktionsgefäe), danach wird eine Suspension von IaBH^ (80 ag) in ithylenglyoolmonoaethyläther (ea. 5 oem) zugegeben. Das RUhren bei -70° wird während 50 Minuten fortgesetzt, dann wird das Oemisoh aus dem kühlen Bad entfernt und auf Raumtemperatur während 10 Minuten erwärmt. Die erhaltene dunkel» braune Lösung wird dann in Wasser (200 ecm) gegeben und Bit Essigsäure (25 oca) sauergestellt, um eine gelbe Fällung *u ergeben, die aus der wässrigen Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man einen Gummi, der in trockenem Methanol gelöst wird. Chlorwasserstoff wird in die Methanollösung geblasen, die dann 0,5-1,0 Stunden heftig gekocht und zu einem gelben Schaum Terdampft wird.

Durch Extraktion des gelben Schaums mit 2n HCl bei Baumtemperatur erhält man eine klargelbe Lösung, die mit Chloroform extrahiert wird. Durch Verdampfen des gewasohenen und getrockneten Chloroformextrakts erhält man den Aminalkohol in Form seines Hydrochloridaalees. Weitere Mengen werden durch Behandlung des säureunlöslichen Materials mit 2n HCl und einstellen des pH-Wertes der sauren Extrakte auf 6,0 erhalten. Durch Extraktion der trüben Flüssigkeit mit Chloroform erhält man die freie Base.

Das Hydroohlorldsals zeigt im ultravioletten Bereich Maxima bei

(260), 345 (0,01-fach normales BCl)| UV (260), 360 (0,01-fach normale SaOH).

Das Infrarotspektrum zeigt, daß Diamid- und β-Diketongruppen anwesend sind. Das Produkt ergibt eine positive, (rot-braune) Reaktion mit Eisenchlorid.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von 26,24 g des Produkte naoh Beispiel 4, 500 ecm Monomethylamin, 6,54 g Hatrlumborhydrid, jedoch keinen Xthylenglyoolmonomethyläther, erhält man 26,7 g des Amlnoalkoholproduktes.

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13:

-( 3 * ·4· -Di-(I-eethylcarboxamido)-iaoxazolyl )-(H ,H-di-■ β thylamlno) -■•thjr\/-3-hydroxy-5-«ethoxy-8-chl or-4 _v 10-di oxo-1.2.3.4»4a.9.9a.lO-octahydroanthraoen.

Das Produkt des Beispiels 6t 2-/15'-(3*,4'-di-(N-*ethylcarboxamido)-isoxasolyl)-eethyliden7-5-«ethoxy-8-chloxv 3,4,10-trioxo-l,2,3,4_v4a,9,9a,10-ootahydroanthraoen (200 ng) wird in frieoh destilliertem Diaethylamin (ca. 50 ecm) bei 0° in einer Stickstoff atmosphäre gelöst und die Lösung wird 3 bis 4 Stunden bei 0° gehalten. Das Gemisch wird dann auf -15° gekühlt, 30 ag Batriuaborhydrid werden unter sorgfältigem Ausschluß Ton Luft zugegeben und das erhaltene Oemiech wird 20 Minuten bei -15° gerührt, bis man eine klare braune Lösung erhält. Die Lösung wird dann in Eisessig gegeben und mit Chloroform extrahiert. Chlorwasserstoff wird in den gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakt geblasen, der dann but Trockne rerdampft wird, um einen gelben Schaum zu ergeben. Durch Extraktion des Schaums mit 2n HCl erhält man eine klargelbe Lösung. Die wässrige Säurelösung wird zweimal alt Chloroform extrahiert und die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die.Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird HCl-Oas zugegeben, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Durch Verdampfen der gelben Chloroformlösung erhält man den Aminalkohol als Hydrochlorid.

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Claims

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1. Terfahren «er Herstellen* van Terblndaafen der mar-•tehenden Fomel IT, dadaroh |ri»mtlohnat, daf aan «la trl-•jellaahe· friketoa, da· la wesentlichen dl· Toretehende Btrakftl III hat oder «In fautoaerea desselben la elnea reeJctloaslnerton I0ma«BBlttel ait tlMr Terblndoaf der Jmm·! S₁-IO-O OBMtst, «oWi da· triojoliaeh« trlketoa la Font «Ism H«talltth«lat· angßgßn let eder eae die tfeeetsoac la Oecen«mrt elaee Hetallohelftte oder In Oeeenvart elnee Hetallloaa darefefBart» das alt der TerMadaag eia HetaUeaelat bUden kaaa.

2. Verfahren naeh Aaeproea 1, bei dea amm Hetallloa •la Brdalkell (s.B. Hagaeelua), Aliainlaa oder ein übeigaat·- let.

3. Verfahren naeh Anspruch 1 oder 2, bei dea das MoI-verailtnie dee Hetallion su dsa triejollsehen Irlketon awlaohea 0,1 and 1,0 Heft.

4· Terfahren ear Herstellung torn Terbindwngen der τογ-etehenden Pexael T, dadureh gekennzeichnet, AeJ ama eine t-(aab~ atltalerte llethyllden)-OotsJ<ydrosjithrasewTrndaag, die la wesentlichen die vorstehende Stnattarfoiasl IT bat oder ela taatoaerea derselben alt elaea Aain der Porael WBLfL bei aater 10⁰C aaeetat.

5. Verfahren naea Aaapraea 4» bei dea «la AaIaQ verwendet wird.

6· Verfahren naeh Ansprach 5» bei dea da· AaIa al· Leeoagaaittel nie naeh al· Bsektloastsllnsbaer we wendet wlvd.

7. Verfahren naea einen der Aaeprleae 4 hie ·, bei dea das AaIn sin Mono-( niedere· )-alkylaaln_f ein IU-(niederes )-ι nlkylaain oder Aaaoalnk let.

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U7015Ö

θ. Verfahre* star Herstellung von Verbindung** 4er vorstehenden rorael I, dadurch gekennselehnet, dej man eim 3,4,lO^Trloxo-ootahydrnattthrssen, dme la «eeentliohen die vorstehende Strukturformel T hat oder ein fautoaere» der· selben alt eine« latrtueborhydridUbereehal bei enter 0^e0 eines reaktionelnerten LSsuagealttel oaeetat.

9. Verfahren nach Anapruoh 8, bei deej ein AaIn als Lösungsmittel verwendet wird.

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Rechtsanwalt

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