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DE1942755A1 - 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5-m,n]thioxanthene,deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1,2,3,11b-Tetrahydropyrido[3,4,5-m,n]thioxanthene,deren Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1942755A1
DE1942755A1 DE19691942755 DE1942755A DE1942755A1 DE 1942755 A1 DE1942755 A1 DE 1942755A1 DE 19691942755 DE19691942755 DE 19691942755 DE 1942755 A DE1942755 A DE 1942755A DE 1942755 A1 DE1942755 A1 DE 1942755A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydropyrido
llb
thioxanthene
formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691942755
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Dr Mueller-Calgan
Richard Dipl-Chem Dr Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE755131D priority Critical patent/BE755131A/xx
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19691942755 priority patent/DE1942755A1/de
Priority to BR215381/69A priority patent/BR6915381D0/pt
Priority to NL7009651A priority patent/NL7009651A/xx
Priority to ZA704481*A priority patent/ZA704481B/xx
Priority to GB31992/70A priority patent/GB1263044A/en
Priority to IL34897A priority patent/IL34897A/en
Priority to CH149674A priority patent/CH559751A5/xx
Priority to CH1082570A priority patent/CH561217A5/xx
Priority to CH38073A priority patent/CH550821A/de
Priority to CH37973A priority patent/CH559750A5/xx
Priority to CS218973*1A priority patent/CS158676B2/cs
Priority to CS531670A priority patent/CS158674B2/cs
Priority to CS218873*1A priority patent/CS158675B2/cs
Priority to SE10550/70A priority patent/SE356984B/xx
Priority to DK405470AA priority patent/DK124203B/da
Priority to FR7029503A priority patent/FR2068512B1/fr
Priority to PL1970142750A priority patent/PL80908B1/pl
Priority to US00065680A priority patent/US3719684A/en
Priority to AT375571A priority patent/AT297704B/de
Priority to AT375471A priority patent/AT297703B/de
Priority to AT762270A priority patent/AT296981B/de
Priority to JP45073170A priority patent/JPS4916879B1/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

E. J-I ο r C k 30. Juli 1969
Ahtionc;osollr;chiii't D a i' ι:ι a t a d t
1,2,3 j 11L-To Irahydvopyrido/'Λ,4, 5: in, ^thioxanthene, deren Siuu'oiiddition.ssalze und Vex*£ahren zu ihrci* HorsteIJ αι>ζ
Die Erlindmifi bctx'ifft neue 1,2,3, llb-Tetrahydrc«pyrido-/3,4,5:mriv^ thJoxanthcna der allgemeinen Formel I
worin
R II oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.,
X H, Alkyl wie 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cl und
Y H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odor Cl
bedeuten
sowie ihre physiolotfi^ch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Insbesondere boLrifft die Erfindung l^jS^lb-Tetrahydropyrido-/üT,4,5:m, nZthioxanthene der allgemeinen Formel Ia
worin
>. , R II oder Alkyl mit 1 bis 4
n;. JJ J ,-J- Kohlenstoffatomen
j bedeutet,
"IT
R Ia
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalise.
109810/2209/
_ 2 —
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit, geringer Toxiaität und hoher tuei'apeutischer Breite langanhaltende tranquillierende und/oder hypnotische und/oder antidepressive und/oder narkosepotenzierende Wirkung haben. Insbesondere ist die geringe muskelrelaxierende Wirkung ein Vorteil dieser neuen zentralwirksaiaen Pharmaka.
Gegenstand der Erfindung sind somit 1,2,3,1Ib-Tetrahydropyrido-/3",4,5:ia,n.7thioxanthene der allgemeinen Formel I, insbesondere Ia, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalse,
Weiterhin ist Gegenstand der Ei'findung ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3, llb-Tetrahydropyrido/3,4,5: m, ry^thioxantlieiien der allgemeinen Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Fonoel II,
worin
R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Z -CHO oder -CII3Q und
Q eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
bedeuten
mit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel III
worin
R, X und Y
die oben angegebene Bedeutung haben
III
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— 3 —
mit intramolekular thioätherbrücken-bildenden Mitteln umsetzt
oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, die aber im stickstoffhaltigen Ring eine oder mehrere reduzierbare Gruppen, vorzugsweise eine oder mehrere Doppelbindungen, insbesondex-e in 2,3- und/oder l,llb-Stellung oder 1,2-Stellung, oder eine Carbonylgruppe in 1- und/oder 3-Stellung, enthält und die bei Gegenwart einer Doppelbindung in 1,2- oder 2,3-Stellung in Form eines entsprechendmquartären Salzes vorliegen kann, mit reduzierenden Mitteln feehandelt
und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Fox-mel I mit alkylierenden Mitteln behandelt und/oder durch Behandeln mit einer Säure in ihr physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt bzw. eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
In den Resten R, X und Y steht Alkyl bevorzugt für Methyl, Aethyl und n-Propyl. Der Rest R kann aber auch Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek,Butyl und tert. Butyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie werden daher bei ihrer Synthese in Form von Raeematen erhalten. Diese.Racemate werden meist als solche verwendet, können aber gegebenenfalls in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z.B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Aepfölsäure, Milchsäure oder anderen zur Racematspaltung geeigneten Substanzen in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. Eine solche Racematspaltung kann ganz allgemein nach den in der Literatur angegebenen Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel II erhältlich. Der Rest Q in den Verbindungen dor Formel II kann neben einer OH-Gruppe auch Chlor oder Brom, ferner auch Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, z.B. MethansuJijfonyloxy, oder Ax-ylsulfonyloxy mit vorzugsweise
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6 bis 10 C-Atomen, z.B. Benzol- oder insbesondere p-Toluolsulfonyloxy, bedeuten. Allgemein kann der Kest Q jede Gruppe bedeuten, die eine Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I ermöglicht.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind die Thioxanthene der Formel II (Z = CIIO). Diese können aus den an sich bekannten 10-Aminomethylthioxanthenen (entsprechend Formsl II, Z-H) durch Formylierung, z.B. durch Erhitzen luit Ameisensäure oder ^ durch Umsetzung mit Ameisensäureestern, wie Ameisensäuremethylester oder Ameisensäureäthylester, erhalten v/erden. Bei der Cyclisierung von II (Z = CHO) entstehen neben den gewünschten Verbindungen I durch Disproportionierung gleiche Mengen von Verbindungen der nachstehenden Formel IVa, die wie unten angegeben ebenfalls in Verbindungen dei· Formel I übergeführt wei'den können.
Ausgangsverbindungen der Formel II (Z = CII2Q) werden vorzugsweise in situ erzeugt, indem man die an sich bdc annten lO-Aminomethylthioxanthene (entsprechend Foi'mel II, Z = H) in geeigneten Lösungsmitteln mit Formaldehyd oder formaldehyd-liefernden Verbindungen (z.B. Polyoxymethylen, Paraformaldehyd, Forraaldehyddimethylacetal) umsetzt und die erhaltenen Vex'bindungen der Formel ) (Q = OH) gegebenenfalls mit einer Säure reaktionsfähig verestert. Zur Veresterung können beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfochlorid, p-Toluolsulfochlorid oder Benzolsulfocblorid eingesetzt werden.
Die Verbindungen der For-mel II können vor allem durch Einwirkung von sauren Katalysatoren zu den Verbindungen der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; PCl0: PCIP: POCl0; organische
ο %y ο
Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäuren oder Camphersulfonsäurc; Lewissäuren wie Aluminiumchlorid, Borfluorid, Zinkchlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.
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Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsl/iiclrls vorgenommen werden, ztB. in Gegenwart eines niederen Alkohols, v.'io Methanol, Aethanol; eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran; eines Eaters; einer Carbonsäure wie Essigsäure; eines Kohlenwasserstoffs wie Tetralin, Denzol, Toluol; Nitrobenzol; eines chlorierten Kohlenwassci'stoffs wie Kethylenchlorid, Chloroform; konzenirierter Salzsäure; gegebenenfalls auch in Gemischen dieser LöfiunftEunittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß ('es Cyclisierungsinittels als Lösungsmittel zu vorwenden. Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen O und 300 ; sie kann durch Erwäx'uen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeLr υ Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage. Wenn Z eine Formylgruppe bedeutet, wird zur Cyclisierung vorzugsweise Polyphosphorsäure als Katalysator verwendet; jedoch führen auch die anderen oboii genannton Reaktionnbedingungen zu einem Reaktionsgemisch, aus dem die Verbindungen dex* Formel I mit Hilfe chromatographischer Methoden isoliert werden können.
Die Verbindungen der Formel I sind auch durch Einführung einer Thioittherbiticke in die Verbindungen der Formel III erhältlich. Die Verbindungen der Formel III lassen sich beispielsweise durch Cyclisierung von gegebenenfalls in den Phenylringen substituierten N-Foriiiyl-2,2-diphenyl-l~aminoäLhanen mit Polyphosphorsäure und anschließende Reduktion des entstandenen 3,4~Dihydro-4-phenyl~isochi nolins zu Vorbindungen der Formel III (R = II) herstellen; gewünschteniallf, kann nach an sich bekannten Methoden am Stickstoffatom alkyliert wex'den (R ·- Alkyl mit 1-4 KohlenötoCfafcomen).
Bevorzugte Au.sgangsverbindungcn der Formel III sind die, in denen X und Y jeweils Wasserstoff sind»
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Als thioätherbrUcken-bildende Mittel können Schwefeldiehlorid, Dischwefeldxchlorid, Schwefel und alle unter- den Reaktioiisbedingungen Schwefel abspaltende Mittel wie etwa Sulfide, Polysulfide oder Thiosulfate verwendet werden. Vorteilhaft ist die Anwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ, etwa Aluminiurochloi'id, Borfluorid, .Lithiurabromid bzw. von deren Aetheraten oder Alkoholaten; die Reaktion kann aber auch mit anderen Katalysatoren oder ohne Katalysator ausgeführt v/erden.
Die Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden durch Reduktion von Verbindungen,* die sonst der Formel I entsprechen, aber im stickstoffhaltigen Ring mindestens eine Doppelbindung oder eine Carbonylgx-uppe enthalten,' insbesondere von Verbindungen der Formeln IVa bis IVc, wobei IVa und IVc auch in Form ihrer quartären Ammoniumsalze IVd bzw. IVe vorliegen können,
IVa
IVb
IVc
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IV d
IVe
worin »
X, Y und R die oben angegebene Be-,deutung haben und
V einen Säurerest bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IVa können beispielsweise aus den Verbindungen der Formel II, in denen Z eine Formylgruppe ist, hergestellt werden, indem man diese, wie oben beschrieben, cyclisiert, Durch Disproportionierung entstehen gleiche Teile der Verbindungen der Formeln I und IVa, Die Verbindungen IVa können abgetrennt und dann zu Verbindungen der Formel I reduziert werden, oder man kann das gesamte Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel behandeln, wobei die Verbindungen der Formel IVa ohne Isolierung zu Verbindungen der Formel I reduziert werden.
Man kann die Verbindungen der Formel IVa auch durch Behandlung von Verbindungen der Formel V,
worin
X und Y die oben angegebene Bedeutung haben
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mit thioäther-brttcken-bildenden Mitteln herstellen. Dabei können die Verbindungen der Formel V durch Alkylierung am Stickstoffatom mit Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Form ihrer quartiiren Salze mit entsprechendem Anion vorliegen. Die Reaktion wird wie oben beschrieben ausgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Fonael IVb lassen sich durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel VI,
worin
R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und W Cl, Methoxy oder Aethoxy
2 bedeuten
VI
herstellen, die man wiederum durch Umsetzung der an sich bekannten entsprechenden 10-Aminomethylthioxanthene mit Phosgen, Chlorameisensäuremethy!ester oder Chlorameisensäureäthylester gewinnt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IVc lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel II (Z = CHO) unter milden Bedingungen cyclisiert.
Die Reduktion dieser Verbindungen, insbesondere derjenigen der Formeln IVa bis IVc, kann vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung oder durch Behandlung mit komplexen Metal!hydriden erfolgen.
Als Katalysatoren für die Hydrierung sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägorkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.
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Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Noriaaldruck oder auch bei erhöhten* Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt v/erden.
zuiifiv.-eifiö arbeitet man bei Drucken zv:i schon 1 und 200 at und bei Temperaturen zwischen -80 und +150°. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart einer. Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aethylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von Mineralsäure, beispielsweise Salz- odor Schwefelsäure. Zur Hydrierung können die freien Basen, z.B. IVa und IVc, ihre Säureadditionssalze oder die quartäron Balze IVd und IVe verwendet werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die Benzolringe nicht ebenf'aljs angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher in der Vr'f'ixe, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.
Als-Reduktionsmittel können vorteilhaft auch komplexe Hotallhydride, wie vor allem LiAlII. und NaDII., gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3* AlCl., oder LiBr, zur Anwendung kommen. Diese Reduktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran, Aethylenglykoldj.niothylather oder Pyridin vorgenommen; man kann bei Verwendung von NaBH4 jedoch auch in wässerigen oder alkoholischen ' Lösungen arbeiten. Die Reduktion wird vorteilhaft zwischen -80° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0 und 1OO°, durchgerührt. Die gebildeten Metallkomplexe können z.B. mit feuchtem Aethor, einer wUs^orlgon Ammoniumchloridlösung oder wässerigen Alkalihydro-iidiösungen, vorzugsweise in äquivalenter Menge, zersetzt worden.
Schließlich ist es möglich, die Verbindungen dor Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Siiureadditionsfialzo zu (lberfillu'en. FlIr diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche »Salze Unfern»
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So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische odex· hetei-ocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder SuIfonsäux*en, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäuz-e, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascox*binsäux*e, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulf onsäure, Aethandisulfonsäure, Naplithalinmono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenv/assei'stoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,oder Phosphorsäureη wie Ox'thophosphorsäure, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern in der Iluiaan- oder Veterinärmedizin eingesetzt v/erden. Als Trägersubstanzen kojamen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenter&ie, fcaterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in. Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche OeIe, Polyäthylenglylcole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parentoralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise Ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe und Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, v/ie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osiuotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosiex'ung von 1 bis 500 mg pi-o Dosierungseinheit appliziex't.
Die folgenden Beispiele sind typische Ausfüllungen der Ex'findung, die Erfindung ist aber nicht auf diese beschränkt.
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- li -
Beispiel 1
a) 120 g 10-Formylaminomethyl~thioxarithen (F. 130 - 131°; erhältlich durch 12-stündiges Kochen von 10-Aiainomethyl~thioxanthen mit Ameisensäure in Toluol) werden zu einem vorher 4 Stunden bei 140° gerührten Gemisch aus 524 g Phosphorpentoxid und 404 g 89 %iger Phosphorsäure zugegeben. Unter Rühren wird innerhalb 30 Hinuten auf 200° aufgeheizt, diese Temperatur 2 Stunden beibehalten und dann auf 100° abgekühlt» Nach dem Zutropfen von 560 ml Wasser und 1850 ml 47 %iger Kalilauge ΛνίΓα auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung (A) wird getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie isoliert man aus dem Reaktionsprodukt l,2,3,llb-Tetrahydropyrido-/3,4,5:m,n7thioxanthen, das man durch äthanolische Bromwasserstoffsäure als Hydrobromid ausfällt. Nach Auskochen mit Aethanol, Absaugen und Trocknen erhält man 1,2,3, lib- Tetrahydro- pyr ido/j3", 4,5: m,nZthioxanthen- hydrobromid vom F. 305°. Aus dcia Reaktionsgemisch wird außerdem noch Pyrido/3~,4,5:m,£7thioxanthen vom F. 146° gewonnen.
In analoger V/eise erhält man aus:
2-Chlor-10-formylaminomethyl-thioxanthen (F. 126 ) 2-Methyl-lO-formylaminomethyl-thioxanthen 2,8-Dichlor-10-formylaminomethyl-thioxanthen 2,8-Dimethyl-10-formylaminomethyl-thioxanthen
durch Behandeln mit Polyphosphorsäure:
4-Chlor-l,2,3, llb-tetrahydropyrido/3~,4,5:m,n7-thioxanthen
(F. 109 - 110°; Hydrobromid, F. 309 - 310°),
10-Chlor-1,2,3, lib-1 etrahydropyrido/3~, 4,5: m, «Tthioxanthen
(Hydrobromid F. 306°; Methansulfonat, F. J 4-Methyl-l,2,3, llb~tetrahydropyrido/3",4,5:m,n7thioxanthen
10-Methyl-l,2,3, lib-tetrahydropyrido/3",4,5:m,nTthioxanthen 109810/2209
4,10-Dichlor-l,2,3,llb-tetrahydropjtrido/3,4,5:iti,n7thioxanthen 4,10-Dimethyl-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/ÜJ, 4,5: m, ri7th"ioxanthen
und als Nebenprodukte:
4-Chlor-pyrido/3", 4,5: in, n7thioxanthen
lO-Chlor-pyrido/3", 4,5: m, nTthioxanthen . 4- Methyl- pyrido/3", 4,5: m,nTthioxanthen
10-Methyl-pyrido/S", 4,5: m,nTfchioxanthen
4, lO-Dichlor-pyrido^IT, 4,5: m, nTfchioxanthen 4,10-Dimethyl-p3^rido/5,4,5: m,n7thioxanthen
2-Chlor~10-foriaylaraino-thioxanthen (F. 1«6 ) läßt sich dui*ch Umsetzung von 5-Chlor-2-mercaptobenzoesäure, Benzol und Schwefelsäure zu 2-Chlor-thioxanthon (F. 153 - 154°), dessen Reduktion mit Phosphor/ Jodwassei'stoff zu 2-Chlor-thioxanthen (F. 99 - 100°), stufenweise Behandlung mit LithiuBibutyl, Kohlendioxid (2~Chlor-thioxanthencarbonsäure; F. 200°), Thionylchlorid, Ammoniak (2-Chlor-thioxanthen-lO-carbonsäuxeaEiid, F. 184 ), Lithiumäluminiuinliydrid/Aluminiumchlo-vid, Bromwasserstoffsäure (2-Chlor-lO-aminomethyl-thioxanthen-hydrobromid, F. 276 - 277°) und Kochen mit Ameisensäure in Toluol herstellen.
Analog erhält man ausgehend von 5-Methyl-2-mercaptobenzoesäure das 2-Methyl-lO-formylamino-thioxanthen.
b) 5 g !^,Sjllb-Tetrahydro-pyrido/a^,5:m,n7thioxanthen, 30 ml Ameisensäure, 1,1 g Natriumformiat und 4,3 ml 35 %ige, wässerige Formaldehydlösung werden gemischt, 3 Stunden auf 60° erwärmt und anschließend über Nacht gekocht. Danach dampft man ein, nimmt den Eückstand in verdünnter Salzsäure auf und wäscht die Lösung mit Aether, Die saure, wässerige Phase wird alkalisch gemacht und mit Aether extrahiex't. Nach Zusatz von äthanolischer Bromwasserstoffsäure, Absaugen und Trocknen erhält man 2-Methyl-1,2,3, llb-tetrahydro-pyrido/3", 4,5: m,£7thioxanthen-hydrobromid vom F. 241 - 242°. Analog erhält man durch Ausfällung mit
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äthaiiolincher Mothansulfonrsäure 2-Methyl-l ,2,3, 1Ib-tetrahydropyrido/3", 4,5: m,j^thioxanthen-methansulXonat vom F. 218 .
4-Chlor-1,2,3, lib-tetrahydropyrido/3", 4,5: ία, ii7-thioxanthen 10-Chlor-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/3",4,5: m, iv^thioxanthen 4-Mg thyl-1,2,3, lib- tetrahydi'opyrido/S, 4,5: m, ly'thioxanthen I0-llc'thyl-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/3",4,5:in,i]7^thioxanthen 4,10- Dichlor-1,2,3, lib-t etrahydropyrido/3, 4,5: jü, nTthioxanthea 4,10- Dimoit hy 1-1,2,3,1 Ib-1 e t rahydropyr ido/If, 4,5: m, n7thioxanthen
erhält man analog
2-Methyl-4«-chlor-1,2,3,111; -tetrahydropyrido/3", 4,5: m, nZthioxanthen (Hydrobromid 194 - 195°)
2-Me thy 1-10- chlor-1,2,3, lib- totrahydropyrido/3",4,5: m, n/thioxanthen 2,4-Dimothyl-1,2,3, lib-tetrahydropyrido/3", 4,5: m, jaZthioxanthen 2,10- Dimethyl-1,2,3, lib- tetrahydropyrido/3", 4,5: m, n7thioxanthen 2- Me thyl- 4,10-d ichloi·-1,2,3, lib- tetrahydropyrido/3", 4,5: m,n7thioxan-
"" then
2,4,10- Tr imet hy 1-1,2,3, lib- tetrahydropyrido/3", 4,5: m.uT'thioxanthen und deren Salze,
c) Man liist 8,8 g 1,2,3',lib-Tetrahydro-pyrido/3"t4,5:m,n7thioxanthen in 30 ml Acetonitril und κibt 2 g Aethylbroraid zu. Nach Stehen über Nacht wird Aether zugegeben, worauf nichtumgesetztes Ausgangsmatorial als Hydrobromid ausfällt, das abgesaugt wird. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst und äthanoliucho BromwaBserstoffsäure zugesetzt. Das ausgefallene Hydrobromid wird aus Aethanol/Aother umkristallisiert. Man erhält 2-Aothyl-l,2,3,llb-totrahydro-pyrido/3",4,5:m,i^thioxanthoi*- hydrobromid vom F. 236°.
In analoger Weine lassen sich herstellen:
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2-n-Propyl-1,2,3, lib-tetrahydro-pyrido/3,4,5: mf iv^thioxanthenhydrobromid vora F. 216°;
2-Isobutyl-l,2,3, lib- tetrahydro- pyrido/3,4,5: m, nTthioxanthenhydrobromid vom F. 234° .
Beispiel. 2
a) 53 g nach Beispiel la) als Rebenprodukt gewonnenes Pyrido/3", 4,5: m,n7thioxanthen vom F. 146° werden zu einer Mischung aus 10g Lithiumaluminiurahydrid und 67 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 800 ml absolutem Aether gegeben und 15 Stunden gekocht. Danach tropft man vorsichtig eine Lösung von 71 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zu, saugt vom Aluminiumhydroxid-Granulat ab, wäscht mit Aether nach und fällt aus der Aetherlösung das Hydrobromid durch Zugabe äthanolischer Bromwasserstoffsäure. Man erhält 1,2,3, Ilb/Tetrahydro-pyrido/3*, 4,5: m, n7thioxanthen- hydrobroinid vom F. 305°.
4-Chlor-pyrido/3",4,5: m, nTthioxanthen ΙΟ-Chlor-pyrido/3", 4, 5: m, nZthioxanthen 4-Methyl-pyrido/3,4,5: mtn7thioxanthen 10-Methyl-pyrido/3",4f 5: m, nZthioxanthen 4,10-Dichlor-pyrido/3,4,5:m,n/thioxanthen 4,lO-Dimethyl-pyrido/3,4,5:m,n7thioxanthen
lassen sich durch analoge Behandlung herstellen:
4-Chlor-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/3", 4,5: m, n/thioxanthen 10-Chlor-1,2,3, llb-tetrahydropyr ido/3", 4,5: m, n7 thioxanthen 4-Methy 1-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/3*, 4,5: m,n7thioxanthen 10- Met hy 1-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/3,4,5: m, n/thipxanthen 4,10-Dichlor-1,2,3, llb-tetrahydropyrido/3", 4,5: m, n/t hioxanthea 4,10-DimQthyl-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/5,4,5:raln/thio;canther
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b) Der nach Beispiel la) gewonnene Chloroformextrakt (A) wird eingedampft, der Rückstand ohne chromatographische Auftrennung zu einer Mischung aus 15 g Lithiuinaluininiunihydrid und 100 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 1,5 1 absolutem Aether gegeben und 17 Stunden gekocht. Unter Eiskühlung werden 106 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugetropft. Man saugt vom ausgefallenen Aluminiumhydroxid-Granulat ab, wäscht mit Aether nach und fällt mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid aus. Man erhält 1,2,3>Llb-Tetx*ahydropyrido/5,4,5: m,n7thioxanthen-hydrobromid vom F. 305°.
Analog lassen sich aus den anderen in Beispiel la) genannten Ausgangsprodukten herstellen:
4-Chlor-1,2,3, llb-tetrahydropyr ido/3~, 4,5: m, n7"thioxanthen (Hydrobromid F. 309 - 310)
10-Chlor-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/3",4,5:m,wrthioxanthen 4-Methyl-1,2,3, llb-tetraliydropyr ido/3", 4,5: m, n/thioxanthen 10-Hethyl-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/3,4,5:m,ivrthioxanthen 4,10-Dichlor-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/3",4,5:m,^irthioxanthen 4,10-Dimethyl-l,2,3,llb-tetrahydropyrido/3%4,5:m,i^thioxanthen
Beispiel 3
22,3 g 2-Methyl-4-phenyl-tetrahydroisochinolxn-hydrobromid, (F. 222° erhältlich durch Cyclisierung von N-Formyl-2,2-diphenyl-l-aminoäthan mit Polyphosphorsäure, anschließende Hydrierung an Raney-Nickel und Methylierung mit Formaldehyd/Ameisensäure), 12 g Schwefeldichlorid und 16 g wasserfreies Aluminiumchlorid werdenin 500 ml Schwefelkohle stoff 12 Stunden bei 30° gerührt. Danach gießt man auf Eis und Salzsäure, trennt die organische Phase ab und gibt zur sauren wässerigen Phase Weinsäure. Nach Zusatz van verdünnter Natronlauge wird mit Aether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und mit Methansulfonsäure das 2-Methy1-1,2,3,lib-tetrahydropyrido/3,4,5:»fn7· thioxanthenmethansulfonat vom F. 218 ausgefällt.
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Beispiel 4
a) 23,5 g nach Beispiel la) als Nebenprodukt hergestelltes Pyricio-/3,4,5:m,n7thioxanthen werden mit 100 ml Methanol und 5 g Iianey-Nickel in einem Autoklaven bei 120° unel 180 at Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach Aufnahme von 0,2 Mol Y/asserstoff saugt man vom Katalysator ab und fällt durch Zugabe von ätherischer Bromwässerstoffsäure das 1,2,3,11b-Tetrahydropyrido/3,4,5:m,n7-thioxantlien-hydrobromid vom F. 305° aus.
b) 11,6 g Pyrido/3",4,5:m,n7thioxanthen werden in Kitromethan mit 5 ml Methyljodid versetzt und 15 Stunden bei 35° gerührt. Nach dem Eindampfen wird aus Aethanol/VTasser umgefällt und getrocknet,
Man erhält Pyrido/3",4,5:m,iyrthioxanthen-2-methojodid vom F. 243-245°, das in 50 ml Methanol gelöst wird und nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei 50° und 50 at Wasserstoffdruck im Autoklaven hydriert wird. Wenn der Wasserstoffdruck nicht mehr sinkt, wird abgesaugt und mit ätherischer Bromwasserstoffsäuz*e ausgefällt.
Nach Umfallen aus Methanol/Aether und Trocknen erhält man 2-Methyl-1,2,3, llb-Tetrahydropyrido/3",4,5: in, n7t hioxant henhydrobromid vom F. 241-242°.
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Claims (1)

  1. Patentanspräche
    1« Verfahren zur Herstellung von l,2,3,llb-Tetrahydropyrido/3,4,5:
    der allgemeinen Formel I
    worin
    R H oder Alkyl rait I bis Kohlenstoffatomen
    X H, Alkyl rait I bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cl und
    Y H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cl bedeuten
    sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    Z-NR-CH2
    II
    worin
    H, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und
    Z .CHO oder -CH2Q und
    Q eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
    bedeuten
    mit cyclißierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel III
    worin
    R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben
    UX
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    mit intramolekular thioätherbrücken-bildenden Mitteln umsetzt
    oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, die aber im stickstoffhaltigen Ring eine oder mehrere reduzierbare Gruppen, vorzugsweise eine oder mehrere Doppelbindungen, insbesonde re in 2,3- und/oder l,llb-Stellung oder 1,2-Stellung, oder eine Carbonylgruppe in 1- und/oder 3-Stellung, enthält und die bei Gegenwart einer Doppelbindung in 1,2- oder 2,3-Stellung in Form eines entsprechenden quartären Salzes vorliegen kann, mit reduzierenden Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I mit alkylierenden Mitteln behandelt und/oder durch Behandeln mit einer Säure in ihr physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz übelrführt bzw. eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
    2. 1,2,3,llb-Tetrahydropyrido/3',4,5:ra,!^thioxanthene der allgemeinen Formel Ϊ
    worin
    R H oder Alkyl mit 1 bis 4
    Kohlenstoffatomen X H oder Alkyl mit 1 bis 4
    Kohlenstoffatomen oder Cl und Y H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cl
    bedeuten
    aowIo deren Säureadditionssalze.
    3· 1,2,3,llb-Tetrahydropyrido/3,4,5:m,n/thioxanthene der allgemeinen Formel Ia
    worin
    R H oder Alkyl mit 1-4 Kohlen-ν stoffatomen bedeutet
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    - 19 sowie deren Säureadditionssalze.
    4 . 1,2,3, lib-Tet rahydropyrido/3", 4,5: m, n/thioxant hen,
    5. 2-Methyl-l,2,3, llb-tetrahydropyrido/3,4,5: m,i^thioxanthen.
    6. 2-Aethyl-1,2,3,llb-tetrahydropyrido/3^4,5:m,nTthioxanthen. 7„ 2-n-Propy1-1,2,3,lib-tetrahydropyrido/3,4,5:m, n7thio::anthen. S. 2-1 s.opropyl-1,2,3, lib-tetrahydropyrido/3", 4,5: m, n/thioxanthen· 9.2-n-Butyl-1,2,3,llb-tetrahydropyrido/5,4,5:m, ry^thioxanthen·
    10. 2-Isobutyl-1,2,3,lib-tetrahydropyrido/3",4,5: m,n7thioxanthen«
    11. 4-Chlor—1,2,3, llb-tetrahydropyrido/5,4,5:ra,n7thioxanthen»
    12. 2-Hethyl-4-chlor-lf2,3,llb-tetrahydropyrido/3,4,5:ra,n/thioxanthen, 13 . 4- Methyl-1,2,3, Hb--1 et rahydropyr ido/3i, 4,5: m, ii7thioxant hen»
    14. 2,4-Dimethyl-l,2f 3,llb-tet rahydropyr ido/3", 4,5: m,n7thioxanthen t
    15. 10-Chlor-1,2,3, Hb-tetrahydropyrido/3,4,5: ra, n7thioxanthen»
    16. 2-Methyl-10-chlor-1,2,3,Hb-tetrahydropyrido/3*,4,5:m,ryrthioxanther 17 . 10-Methyl-1,2,3, Hb-tetrahydropyrido/3,4,5: m, n7thioxanthen«
    18. 2,10-Dimethyl-1,2,3,lib-tetrahydropyrido/3,4,5:m,n7thioxanthen»
    19. 4j10-Dichlor-1,2,3,llb-tetrahydropyrido/3,4,5:m,n7thioxanthen·
    20. 2-Methy1-4,10-dichlor-l,2,3,lib-tetrahydropyrido/3,4,5:m,nfthioxanthene
    21. 4,10-Dimethyl-1,2,3, Hb-tetrahydropyrido/3,4, 5: m, iv^thioxanthen « 22 . 2,4,10-Trimethyl-1,2,3, Hb-teti-ahydropyrido/3", 4,5: m, n7thioxanthen. 23. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff" und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. 24. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
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    25. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbi'lüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
    26. Verfahren zur Herstellung einer zentraldepressiven Wirkung in . Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.
    109 810/2209
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