DE1470030C - 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin, dessen Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin der Formel

CO-NH-C-NH₂

NH

r* VNH₂

LJ-CO-NH-C-

NH,

III

NH

10

dessen nichttoxische Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. .

Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein ^-Carbalkoxy-S-amino-o-chlorpyrazin der allgemeinen Formel

II

in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanidin umsetzt oder

b) 2 - Guanidino - carbonyl - 3 - aminopyrazin der Formel

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mit Chlor umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltene Base der Formel I mit Säuren in ihre nichttoxischen Salze überführt.

Nach der Verfahrensweise a) werden die Verbindüngen der allgemeinen Formel II mit Guanidin, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, entweder in Ab- oder Anwesenheit' eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, unter Bildung des erfindungsgemäßen l-Xjuanidino-carbonyl-S-amino-6-chlorpyrazins umgesetzt.

Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird durch Chlorierung von niederen 3-Amino-pyrazincarbonsäure-alkylestern, vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasser oder einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Essigsäure oder in Gegenwart eines Gemisches von Wasser und einer Säure, wie einer Mineralsäure oder Essigsäure, oder in Gegenwart von Dimethylformamid durchgeführt. Sollte eirr ■ Chloratom gleichzeitig an der 3-Aminogruppe eingeführt werden,.so kann dies leicht durch Umsetzung des Produkts mit einem Bisulfit, wie einem Alkalibisulfit, entfernt werden. ;'■··

Die Verfahrenswelse b) wird nach der für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II angegebenen Methode durchgeführt.

Die nichttoxischen Salze des 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazins werden beispielsweise durch Suspendieren dieses Pyrazine in Wasser und Zugabe der gewünschten Säure unter schwachem Erwärmen hergestellt. Das Salz kristalliert oft nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 5° C aus und kann durch Filtrieren abgetrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben natriuretische Eigenschaften. Sie unterscheiden sich von den meisten bekannten wirksamen Diuretica jedoch dadurch, daß sie selektiv die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen erhöhen, während sie keine Erhöhung der Ausscheidung gewisser anderer Ionen, beispielsweise Kalium- und Calciumionen, bewirken.

Die neuen Verbindungen setzen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Diuretica, die die Ausscheidung von Kaliumionen zusammen mit der von Natrium- und Chloridionen erhöhen, die Ausscheidung von Kaliumionen herab und beseitigen somit diese unerwünschte Eigenschaft vieler Diuretica. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit anderen Diuretica zur Verhütung des Verlustes an Kaliumionen brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem als Diureticum bekannten 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überlegen, wie aus folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht:

Mit ausreichenden Mengen an Salzen gefütterten, nebennierenexstirpierten Holzmann-Ratten (Gewicht 130 ± 3 g) wurden subkutan llyDesoxycorticosteronacetat (DOCA) injiziert. Diese Menge reicht aus, um eine maximale Abnahme des Na/K-Quotienten im Urin zu erzeugen. Den Tieren wurde dann subkutan 2-Guanidino-carbonyl-3-ämino-6-chlorpyrazin bzw.. 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin injiziert. Sie wurden in einen Käfig gesetzt, und der Urin wurde 7 Stunden gesammelt. Die Analyse der Proben auf Na⁺- und K⁺-Konzentrationen ergab die Werte, aus denen das Na/K-Verhältnis im .Urin berechnet werden kann. DOCA bewirkt eine Zurückhaltung an Natriumionen und eine verstärkte Ausscheidung von Kaliumionen. Genau der gegenteilige Effekt wird durch die erfindungsgemäße Verbindung wie auch durch die bekannte Verbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bewirkt. Gibt man den Ratten 36 γ der erfindungsgemäßen Verbindung, so erzielt man eine' 50%'g^e Umkehr des DOCA-Effekts. Mit 2,4,7-Triamino-6-phenyhoteridin erzielt man den gleichen Effekt erst bei Verabreichung von 51 bis 100 γ pro Ratte.

Für die Bestimmung der Toxizität wurden weibliche weiße Mäuse mit einenvGewicht von 18 bis 20g verwendet. Die Substanzen wurden oral in verdünnter Salzsäure oder Methoxymethylcellulose als Trägermaterial verabreicht. ·

2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin

Versuch	LD50 (mg/fcg)
. . ν ,;. ■-. :■-,;. -- ··; ■.':>;·: ■■■;■: 1	197
	Γ": 170
	rx'y:"\ 249
*;;4 ■ ■'.'■■;; ■■■	Γ 188
. ;5... . .::''[	; ^ 200
6* ,'	-1.Γ 216
7	197
8	172

Der durchschnittliche LD₅₀-We^ beträgt somit etwa 200.

2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin	LD50 (mg/kg)
Versuch	176
1	338
2	322
3	254
4	206
5

35

Der durchschnittliche LD₅₀-Wert beträgt somit etwa 260.

Beispiel
a) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin

Ein 3-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit 1815 ml absolutem Alkohol beschickt und dann mit trockenem Stickstoff durchspült. Man bringt 13,6 g (0,59 Mol) reines Natrium ein und läßt den Wasserstoff durch ein Gärrohr entweichen, um eine trockene Atmosphäre aufrechtzuerhalten. Nach Auflösen des Natriums werden 0,67 Mol Guanidin-hydrochlorid zu der Lösung unter Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird mehrere Minuten gerührt, wobei sich das Guanidin-hydrochlorid löst und Natriumchlorid abscheidet. 51,5 g (0,274 MoI) 6-Chior-3-amino-pyrazincarbonsäure-methylester werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf 60° C erhitzt und dann innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Dann wird das Gemisch auf 18°C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Gemisch von 2-Guanidino-carbonyl-S-amino-o-chlorpyrazin und Natriumchlorid wird in 5440 ml Wasser bei 60⁰C eingetragen und der pH-Wert durch Zugabe von etwa 115 ml 2,5n-Salzsäure unter kräftigem Rühren auf 3 eingestellt. Eine kleine Menge unlöslichen Materials wird abfiltriert, und das klare gelbe Filtrat wird gerührt und mit etwa 200 ml 5⁰ZoIgCn¹ wäßrigem Natriumhydroxid auf den pH-Wert 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren auf 18° C abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, bis das Alkali entfernt ist. Nach Trocknen an der Luft beträgt die Ausbeute an hellgelbem 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin 50,7 g (86%); F- 238° C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₇ClN₆O.

Berechnet ... C 33,58, H 3,29, N 39,16%;
gefunden .... C 33,60, H 3,39, N 39,04%.

b) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazinhydrochlorid

2 g (0,0093 Mol) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin werden in 60 ml Wasser suspendiert, das Gemisch wird gerührt, und 6n-Salzsäure wird tropfenweise zugegeben, bis die Lösung schwach sauer ist. Das Gemisch wird schwach erwärmt, bis Lösung eintritt, und filtriert, und 4 ml 6n-Salzsäure werden zu dem Filtrat zugesetzt. Dann wird die Lösung in einem Salz-Eis-Gemisch auf 5° C abgekühlt und das gelbe kristalline Produkt abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man 2,2 g (96%,) 2-Guanidino-carbonyl^-amino-o-chlorpyrazin-hydrochlorid; F. 286°C (Zersetzung) bei Einsetzen in ein auf 282° C vorerhitztes Bad und Erhitzen in einer Geschwindigkeit von 1^CC in 5 Sekunden.

Analyse: QH₈"C1₂N₆O.

Berechnet... C 28,70, H 3,21, N 33,47, Cl 28,24%; gefunden ... C 28,89, H 3,21, N 33,72, Cl 28,22%.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen

ίο hergestellt:

Ein 5-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38° C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt, und 90 g (0,588 Mol) 3-Amino-pyrazincarbonsäure-methylester werden zugegeben. Der Rührer wird in Gang gesetzt und das Gemisch auf 41°C erhitzt, wobei sich nahezu der gesamte Ester löst. Die Lösung wird dann mittels eines Eisbades gerade unter 40⁰C gekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor 25 Minuten durch die Lösung geleitet. Nach 5 Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion ganz voluminös wird. Die Temperatur sinkt während der Reaktion auf 20 bis 25° C. Der entstandene nahezu weiße 3-Chloramino-6-chlor-pyrazincarbonsäure-methylester wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieser Substanz wird aus warmer Essigsäure umkristallisiert und schmilzt dann bei 142⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₅CI₂N₃O₂.

Berechnet ... C 32,46, H 2,27, N 18,93,

Cl(total) 31,94%;

Cl (aktiv) 15,97%;
gefunden .... C 32,82, H 2,34, N 18,90,

Cl (total) 32,09%;

Cl (aktiv) 16,06%.

Der feuchte S-Chloramino-o-chlqr-pyrazincarbonsäure-methylester und eine Lösung von 150 gNatriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4-1-Becher eingebracht und '/2 Stunde gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25⁰C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino-6-chIor-pyrazincarbonsäure-methylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert. Dieses Verfahren wird zweimal mit 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55%) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester; F. 159 bis 161⁰C.

Analyse: QH₆ClN₃O₂.

Berechnet... C 38,42, H 3,22, N 22,40, Cl 18,90%; gefunden ... C 38,81, H 3,54, N 22,83, Cl 18,39%.

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. 2-Guanidino-caΓbonyl-3-am^no-6-chlorpyrazin der Formel

CO — NH — C — NH₂ I

NH
und dessen nichttoxische Salze.

1 470 03Ü

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 2-CarbaIkoxy-3-amino-6-chlorpyrazin der allgemeinen Formel

II

CO,R

in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanidin umsetzt oder

b) 2-Guanidino-carbonyl-3-aminopyrazin de Formel

^_n

CO-NH-C-NH₂ NH

mit Chlor umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b erhaltene Base der Formel I mit Säuren in ihn nichttoxischen Salze überführt.