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DE1545693A1 - Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1545693A1
DE1545693A1 DE19651545693 DE1545693A DE1545693A1 DE 1545693 A1 DE1545693 A1 DE 1545693A1 DE 19651545693 DE19651545693 DE 19651545693 DE 1545693 A DE1545693 A DE 1545693A DE 1545693 A1 DE1545693 A1 DE 1545693A1
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DE
Germany
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radical
compounds
general formula
thiazolyl
substituted
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DE19651545693
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DE1545693C3 (de
DE1545693B2 (de
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Eichenberger Dr Kurt
Wilhelm Dr Max
Schmidt Dr Paul
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Priority claimed from CH539564A external-priority patent/CH463514A/de
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Description

Ι·α· TOlletlndlf« iUr den. EruoJc ο·ι Cff#^l*gwi«eechrift Uitiartt Ji»eI4iiiigeiintexX«g*n - Ikttaitleatct P 15 45 693.6
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5517/1+2
Deutschland
Neue Diazacycloalkanverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind 2-0xo-l,3-diazaeyeloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
T - H N-R
9098^8/1350
BAD ORIGINAL
worin T einen 5-hiitro-th'iazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 8 bis 5j Insbesondere durch 2 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Aoylfleat bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenylni'ederalkylreate, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste zu· nennen. Als Substituenten der Phenyl- oder Phenylniederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, Pröpoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht'.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-* Isobutyl- oder Pentylreste.
Die neuen Verbindungen können auch in ^-Stellung des Thiazolringes substituiert sein, z.B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch durch Arylreste, wobei die Arylreste ihrerseits z.B. wie angegeben substituiert sein können. Al3 niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste
909848/1350
in Frage, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl*-, Iscbutyl- oder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste. Die Arylreste sind vor allem Phenylreste.
Der Rest Z ist z.B. ein Propylen-(l,3)-i Butylen^(l,M Pentylen-(1,5)- oder vor allem ein Aethylen-(l,2)-rest» Diese
Reste können wie angegeben substituiert sein, vor allem durch niedere Alkylreste. 2 ist vorzugsweise der Aethylen-(1,2)-rest.
Als Acylreste sind in erster Linie diejenigen von Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen in Betracht die Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, wie niederer Fettsäuren, z.B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure, oder substituierter Fettsäuren, wie Halogen-fettsäuren, z.B. Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzcesäuren oder Phenylalkan- oder -alkensäuren, z.B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäuren, oder Zimtsäuren, ferner die Acylreste heterocyclischer Carbonsäuren, z.B. von Pyridin-, Furan- oder Thiophen-carbonsäuren. Dabei können die aromatischen oder heterocyclischen Ringe dieser Carbonsäuren noch substituiert sein, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino.
309848/1350
BAD ORKBiIMAl
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielie Eigenschaften. Sie zeigern vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z.B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative Bakterien, z.B. Salmofteila typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coil, wirksam. Inibesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z.B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z.B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakteriei-Ie Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen; Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen d'efr Formel
worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserst of fatoni, R0 einen niederen Fettsäure- oder
909848/1350 ^_
Bad
H OU
niederen Halogen-fettsäurerest, vor allem einen Fettsäureres't mit 2-5 Kohlenstoffatomen, in erster Linie den Acetylrest darstellt und Z, einen durch niedere Alkylreste substituierten oder insbesondere unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Butylen-' (1,2O-, Pentylen-(1,5)- oder vor allem Aethylen-(l,2)-rest darstellt.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen' Eigenschaften sind das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-0X0-3-acetyl-hexahydropyrimidin, das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-l,3-diazacycloheptan, vor allem aber das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
T-N NH
O
worin T und Z die eingangs gegebenen Bedeutungen haben, N-acyliert. Hierzu setzt man die 3-unsubstituierten Verbindungen in üblicher Weise mit Säuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vor allen den Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder auch Anhydriden, ferner auch aktivierten Estern und Amiderf um. Aktivierte Ester sind z.B. Ester mit
909848/13S0
•' BAD ORIGINAL
Elektronen-anziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z.B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethyl-pyra2ol oder Imidazolen, wie Imidazol seibat. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Veri Wendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen dlsubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie Pyridin oder Acylationen die Reaktion der Säureanhydride, und Basen, wie Pyridtn oder Alkali, z.B. Soda, -die Reaktion der Säurehalogenide.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R ,
worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T* einen in 5-Stellurig unsubstiuierten Thiazolyl-2-rest bedeutet, nitriert. Die Nitrierung wird in für die Thlazol-Chemie bekannter Welse durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit ei ner Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrier ter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure', wie Essigsäure. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.
908848/1350
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungs· formen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, sowie die neuen -Ausgangsstoffe. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe,
die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon-
908848/135Ö . _,
BAD ORIGINAL
servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel
T-N NH
sind bekannt oder lassen sich z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
T-N-O-N-Z-X , ti H
worin T die angegebene Bedeutung hat, Z einen niederen Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Ha- , logenatom, wie Chlor, bedeutet, unter Abspaltung von Säure, Intramolekular kondensiert.
909848/1350 - -* _
bad
Die für das Nitrierungsverfahren zu verwendenden nicht-nitrierten Verbindungen werden analog den nitrierten Endstoffen durch Ringschluss und N-Acylierung gewonnen. Die sonstigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, ebenfalls in an sich bekannter Weise gewonnen. Die neuen Ausgangsstoffe besitzen, soweit sie die Nitrogruppe aufweisen, ebenfalls antiparasitäre Eigenschaften, z.B. gegen die oben genannten Parasiten, und können entsprechende Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.
909848/13B0 sad
Beispiel 1: x
10 g l-E5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol werden mit 50 ml Acetanhydrid während h Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Dimethylformamid-Aethanol um. Man erhält so das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol der Pormel
• η N CH CH-
Π I 2 I 2
9N-V « J* N N-C-CH
28 X0/ Il
Ii 0
in gelben Kristallen vom P. I63 - 166 .
Beispiel 2:
20,0 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol und 8θ,Ο g Chloressigsäureanhydrid werden zusammen während 4 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Alkohol versetzt und filtriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid-Wasser um. Man erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(chloracetyl)-tetrahydro-imidazol der Pormel
9098*8/1350- Bad
π » CH- CH_
ill ι ι
>,H-\ q y N U-C-CH0-Cl
2 s X0X Il
Il
in Kristallen vom F. I70 - 173°.
Beispiel 3:
10,0 g l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro-
imidazol werden mit 20,0 g Bensoesäureanhydrid während
Stunden unter gutem Rühren auf I50 erhitzt. Das Reaktionsgemisch kristallisiert man dann aus Dimethylformamid um. Man erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2}]-2-axo-3-benzoyltetrahydro-imidazol der Formel
in gelben Kristallen vom F-. 273°.
Beispiel 4:
10,0 s l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)1-2-oxoi-.fitvrahyc?rn-i niiriay.ol werden mit 50 ml Essigsäureänhydrid
909848/1350
BAD ORiGiMAL
während 4 Stunden zum Kochen erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, den man aus Dioxan umkristallisiert. Wan erhält so das l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-
tr
3-acetyl-tetrahydro-imidazol der Formel
.. CH,-π N CH. CH0
I 2 I 2 -N N-C-CH-
das bei 213 - 215° schmilzt.
Il O
Beispiel 5:
Zu einer Lösung von 5,0 g l-[Thiazolyl-(2)3-3-acetyl-2-oxo-tetrahydro-imidazol in 50. ml konz. Schwefelsäure gibt man unter Rühren bei 10° 20 ml konzentrierte Salpetersäure. Nach 3 Stunden Rühren bei 10° wird auf Eis gegossen. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Methanol-Dimethy formamid umkristallisiert. Man erhält so das l-[5-Nitro- . thiazolyl-(2)3 -^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol vom P. 166 » das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[Thiazolyl-(25]-3-acetyl-»2-oxo-tetrahydro-imidazol kann durch Acetylierung von l-[Thiazolyl-(2)3-2-oxo-tetrahydro-itnidazol'mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt bei I850.
909848/1350
Beispiel 6:
10,0 g l-[4-(p-Nitrophenyl)-5-nltrp-thiazolyl-(2)]-■ 2-oxo-tetrahydro-imidazol und 50 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 4 Stunden auf 120° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das l-[4-(p-Nitrophenyl)-5-nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyltetrahydro-imidazol der Formel
« OH2-OH2
IWJ-CH,
V-..π 3
Il ° ο
in gelben Kristallen vom P. 245 - 2*7°.
9 0 9 8 k 8 / \ 3 5 0 bad original
Beispiel J:
2,0 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexähydropyrimidin werden in 5,0 ml Dimethylformamid mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden auf I300 erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand von l-[5*Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-aeetyl-hexahydropyrimidin der Formel
das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 220 - 223° schmilzt.
Beispiel 8s
10,0 g lr[5-Nitrothiazolyl-(2)]-oxo-tetrahydroimidazol werden mit 50,0 g Buttersäureanhydrid während 4 Stunden auf I50 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Aethanol versetzt und filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus AethanolWasser um· Nan er-
909848/1350 —__
BAD
hält das l-CS-imldazol der Formel
Ii ό ο
KT-TL-T1TJ
in gelben Kristallen vom P. 1V3 - 145°.
• BAD
9098Λ8/ 1350
Beispiel 9:
r f
Die neueri Verbindungen Können in Form pharma- - ·
zeutischer Präparate verwendet werden, wobei die tägliche ' Dosis OJi.'.-. - CJLO mg/kg Körpergewicht beträgt..Die Verabreichung kann z.B. in Form von Kapseln erfolgen, welche die gewünschte Menge der wirksamen Verbihdungen, vor allem 1-. [5-Nitrothiazolyl-(2)] -^-oxo-^-acetyl-tetrahydro-imidazol' erhalten. , · ·
Als Zusatz zu Tierfutter, z.B. Geflügelfutter, können
die neuen Verbindungen, insbesondere das l-[5-Nitro-thiazolyl-._ (2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol, z.B. mit Cerelose. vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z.B. 0,1-1 #,
l'
vorzugsweise 0,5 #). Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Wirkstoff ca. 0,01 % beträgt. . , "
I '
Beispiel 10: ·": - r"' ■ ! ■ . ■
Tabletten enthaltend 500 rag l-[5-Nitrothiazolyl-
(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol können in folgender
Zusammensetzung hergestellt werden:
• 909 8 4 8/1350
pro Tablette
l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol 500,0 mg
■ ί
Weizenstärke . 40,0 rag
Kolloidale Kieselsäure mit
hydrolysiert er Stärke . 30,0 mg
Marantastärke 30,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
Talk 19,0 mg
625,0 mg
Herstellung
Die Hälfte· der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazol wird mit der restlichen Stärke homogen vermischt, anschliessend wird der Kleister und soviel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Massei entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionsweise eingearbeitet.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-
5 mm Maschenweite getrieben und bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite gesehlagen und die restlichen Spreng-, Gleit* und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogen!sation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg.gepresst.
90 98 48/1350 BAD original

Claims (5)

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von 2-0xfc-»l,3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
T-M N-R /Tv \ /
Ί .
worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-restJ Z einen niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5 Kohlenstoff atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
T-N
(II)
worin T und Z die angegebenen Bedeutungen habend N-acyliert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
T· - N N-R (III)
909848/1350
BAD ORiGi Mil
worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T' einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest bedeutet, nitriert.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
T-N N-R
■ V · '
Il
0
worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5 Kohlenstoff atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Acylrest bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
OJKT-
-N N-R \ / C Il
0
worin R, einen niederen Alkylrest oder vor allem Wasserstoff, R einen niederen Fettsäure- oder Halogenfettsäurerest darstellt, und Z, einen durch niedere Alkylreste substituierten
BAD ORIGINAL
909848/1350
7 »ι - ι * a » -> ι τ > ■ t ) 1 ι
— C-XJ — ι j J » Ii ι
oder unsubstituierten Propylen-(l,3)-, Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)~ oder Aethylen-(1,2)-rest darstellt.
4. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydro -imidazol.
5. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis genannten Verbindungen als Wirkstoff.
909848/1360
DE1545693A 1962-05-30 1965-08-20 Neue Nltrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1545693C3 (de)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH660462A CH400171A (de) 1962-05-30 1962-05-30 Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
CH505663 1963-04-23
CH1080063A CH459232A (de) 1963-08-30 1963-08-30 Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
CH539564A CH463514A (de) 1964-04-24 1964-04-24 Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
CH896164 1964-07-08
CH1153464A CH457454A (de) 1964-09-03 1964-09-03 Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
CH294965 1965-03-03
CH442365 1965-03-31
US44786865A 1965-04-13 1965-04-13
US28258965A 1965-04-13 1965-04-13
CH1019865 1965-07-20

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