DE2840786C2

DE2840786C2 -

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Publication number: DE2840786C2
Application number: DE2840786A
Authority: DE
Inventors: Paul Stanley Lansdale Pa. Us Anderson; Marcia Elizabeth Perkasie Pa. Us Christy; Ben Edward Lansdale Pa. Us Evans
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1978-09-19
Publication date: 1987-05-21
Also published as: SU895288A3; PL121605B1; IL55521A0; ES483288A1; JPS5639315B2; PT68544A; IE47355B1; PL112834B1; NO783017L; CA1129850A; NL7808847A; DK153843B; GR65703B; YU41432B; SU915800A3; ES483286A1; NL191488B; LU80262A1; DK389978A; ES483287A1

Description

Die Erfindung betrifft die anspruchsgemäß definierten Dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, deren optische Isomere und pharmazeutisch brauchbaren Salze, die als Anxiolytika, Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie bei der Parkinson'schen Erkrankung, verwendet werden können. Sie betrifft auch die in den Ansprüchen beschriebenen Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Es ist bekannt, daß strukturverwandte Verbindungen qualitativ ähnliche Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 38 92 756 das 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und Derivate, die am 5-Brückenkopfatom unsubstituiert sind, und die BE-PS 8 29 075 beschreibt 9,10-Dihydro-anthracen-9,10-imine und Derivate davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch in ihrer therapeutischen Wirksamkeit diesen bekannten Verbindungen in nicht naheliegender Weise überlegen.

Beispiele für die anspruchsgemäßen Substituentenbedeutungen R, R¹,-CH₂R² und R³ bzw. R⁴ in der allgemeinen Formel (I) sind:

R:C_1-5-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, und
C_2-5-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl; R¹:C_1-5-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl; -CH₂R²:C_1-5-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, und
C_2-5-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl; R³, R⁴:Chlor, Brom, Fluor oder Jod und
C_1-5-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, worin R¹ Wasserstoff bedeutet.

In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R¹, R³ und R⁴ Wasserstoff.

Ist R³ von Wasserstoff verschieden, so nimmt es vorzugsweise die 7- oder 8-Stellung des tricyclischen Ringsystems ein.

Bevorzugte Definitionen für -CH₂R² sind niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl.

Bevorzugte Definitionen für R sind Wasserstoff oder niedrig-Alkyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, können durch Reduktion des N-Hydroxy-Analogen hergestellt werden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist naszierender Wasserstoff, erzeugt durch die Einwirkung eines Metalls, vorzugsweise von Zink, auf eine Säure, wie Essigsäure, bei 40 bis 100°C während 1 bis 10 Stunden.

Die Verbindungen werden auch hergestellt durch Ringschluß eines 10-NHR-5-(=CHR²)-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch Behandeln mit einer starken Base, wie einem organometallischen Reagens, beispielsweise n-Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan bei etwa 0°C bis etwa 30°C während etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde.

Ist R von Wasserstoff unterschiedlich, so werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt durch Alkylieren der Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Reagens der Formel R-Halogen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Jedoch kann das Alkylierungsmittel je nach seinen physikalischen Eigenschaften in einer ausreichend überschüssigen Menge verwendet werden, so daß es als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Anwesenheit eines Säureakzeptors durch, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes. Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 100°C können während Reaktionszeiten von etwa 10 Stunden bis etwa 5 Tagen angewendet werden.

Ist R niedrig-Alkyl, so können die Verbindungen auch hergestellt werden durch Reduktion einer N-Acyl-Verbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl, oder durch Reduktion von anderen Alkanoylgruppen unter Bildung anderer niedrig-Alkylgruppen. Das bevorzugte Reduktions-System besteht in einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch sind Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 50°C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 Stunden geeignet.

Die Verbindungen mit dem Substituenten R³ bzw. R⁴ werden im allgemeinen hergestellt durch Austauschreaktion der entsprechenden Brom- oder Jod-Verbindung. Beispielsweise führt die Behandlung mit einem Natrium-niedrig-alkoxid in Anwesenheit von Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 50-150°C während 1 bis 10 Stunden zur entsprechenden niedrig-Alkoxy-Verbindung.

Die 7- oder 8-Hydroxy-Verbindungen werden hergestellt aus den entsprechenden Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-Verbindungen, durch Ätherspaltung. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, mit Pyridinhydrochlorid während 3 bis 10 Stunden auf 200-220°C zu erwärmen.

Man stellt so folgende Verbindungen her:

7-R³-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine
und
7-R³-5,12-Diäthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-e

worin R³ niedrig-Alkoxy oder Hydroxy bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Standardtechniken in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base.

Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren zur Herstellung der bei den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte werden in den Beispielen genauer beschrieben.

Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze der Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden hergestellt durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäßen Imine sind zur Erleichterung von Angstzuständen geeignet, ohne eine übermäßige Sedierung oder Schlaf zu bewirken. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Muskelrelaxantien, antikonvulsive Mittel und zur Behandlung extrapyramidaler Störungen geeignet, wenn sie in vergleichbaren Dosierungen verabreicht werden.

Beispiel 1 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und das Oxalatsalz Stufe A: Herstellung von 10-(1-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Ein Gemisch von 71,3 g 10-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 50 ml Piperidin, 1 l tert.-Butanol und schließlich 33,6 g Kalium-tert.-butoxid wurde 2 Stunden unter Rückfluß und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 59,8 g 10-(1-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 103-105°C.

Stufe B: Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-10-(1-piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Eine Lösung von 140 ml 1,8-m-Methyllithium in Äther und 250 ml Äther wurde bei 5-10°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 59 g 10-(1-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach insgesamt 2 Stunden wurde das Gemisch auf Eis gegossen und stehengelassen, bis das Eis schmolz. Das Gemisch wurde gut mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft; der Rückstand wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.

Stufe C: Herstellung von 5-Methylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Das Carbinol der Stufe B wurde in 500 ml 10n-äthanolischem Chlorwasserstoff und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml siedendem Hexan extrahiert. Beim Kühlen schieden sich aus dem Extrakt 18,5 g Feststoff ab, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 16,5 g 5-Methylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 84-86°C ergab.

Stufe D: Herstellung von 10-Hydroximino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Ein Gemisch von 16,5 g der Oxo-Verbindung der Stufe C, 6,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 8,2 g Natriumacetat und 300 ml Methanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 3 × 150 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung von 16,8 g 10-Hydroximino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 156-160°C.

Stufe E: Herstellung von 10-Hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Ein Gemisch von 15,3 g des Oxims der Stufe D, 500 ml Methanol, 12 g Natriumcyanoborhydrid in 450 ml Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol während 5 Stunden versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 200 ml 1n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 × 175 ml Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und verdampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 9,6 g 10-Hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 145-147°C.

Stufe F: Herstellung von 12-Hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-im-in

Eine Lösung von 8,8 g der Hydroxamino-Verbindung der Stufe E in 200 ml Xylol wurde tropfenweise zu 80 ml unter Rückfluß befindlichem Xylol gefügt. Nach 1 Stunde Rückfluß wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser und 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, und das Gemisch wurde mit 100 ml Äther gewaschen, und die Waschlösung wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit 3 × 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert unter Bildung von 8,5 g 12-Hydroxy-5-methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 141-144°C.

Stufe G: Herstellung von 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und des Oxalatsalzes

Ein Gemisch von 1,2 g des Hydroxyimins der Stufe F, 7 ml Essigsäure und 1,2 g Zinkstaub wurde 3,5 Stunden auf 60-70°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Äther und 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5% (Gew./Vol.) wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft unter Bildung von 1,1 g eines Produkts. Dieses Material (1,1 g) wurde in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,6 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Nach dem Kühlen über Nacht wurden 1,2 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 203-206°C (Zers.) gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton einen Fp. von 215-217°C (Zers.) aufwies.

Beispiel 2 5-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin Stufe A: Herstellung von 5-Äthyliden-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 21 g (0,057 Mol) Äthyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Äther wurden tropfenweise 48 ml (1,3m) Butyllithium in Hexan gefügt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 13,5 g (0,044 Mol) 1-(5-Keto- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin in 100 ml THF gefügt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß 3,5 Stunden erwärmt, gekühlt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase mit 2 × 150 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einem Gemisch von 300 ml 1n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Äther gerührt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit Äther extrahiert, und die vereinten ätherischen Lösungen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert. Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde unter Bildung von 10,1 g (98%) 5-Äthyliden-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 93-95°C.

Ging man im wesentlichen vor, wie in Beispiel 1, Stufen D bis G beschrieben, ersetzte jedoch das 5-Methylen-10-oxo-10,11-dihy dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Stufe D durch eine äquimolare Menge von 5-Äthyliden-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, so erhielt man der Reihe nach:

5-Äthyliden-10-hydroximino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (86% Ausbeute), Fp. 128-131°C;
5-Äthyliden-10-hydroxamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (89% Ausbeute), Fp. 121-124°C;
5-Äthyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imi-n (21% Ausbeute), Fp. 112-116°C; und
5-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (90% Ausbeute) und Hydrogenoxalatsalz vom Fp. 240-241°C.

Ging man im wesentlichen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise vor, ersetzte jedoch das in der Stufe A verwendete Äthyltriphenylphosphoniumbromid durch eine äquimolare Menge eines Wittig-Reagens der Formel

(C₆H₅)₃P⁺-CH₂R²(Br^-),

worin -CH₂R² die Bedeutung von -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ oder -(CH₂)₃CH₃ hat, so erhielt man die Verbindungen der Formel worin -CH₂R² die Bedeutung hat von -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ (Fp. 298- 299,5°C als HCl·½ CH₃COCH₃) und -(CH₂)₃CH₃.

Beispiel 3 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin Stufe A: Herstellung von 3,10,11-Tribrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Eine Lösung von 53 g (0,33 Mol) Brom in 125 ml Eisessig wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 71,25 g (0,25 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 775 ml Eisessig gefügt. Nach dem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur während mehrerer Stunden wurde der Feststoff gewonnen, mit Eisessig gewaschen und getrocknet; Ausbeute 105,8 g (95%), Fp. 173-175°C.

Stufe B: Herstellung von 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on und 3,11-Dibrom-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on

Das Produkt der Stufe A wurde zu einer gerührten Lösung von 28 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 2 l Methanol gefügt. Das dicke Gemisch wurde 1¼ Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff gewonnen, mit Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 81 g (90%) des Gemischs von 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3,11-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 146-156°C.

Stufe C: Herstellung von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-11-(4-methyl piperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

6,8 g (0,06 Mol) Kalium-tert.-butoxid wurden zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,2 g (0,05 Mol) 3,10-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3,11-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml 4-Methylpiperazin und 200 ml trockenem tert.-Butylalkohol bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gefügt. Die dunkelorangefarbene Mischung wurde unter Rückfluß während 2 Stunden erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in etwa 800 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-11-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in Form einer zurückbleibenden rötlichgelben gummiartigen Masse; Ausbeute 19,4 g, 100%.

Stufe D: Herstellung von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-11- (4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol

35 ml einer 1,6m-Lösung von Methyllithium in Äther wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe C (18 g, 0,047 Mol) in 200 ml Äther und 60 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad und unter Stickstoff gefügt. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach dem Verdünnen mit Äther und Wasser wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Phase wurde erneut mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-5-methyl- 10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-11-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-ol als zurückbleibende dunkelgelbe glasartige Masse; Ausbeute 18 g (96%).

Stufe E: Herstellung von 3-Brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on und 7-Brom-5-methylen- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on

Ein Gemisch von 18 g (0,045 Mol) des Produkts der Stufe D, 80 ml 95%igem Äthanol, 40 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff und 80 ml 6n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch bestand aus einer braunen öligen unteren Phase und einer wäßrig-alkoholischen oberen Phase. Die letztere wurde dekantiert, und der Alkohol wurde im Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Das vorstehend erhaltene braune Öl wurde in Chloroform gelöst, und die vereinten Chloroformphasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des filtrierten Extrakts hinterblieb ein Rohprodukt als dunkelgelbe glasartige Masse. Dieses Material wurde an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Toluol chromatographiert. Durch Verdampfen der in geeigneter Weise vereinten Fraktionen hinterblieb ein teilweise gereinigtes Produkt als öliger Feststoff (8,5 g). Durch Triturieren mit Cyclohexan erhielt man eines der Isomeren des Produkts als weißen Feststoff; Ausbeute 2,6 g, Fp. 125-158°C. Durch zwei Umkristallisationen aus Cyclohexan erhielt man einen Fp. von 158- 163°C. Durch Verdampfen der ersten Cyclohexan-Mutterlauge hinterblieb das verbleibende Isomere des Produkts als dunkelgelbes Öl. Durch Triturieren mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen von 10 ml Hexan erhielt man einen gelben Feststoff; Ausbeute 3,3 g, Fp. 75-83°C. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergaben einen Fp. von 84-89°C.

Das höherschmelzende Isomere (Fp. 160-164°C) weist folgende Strukturformel auf: und wird bezeichnet als 7-Brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on.

Es wird zu Weiterverarbeitungen zu dem gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukt verwendet.

Das andere Isomere, 3-Brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-on (Fp. 84-91°C) besitzt folgende Strukturformel:

Stufe F bis I: Herstellung von 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Unter Anwendung von im wesentlichen der in Beispiel 1, Stufen D bis G beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-Methylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch eine äquimolekulare Menge der entsprechenden 7-Bromverbindungen, erhält man nacheinander:

(Stufe F):3-(und 7)-Brom-10-hydroximino-5-methylen-10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 171-175°C bzw. Fp. 179-181°C; (Stufe G):3-(und 7)-Brom-10-hydroxamino-5-methylen-10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 149-153°C bzw. Fp. 136-139°C; (Stufe H):3-(und 7)-Brom-12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, Fp. 175-180°C bzw. Fp. 187-189°C; und (Stufe I):3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrochlorid, Fps.< 300°C

In gleicher Weise werden hergestellt

8-Brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5,10-imin;
2-Brom-5-äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin; und
7-Brom-5-äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.

Beispiel 4 10,11-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fum-arsäuresalz Stufe A: Herstellung von 10,11-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-me thyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Ein Gemisch von 1,15 g 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 1 ml Chlorameisensäureäthylester und 10 ml trockenem Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,45 g weißem kristallinem 10,11-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 80-83°C.

Stufe B: Herstellung von 10,11-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin

Eine Lösung des Urethans der Stufe A in 15 ml absolutem Äther wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 190 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther unter Rühren und unter Stickstoff gefügt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweise Zugabe des minimalen Volumens an Wasser, das einige Tropfen 5% (Gew./Vol.) wäßriges Natriumhydroxid enthielt. Nach Verdünnen mit Äther wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,1 g der freien Base des Produkts als farbloses Öl. Dieses wurde mit 0,9 g des gleichen Materials vereint und in 25 ml Äthylacetat gelöst. Eine warme Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 12 ml Methanol wurde zugesetzt. Das Fumarsäuresalz, das auskristallisierte, wurde gewonnen und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 2,1 g 10,11-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fum-arsäuresalz vom Fp. 186-188°C.

Beispiel 5 12-Allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-

Ein Gemisch von 2,45 g 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, 1,8 g Allylbromid, 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde 20 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,2 g der öligen freien Base des Produkts. Diese wurde in 5 ml Aceton gelöst und zu einer warmen Lösung von 75 g Fumarsäure in 75 ml Aceton gefügt. Das Salz, das kristallisierte, wurde gewonnen und aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g weißem kristallinem 12-Allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin--fumarsäuresalz vom Fp. 180-182°C.

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des Allylbromids und des 10,11-Dihydro-5- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imins, die dort verwendet wurden, durch eine Verbindung der Formel R-I und 5-R²CH₂-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, beschrieben in der Tabelle II, erhält man das 5-R²CH₂-12-R- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, das ebenfalls in der Tabelle II beschrieben ist, entsprechend der folgenden Reaktion:

Tabelle II

Beispiel 6 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin--hydrochlorid Stufe A: Herstellung von 10-Amino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,9 g (0,138 Mol) Zinkstaub in 100 ml Eisessig, gerührt auf einem Ölbad bei 65°C, wurden 10 g (42 mMol) 10-Hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten gefügt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad 2 Stunden gerührt, gekühlt und in 500 ml Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 7,8 g, Fp. 84,5-86,5°C.

Stufe B: Herstellung von 10-Isocyano-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Zu einer Lösung von 8,1 g (36,6 mMol) 10-Amino-5-methylen-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 180 ml Chloroform wurden 4,42 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid-Pellets, 0,42 g (1,8 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid und 0,5 ml Wasser gefügt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis die Natriumhydroxid-Pellets aufgelöst waren (etwa 4 Stunden), mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde in 180 ml Chloroform gelöst, mit weiteren 1,5 g (37,5 mMol) Natriumhydroxid und 0,2 g (0,86 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid behandelt und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde erneut über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum zu Trockne verdampft, und der resultierende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 4 g eines Feststoffs vom Fp. 96-98°C.

Stufe C: Herstellung von 10-Isocyano-10-methyl-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloh-ep ten

1,1 g (10,9 mMol) Diisopropylamin wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Aceton-Bad gerührt. Unter einer Stickstoffdecke wurde diese Lösung mit 5,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-Butyllithium/Hexan tropfenweise während 10 Minuten versetzt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2,4 g (10,4 mMol) 10-Isocyano-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während 45 Minuten zu der Lithiumdiisoprpylamid-Lösung getropft. Die resultierende tiefrote Lösung wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und anschließend mit 4,56 g (32 mMol) Methyljodid, das auf einmal zugesetzt wurde, behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden in der Kälte und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an 75 g Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum verdampft unter Bildung von 2,2 g (85%) eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus Äther erhielt man einen Fp. von 146-147,5°C.

Stufe D: Herstellung von 10-Methyl-10-methylamin-5-methylen- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid-chlorid

1,8 g (7,3 mMol) 10-Isocyano-10-methyl-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloh-epten, gelöst in 100 ml trockenem Äther, wurden tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,53 g (14 mMol) Lithiumtetrahydridoaluminat in 40 ml Äther, gerührt unter Stickstoff, gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, und das überschüssige Hydrid wurde durch sorgfältige tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Eiswasser zersetzt. Die Suspension filtriert, und die Feststoffe wurden 2 × mit Äther gewaschen. Die vereinten ätherischen Fraktionen wurden im Vakuum zu 1,8 g eines Öls verdampft. Dieses Öl, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, wurde mit einem leichten Überschuß von 8n-äthanolischer HCl behandelt und gekühlt unter Bildung von 1,7 g (81%) eines Pulvers vom Fp. 238-240°C (Zers.).

Stufe E: Herstellung von 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrochlorid

1,6 g (6,4 mMol) 10-Methyl-10-methylamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyc-lohepten wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung, die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, wurden 3,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-BuLi in Hexan während 5 Minuten getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und anschließend mit 3 ml Eiswasser behandelt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit Methylenchlorid und 1%, 1,5%, 2%, 3% und 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert.

Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einem leichten Überschuß 8n-äthanolischer HCl versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy clohepten-5,10-imin-hydrochlorid vom Fp. 295-296,5°C.

In gleicher Weise wurde 5,10-Diäthyl-12-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10--imin hergestellt.

Beispiel 7 Optische Trennung

3,93 g (0,0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-di benzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 6,88 g (0,0178 Mol) (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure wurden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde angeimpft, und nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Aceton bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in kaltem Wasser suspendiert, mit wäßrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete ätherische Extrakt wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei (-)-5-Me thyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als fester Rückstand zurückblieb; Fp. 71,5-73,5°C.

Die Aceton-Mutterlauge der ursprünglichen Kristallisation des (-)-Isomeren wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Eine Suspension des zurückbleibenden glasartigen Produkts in kaltem Wasser mit wäßrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wurde konzentriert unter Bildung der optisch unreinen (+)-Base als zurückbleibender Feststoff. Dieses Produkt (2,27 g, 0,0103 Mol) und 3,9 g (0,0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure wurden in 20 ml Aceton gelöst. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen und wiederholt aus Aceton auf einen konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in der vorstehend beschriebenen Weise wieder in die Base umgewandelt unter Bildung von (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 72-74°C.

Vergleichsversuche:

Untersuchte, erfindungsgemäße Verbindungen

Vergleichsverbindungen

Vergl. 1 (nach BE-PS 8 29 075) Vergl. 2 (nach BE-PS 8 29 075) Vergl. 3 (nach US-PS 38 92 756)

Allgemeine Verfahrensweise:

116 Mäuse (Carworth Farm, Stamm CFl, weiblich) mit einem Gewicht von 17 bis 21 g wurden zur Bewertung jeder Testverbindung verwendet. Die Testverbindung wurde i. p. in Dosierungen von 6, 30 und 150 mg/kg an Gruppen von jeweils fünf Mäusen pro Dosis verabreicht. Die Anzahl der Tiere, die auf jede Dosis reagierten, wurde registriert und es wurde der ED₅₀-Wert bestimmt. Die Verbindungen wurden auf folgende Wirkung untersucht:

Pentylentetrazol-Konvulsionstest (zur Bestimmung von Antikonvulsiva und Tranquilizern):

1 Stunde und 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wurden den Mäusen i. v. 70 mg/kg Pentylentetrazol (Metrazol) verabreicht und die Tiere wurden auf tonische Anfälle der Streckmuskulatur beobachtet. Die Anzahl der Tiere, die gegen Pentylentetrazol geschützt wurden, wurde ermittelt.

Versuchsergebnisse

Ein Vergleich des therapeutischen Indizes der untersuchten Verbindungen zeigt die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Claims

1. Dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine der allgemeinen Formel I und deren optische Isomere oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, worin RWasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl, R¹Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, -CH₂R²niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl; und R³ und R⁴Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkoxy oder Hydroxy, wobei jedoch einer der beiden Reste R³ und R⁴ Wasserstoff sein muß,bedeuten.

2. 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff bedeutet und R, -CH₂R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der -CH₂R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem dem Rest R entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert und gegebenenfalls die optische Isomeren in an sich bekannter Weise trennt.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl und R¹, -CH₂R², R³ und R⁴ die dort angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R¹, -CH₂R², R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer starken Base behandelt und gegebenenfalls die optischen Isomeren in an sich bekannter Weise trennt.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹ und -CH₂R² die dort angegebene Bedeutung besitzen und einer der Reste R³ oder R⁴ niedrig-Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin einer der Reste R³ oder R⁴ Brom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Natrium- oder Kalium-niedrig-alkoxid behandelt.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹ und -CH₂R² die dort angegebene Bedeutung besitzen und einer der Reste R³ oder R⁴ Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer der Reste R³ oder R⁴ niedrig-Alkoxy bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.