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DE1468897A1 - Verfahren zur Herstellung von 13,17-Diaethyl-18,19-dinortestosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 13,17-Diaethyl-18,19-dinortestosteron

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DE1468897A1
DE1468897A1 DE1964R0039482 DER0039482A DE1468897A1 DE 1468897 A1 DE1468897 A1 DE 1468897A1 DE 1964R0039482 DE1964R0039482 DE 1964R0039482 DE R0039482 A DER0039482 A DE R0039482A DE 1468897 A1 DE1468897 A1 DE 1468897A1
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DE
Germany
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hydroxy
ethyl
gona
oxo
diethyl
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DE1964R0039482
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English (en)
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DE1468897C3 (de
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Gaston Amiard
Bernard Goffinet
Robert Joly
Julien Warnant
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Description

t—A\ I C IN IMINVVMl-I
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENiQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEFON: 22 34 7β und 22 19 11
TELEGRAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN B113O
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄU8ER
β MÖNCHEN 2, L 4. VlF. 1968
BRSUHAUSSTRASSE 4/111 Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
45/30/No
Oase 910/1/P/D
ROÜSSEL-UCIAP, Pari3 / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 13,17-Diäthyl 18,19~dinortestoateron
Die vorliegend© Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Herstellung von i3,17-Diäthyl-i8,i9'-dinor-.te3tosteron der allgemeinen Formel VI
in der hier und im folgenden X Wasserstoff und Y und Rp einen Äthylrest bedeuten«
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Totalaynthese von 13ß-Alkylateroiden besitzt gegenüber bekannten Synthesen den Vorteil,
daß es kürzer ist, den Weg über Zwiachenprodukte, die einen aromatischen Kern A enthalten, vermeidet und zu optisch aktiven Verbindungen führt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung weist eine sterische Konfiguration auf, die mit der von natürlichen Steroiden identisch ist, und sie ist mit einer intensiven hormonalen Aktivität auegestattet. Das 3~Oxo-17ß-=hydroxy~17ej'"· äthyl-13ß-äthyl-4-gonen ist wegen seiner wichtigen anabolisierenden Wirkung besonders vorteilhaft»
Das erfind ung 3g emäße Verfahren eut Herstellung von 1'5, IT-Diät hy 1« 18,19-dinor-testosteron in optisch aktiver Form besteht darin, daß man 3-Keto-17ß~hydroxy-13ß~äthyl~g0nst~4»9~£iien der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak nach an sieh bekannten Methoden unterwirft, das erhaltene 3-Keto~i7ß~hydroxy-13ß~äthyl-gona-5{iO)-en mit einem sauren Oxydationsmittel gum 39i7-Dioxo-13ß-äthyl=gonn.-' 5(iO)-en überführt, die erhaltene Verbindung der katalytischem Hydrierung in Gegenwart von Palladium unterwirft, um selektiv das 3-Oxo-13ßf 17ef-diäthyl-17ß"hydro3cy=>gona->5(.105-en zu erhalt»n, das man nach bekannten Methoden zum 3-rP3eo-13ß»17öi"diäthyl-i7ß·» hydroxy-gona-4-en isomerisiert.
In seinen Ausftihrungaforraen läßt sieb das vorliegende Verfahren" insbesonderedurch folgende Punkte kennaeiebnen:
BAD ORIGINAL »
Bel der Durchführung der Reduktion des 3-Oxo~i7S-hydroxy-13ßäthyl-4»9-gonadiens (I tuit X ■ H) ist es vorteilhaft, einen leichten Überschuß an Metall anzuwenden. Vor teilhaft erweise arbeitet man mit einer Menge, die 3 Atome Metall pro 1 Molekül Dien-ateroid der l'ormel I (X =* H) nicht übersteigt und die vorzugsweise awlachen 2,1 und 2,5 Atomen liegt.
Ea ist besonders vorteilhaft, unter den oben erwähnten Metallen J.ithium zu wählen. i
Als Protonendonatoren eignen sich sehr gut die niedermolekularen aliphatischen Alkohole» beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-Butanol us«./., die selbstverständlich gleichzeitig auch die Rolle des lösungsmittelβ spielen.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines dritten, gegenüber den verwendeten Metallen inerten Iösungsmittels durchgeführt werden«. Dieses lösunf sraittel kann unter den aliphatischen oder cyclischen Xthern gewählt werden. F1S können z.B. Äthyl- oder Isopropylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt werden.
!.fan arbeitet bei Temperaturen zynischen -30 und -800C und vorzugsweise zwischen -60 und -700C.
BAD ORIGINAL
Auf diese Weise erhält man ein 3-Oxo-17ö-hydroxy-13fl-e\tnyl-5(1O)-gonen (II)» Aas man beispielsweise mit Hilfe τοη Qhromeäureanhydrid in Gegenwart τοη Schwefelsäure sum 3,17-Dioxo-I3ß-&thyl-5(10)-gonen (III) oxydiert» das man e.B. der Einwirkung einer äthinyliorten inetallorganiachen Verbindung unterwirft, wobei nan ein 3-0xo-17fl-hyaroxy-13ß-alkyl-5( 10)-gonen der allgemeinen Formel IV erhält» dessen öthinylierte Gruppe in 17 -Stellung man reduziert» ein 3-0xo-i7ß-hyäroxy-1*Jjbtf-äthyl-13ß-äthyl-5(iO)-gonen isoliert» das man durch Isomerisierung» Toreugsweise in salesaurem Medium» in ein 3-0xo-i7ß~hydroxy-13ß,i7<*-dltithyl-4~gonen (VI mit X « H) überführt, das man gegebenenfalls mit Hilfe des Chlorids oder Anhydrids der gewählten Säure» verestert. Als Eater können genannt werden das Formiat» Acetat, Trinethylaeetat» Propionät, Cyclopentylpropionat, Isobutyrat, Hexanoat» Undeeylenat» Hemlsuccinat, Benzost, Cyclohezyloarbonat, m-Sulfobenaoat usw. Sie sauren Ester, wie das Henisuooinat, sind deswegen vorteilhaft, weil man, von ihnen ausgehend, die Salse der Alkali- und Erdalkalimetalle herstellen kann, indem «man sie mit molaren Mengen einer Base, wie ITatriumbicarbonat, Kallumbicarbonat oder Calcluraoarbonat, umsetzt. Diese Salse, abgesehen davon, daß sie physiologisoh aktiv sind, sind wasserlöslich, was einen Vorteil bedeutet, den die gewöhnlichen Steroidester nicht besitzen.
908801/0877
BAD
Die 3-0x0-17ß-hydroxy~i7a-äthy1-138-äthyl-4-gonene der allgemeinen Pormel YI (X » H) können andererseits ebenso auch durch Einwirkung einer metallorganischen Verbindung, wie s.B. lithiummethyl, auf die 17-Ketof unktion eines 3»17-Dioxo-13ß-&tbyl-5(iO)-gonens der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Das folgende Beispiel dient zwo besseren Verständnis der Erfindung und wird durch das beigefügte Schema erläutert.
Beispiel·
Herstellung des in Methanol rech tad rehenden 3~Oxo-i7ß-fa.vdro3cy-1'&i-Sthyl-13ß-äthyl-4-gonens (VI mit X « H, Y ■ CH2CH, und R2 β CH2CH,)
Stufe A» 2-Qxo=i7ß-
Man gibt langsam unter Rühren zu 175 ecm flüssigem Ammoniak, der auf ungefähr -7O0C gekühlt ist, ein Gemisch aus 100 ecm tert»» Butanol und 150 ecm Tetrahydrofuran und fügt dann 1,4 g lithium und 5 Minuten später 25 g 3-Oxo~i7ß-hydroxy-15ß~ätbyl~4»9-gona-, dien (I mit X=H und Y « CHgCH«) su. Man rührt öas Heaktionsgemisch 10 Minuten und gibt dann 25 ecm Essigsäure und 25 ecm Tetrahydrofuran au» Man schüttet in Siswasser, löst Sie Kristallisation durch Anreiben aus und läßt eine Stunde unter Rühren stehen. .
BAD
1468827
Han saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,6 g des Produktes, das nach Reinigung durch Löeen in 25 Volumen Methylenohlorid und leiten über Aluminiumoxyd mit nachfolgender Unkristallisation aus Isopropyläther 15 g 3-0xo-17ß-hydroxy-13ßäthyl-5(iO)-gonen (II mit Y » CH2CH3), P ■ 1100C, /o^|° μ + 1510 + 1,5 (c β 1 << Dioxan) ergibt.
Bas Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und Benzol, löslich- in Alkohol, Aceton und Chloroform.
Analyses. C19H28O2 * 28 (8,41 78
berechnet s C 79 • 12 H 9. 5
gefundent 78 • 9 9,
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe Bs 3,17-Dio3to»13ß-äthy 1-5(10)-gonen, (III mit Y = CH2CH5)
lian löst 20 g des in der vorhergehenden Stufe beschriebenen 3^0xo-i7ß-hydroxy-13ß-äthyl~5(iO)-gonens, II, in 4OO ecm Aceton, kühlt auf -250C und versetzt tropfenweise mit 23 ecm der folgenden Lösung:
27 g Chromtrioxyd, eine ausreichende Menge Wasser, um das Ghromtrioxyd zu lösen, 23 ecm Schwefelsäure, und eine ausreichende Menge T7aS3er, um 100 com lösung au erhalten.
JAtflötKO
BAD ORIGINAL
Dann rührt win das Reaktionsgemisch eine Stunde bei -1O0C, fügt dann 20 ecm ftatriumbisulfit und 60 ecm Hasset au.
Man verjagt das Aceton durch Vakuumdestillation, saugt ab, spült mit Hasser, trocknet und erhält 17,9 g des Produktes, das nach !!»kristallisation aus Methylethylketon 8,157 β 3,17-Dioxo-I3ßäthyl-5(i0)-gonen (III, Y = CH2CH5), ¥ « 138QO,/cj/|° « + 214° + (c 3 1 5? Dioxan) ergibt»
Bas Produkt ergibt sich In Form von farblosen Frisösen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Alkohol, Essigsäureäthylester und Methylüthy!keton, löslich in 50#igera Aceton, Bensol und Chloroform·
Diese Verbindung ist in der litei-ator noch nicht beschrieben. Stufe C; ä^o-ilß
{IV mit Y β CHgGH3, R1 β C « CH)
tion gibt 2 g friechgeachnittenea Kalium ζμ 80 com flüssigem Ammoniak, tier auf -350C gekühlt ist, rillirt 10 Minuten und leitet eine Stunde acetylen durch die Lösung·
Dann fügt man 20 ecm Äther und anschließend 4 g 3,.i7rDioxo~13ßathyl-5( 10) -gonen (.III*, Y «, CH2 0^j) ßö unisJ !eit eii 4 δ*ιιϊ Acetylenstrom ein, während man das Gemisch auf un^efg^r
80»90 i/0 8Tf-u
BADORiatNAL
,.'AKiöieO GAG
hält. Dae Verdampfen des Ammoniaks ist für den Reaktionaverlauf wichtig, and es ist notwendig, sein Volumen durch mehrere Zugaben EU ersetzen·
Man versetzt dann mit Ammoniumchlorid und tset&t das Rühren noch 15 Minuten lang fort und beendigt dann das Einleiten von Acetylen.
Man extrahiert mit MethylenChlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Srockne und erhält 1,42 g 3-Oxo~i7ß-hydroxy-17<*-äthinyl-13ß-äthyl-5(iO).!· gonen, IV (R1 « C « CH, Y » CH2CH5), das mit I/4 Molekül Methylenchlorid solvatisiert ist, I1 « i90°Ct /oc/^° « + 89° + (c β 1 f3 Dioxan), während ein Drehwort von /°ί/$ * + 95° ± 2 für das dogolvatisiertö Produkt berechnet ist.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind :ln Wasser, wenig löslich in Alkohol, Aceton und
Benzol und löslich in Chloroform« • 1/4 CH2Cl2 = 3: J3,69 t3i r.
Analyse: C21H28°2 ,49 H 8,61 Cl 5 ,2
berechnet C 76 ,7 8,6 5
gefunden? 76
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben·
1/0877
BAD ORIGINAL
stufe D; 2r252=
(V rait Y β CHoCH, und R2 «= CHgCH,)
Man löst 0,8 g 3-Oxo«17l^-hydroxy~l7«~äthinyl-i3ß-äthyl-5( 10)-
0C /q/|° · +
gonen, IV (mit R1 * -C-CH, Y - CH2CH3), P ■ 19O0C, /q/|° · + (mit Hethylenchlorid aolvatisiertes Produkt), + 95° (trockenes Produkt)(c = 1 56 Dioxan) in 8 ecm Dimethylformamid, das 1 ft V/asser und 0,2 ·$ Pyridin enthält, rührt und fügt 16 mg Bariumsulfat, das 10 fS Falladiumhydroxyd enthält, au.
Man leitet drei Stunden einen Wasserstoffstrom ein, reinigt dann mit einem Stickstoffatom und saugt den Katalysator ab.
Man schüttet in Wasser und Mit das Reaktionsgemisch eine Stunde auf O0C, man saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 0,78 g '5-0xo-17ß-hydroxy~17c(-ätby 1-13ß-äthy 1-5(1Ö) -gonen, Ρ « 1440C (IV mit R2 * C2H5, Y « C2H5).
Diese Verbindung ergibt sich in 3?orm υοώ farblosen'Prismen, die unlöslich sind in 'lasser.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
808ί01/0877
BAD
und Ug m OHpOH«)
Man löst 0,780 g 3~<fcoH7ß-hy droxy-17«-Htliy 1-13ß-ntbyl-5(10)· gonen (V nit R2 "QgH. und Y- C2IT5) in 5 ecm wasserfreietft Tetrahydrofuran und rflhrt und fügt 0,15 ecm n-Salssäure eu.
Man beläßt dünn daa Reaktionäremisob unter RtJhren und Zimmer-" temperatur 7 Stunden in der Dunkelheit.
Man schüttet in Eiswasser, beechleunigt die Kriatallisation durch Anreiben, bollißt eine Stunde bei 0°C( saugt dann ab, wäaoht, trocknet und erhält 0,727 g 3~0xo«17ß äthyl~13B-atbyl"4-gonen (VI mit X = PI5 Y » O2K5, B2 « C2H5) das nach Umlcriatallieation. aus Hethyläthylicetcn bei 173-»5°0 schmilet, £cx]^ « + 22° + 1 (θ = 0,5 ^Methanol).
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblose». 'Prismen, ilia unlösHob eind in 'Vasager und Xthor, löslich ±n Alkohol u«d: Chloroform.
C91H4OO0 * 316|47
berechnet: 0 79i69 Π 10,19 # gefunden» 79-, 9 10,4
• V- ■
Produkt ist in der tlteratur noch nicht beschrieben
#01*01/0 87 7
BAD ORIGINAL

Claims (1)

Fat ent'aneprüch e
1. Verfahren zur Herstellung von 13»17-Diäthyl-i8,19-dinorteatoateron in optieoh aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-i7ß-hydroxy-13ß-äthyl-gona~4,9-dien der Pinwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak nach an eich bekannten Methoden unterwirft, das erhaltene 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-5(iO)-en mit einem sauren Oxydationsmittel zum 3»17-Dioxo-I3ß-äthyl-ßona-5(i0)-en oxydiert, dieses durch Einwirkung eines Älkaliroetallacetylids in 3-Keto-i7ß~hydroxy-17«-€thinyl-13ßäthyl-gona-5(iO)-en überfuhrt, die erhaltene Verbindung der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Palladium unterwirft, um selektiv das 3~0xo-13ß,i7«-diathyl-17ß-hydroxy-gona-5(i0)-en zu erhalten, das* man nach bekannten Methoden sum 3"Oxo~13ß,17or~ diäthyl-i7ß-hydroxy-gona~4~en.
2β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-17ß-hydroxy-13ß-äthyl-4,9-gonadien mit lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und einem Alkohol oder einem Alkohol-Xther-Gemisch, wie b«B. tert.-Butonol und iüetrahydrofuran reduziert.
BAD ORIGINAL
Pormelbiatt
V 14 €8 897.2 Case 910/1/ϊ/δ Houosel-TJclaf, Paris
II
f OI
III
▼I
DE1468897A 1962-03-06 1964-12-17 Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen Expired DE1468897C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR890184A FR1364556A (fr) 1962-03-06 1962-03-06 Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR957460A FR1476509A (fr) 1962-03-06 1963-12-17 Nouveau procédé de syntbèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé
FR960254A FR1512318A (fr) 1962-03-06 1964-01-14 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation
FR964517A FR91612E (fr) 1962-03-06 1964-02-20 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation

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