DE2218000B2 - Neue 17 beta-tetrahydropyran-4- yloxyaether von steroiden - Google Patents
Neue 17 beta-tetrahydropyran-4- yloxyaether von steroidenInfo
- Publication number
- DE2218000B2 DE2218000B2 DE19722218000 DE2218000A DE2218000B2 DE 2218000 B2 DE2218000 B2 DE 2218000B2 DE 19722218000 DE19722218000 DE 19722218000 DE 2218000 A DE2218000 A DE 2218000A DE 2218000 B2 DE2218000 B2 DE 2218000B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- yloxy
- tetrahydropyran
- ecm
- compound
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
c) daß man 3-Acetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-
Πβ - öl, Androst - 4 - en - Πβ - öl - 3 - on oder
5a-Androstan- 17/ϊ-ο1-3-οη in an sich bekannter
Weise mit 4-Methoxy-5,6-dibydro-2 H-pyran umsetzt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
(B)
Die neuen Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
(C)
45
RO
(A)
Worin R für Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoff-•cyigruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffntomen steht und R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) die entsprechende 17/y-Hydroxylverbindung
mit einem 4-Halogentetrahydropyran veräthert oder
b) eine 3 - Keto -. I4 - 1 Ίβ - öl - Verbindung mit
4- Methoxy - 5,6- dihydro - 2 H - pyran umsetzt.
,-■ ν
(B)
O H
(Ci
woria R für Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffacylgruppe
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht
und R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen der Formeln A und B zeigen eine hohe anabolische und androgene Wirksamkeit
und sind daher für solche Zwecke geeignet, bei denen eine Gewichtszunahme erwünscht ist bzw.
bei der Behandlung geschwächter Patienten insbesondere bei Rekonvaleszenten im postoperativen Zustand.
Sie können auch bei der Behandlung klimakterischer Zustände beim Mann und zur Dismenorrhoe bei der
Frau verwendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel C zeigen eine hohe orale östrogene und
Antifruchbarkeitswirksamkeit und eignen sich für Zwecke, wo diese Wirksamkeit indiziert ist, wie z. B.
bei der Behandlung von Zuständen der Perimenopause und der Verhütung und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Die Verbindungen können in derselben Weise wie Steroidverbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit
verwendet werden, wie z. B. Oxymetholon, Noräthandrolon, Dromostanolon, Testosteronpropionat, Mestranol,
östradiol und konjugierte östrogene und bieten die Vorteile der oralen Verabreichung auf Grund
ihrer hohen oralen Wirksamkeiten.
Die neuen Verbindungen besitzen eine stärkere anabolische, androgene, östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit
als bekannte, ähnlich wirkende Verbindungen. So wurden gefunden, daß 17/MTetrahydropyran
- 4 - yloxy) - androst - 4 - en - 3 - on eine bis dreifach größere androgene Wirksamkeit als 17/?-(Tetrahydropyran
- 2 - yloxy) - androst - 4 - en - 3 - on hatte. (Die Versuche wurden nach einem modifizierten, in
Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953), und Methods
in Hormone Research, Academy Press, New York, (1962), S. 306, Bd. II, beschriebenen Verfahren
durchgeführt.) Diese Wirkung ist von besonderer Bedeutung, wo die Behandlung eine hohe androgene
Wirksamkeit erfordert. Diese Versuche zeigten auch, daß 17/f-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5«-androstan-3-on
eine mehr als vierfach höhere anabolische Wirksamkeit und eine mehr als zweifach größere androgene
Wirksamkeit als 17/i-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-5-androstan-3-on
besaß. Dies ist dort wichtig, ^0 wo eine Behandlung indiziert ist, die eine anabolische
und/oder androgene Wirksamkeit erfordert.
Andere, die östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit zeigenden Versuche ergaben, daß 17/i-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-3-ol
etwa die zweifache orale östrogene Wirksamkeit bei mindestens der vierfachen Dauer der verlängerten oralen
östronenen Wirksamkeit und bis zum Vierfachen der oralen Antifruchtbarkeitswirksamkeit von 170-(Tetrahydropyran
- 2 - yloxy) - östra -1,3,5(10) - trien - 3 - öl
besaß. Dies ist wichtig, wo eine Behandlung mit hoher und verlängerter östrogener und Antifruchtbarkeitswirksamkeit
angezeigt ist.
Die neuen Verbindungen bewirken somit einen unerwarteten technischen Fortschritt.
Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den
bekannten Äthern gegen Hydrolysebedingungen, wie sie im Magen anzutreffen sind, stabil sind. Dadurch
wird die Eignung dieser Verbindungen zur oralen Verabreichung verstärkt.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man die den Verbindungen der Formel A und B entsprechenden
Verbindungen mit freier 17-Hydroxylgruppe mit einem 4-Halogentetrahydropyran in organischen
flüssigen Reaktionsmedien, wie Benzol, Glym und Dimethylformamid, bei einer Temperatur von
etwa 500C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Verwendung von Natriumoder
Lithiumhydrid, Silberoxid usw. behandelt.
Man kann auch 3-Keto- I4-170-ol-Ausgangsverbindungen
mit 4-Methoxy-4,5-dihydro-2 H-pyran in Anwesenheit einer Säure zur Bildung der entsprechenden
1 Iß - (4 - Methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy)-Verbindung
behandeln. Diese wird dann mit Säureanhydrid oder Acylchlorid in Anwesenheit von Natriummethoxid
in Dimethylsulfoxid umgewandelt. Die erhaltene 3-Acetoxy- 13>5-Verbindung wird dann
z. B. mit Natriumborhydrid zur entsprechenden 3-Hydroxy- Is-Verbindung reduziert. Diese Verbindung
wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid zur entsprechenden 30-Hydroxy-170-(tetrahydropyran-4-yloxy)-
!'-Verbindung umgesetzt, worauf diese Verbindung unter Oppenauer-Bedingungen
in die entsprechenden 3-Keto- I4-Verbindungen und weiter unter Birch-Bedingungen in die entsprechenden
5-i-Verbindungen umgewandelt werden. Das l5-3-ol
wird durch Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierung in die entsprechende 5«-Verbindung umgewandelt.
In der Reihe mit aromatischem Ring A werden die Reaktionen mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid
und 4-Halogentetrahydropyran mit den 3-Alkoxyätherverbindungen oder den 3-Hydroxyverbindungen,
gegebenenfalls nach üblicher Veresterung der letzteren, als Ausgangsmaterialien durchgeführt.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der neuen Verbindungen liegt in der Umsetzung von 3-Acetoxyöstra
-1,3,5( 10) - trien -1 Iß - öl, Androst - 4 - en -17// - ol-3-on
oder 5«-Androstan-17/i-öl-3-on mit 4-Methoxy-5,6-dihydro-2
H-pyron.
Die hier verwendete Bezeichnung »Alkyl« bezieht sich auf eine einwertige aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl. sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
Hexyl. Heptyl. Octyl, und die verschiedenen Isomeren
derselben. Die hier verwendete Bezeichnung »carboxylischc Kohlcnwasserstoffacylgruppe« bedeutet eine
von einer substituierten oder unsubstituierten (KohlenwasserstoffyCarbonsäure
hergeleitete Acylgruppe. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen
(einschließlich aromatischer Bindungen) besitzen; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein
und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionell Gruppen.
wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis /u 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen. Halogengruppen usw., substüuiert sein, die an die
Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische Acylgruppen sind unter anderem Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Trimethylacetyl, Valeryl, Methyläthylacetyl, Caproyl, tert.-Butylacetyl, Decanoyl, Undecanoyl,
Benzoyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Cyclopentylpiipionat,
Methoxacetyl, Aminoacetyl, Diäthylami- ,0
noacetyl, Trichloracetyl, /i-Chlorpropionyl. Adamantoyl
usw.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Bei spi el 1 '5
10 g 3-Acetoxyandrost-5-en-17/i-ol in 150 ecm
Äther und 150 mg p-Toluols'ilfonsäure (getrocknet
durch azeotrope Destillation aus Benzol) wurden zusammen
gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten Reaktion (verfolgt durch Dünnschichtchromatographie)
mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro-2 H-pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch
Zugabe von 0,5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem
Methanol kristallisiert, wodurch man 3-Acetoxy-17/i
- (4 - methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - androst-5-en erhielt.
Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm
trockenem Äther wurde mit einer Lösung aus 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt.
In die Lösung wurden 1,5 g 3-Acetoxy-17/>-(4-mclhoxytetrahydropyran
- 4 - yloxy) - androst - 5 - en extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiumhydridlösung
extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographic überwacht)
wurde gesättigtes Natriumchlorid bis zur Bildung eines Niederschlags zugefügt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so
erhielt man 17/i-(Tetrahydropyran-4-y!oxy)-androst-5-en-3/i-ol.
200 mg 17-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-en-3/i-ol
in 25 ecm Toluol, die 1 ecm Cyclohexanon enthielten,
wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit kurz destilliert. Es wurden 200 mg frisch destilliertes
Aluminiumisopropoxid zugefügt und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde
durch Wasserdampfdestillation, Extraktion und Chromatographie isoliert und ergab Pf-Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on.
F. = 131 ois 133" C.
Zu einer Lösung aus 1 g 17/MTetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on
(Herstellung s. Beispiel 1) in 75 ecm Tetrahydrofuran und 125 ecm flüssigem
Ammonium wurden innerhalb von 20 Minuten 0.27 g Lithium zugefügt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden
unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Farbe durch sorgfältige Zugabe von Äthanol entfernt.
Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur bis -zum Abdampfen des Ammoniaks stehengelassen,
dann wurde der Rückstand mit KX) ecm einer I : I-Wasser/Methylcnchlorid - Mischung geschüttelt.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten Extrakte
und die organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand
wurde in 100 ecm einer 5 ; 9-Mischung aus Mcthyluiehlorid
und Aceton gelöst und mit SN-Chromsuuie
titriert, wobei die Temperatur von 25 C gehauen
wurde. Dann wurden unter mildem Schütteln 13 am
Wasser zugefügt und die wäßrke Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigen
Extrakte und organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft:
so erhielt man 17/i-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5a-androstan-3-οπ,
das durch Umkristallisation aus Äther/u Hexan weiter gereinigt werden kann. F. = 138 C.
10a3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/.'-olin 150 ecm
Äther" und 150 mg p-Toluolsulfonsäure (durch azeotrope
Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis
zur beendeten Reaktion (durch Dünnschichtchromato- «raphie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro-2
H-pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit
Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanoi kristallisiert; so erhielt man 3-Acetoxy-17/i
- (4 - methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - öslral,3,5(10)-lrien.
Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm
trockenem Äther wurde mit einer Lösung aus 4 μ Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt.
In die Lösung wurden 1,5 g 3-Acetoxy-17/f-(4-methoxytetrahydropyran
- 4 - yloxy) - östra -1,3,5(10) - trien
extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiumhydridlösung
extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographie überwacht)
wurde bis zur Bildung eines Niederschlages gesättigtes Natriumchlorid zugefügt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt: so
erhielt man 17/?-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östral,3,5(10)-trien-3-ol.
F. = 192 bis 193°C.
Man kann auch eine Lösung aus 100 mg LithiumiJuminiumhydrid
in Äther zu einer Lösung aus 1,2 g Aluminiumchlorid in Äther, die in Eis gekühlt wird,
zugeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurden 200 mg
3 - Acetoxy -17/f-(4-methoxytetrahydropyran-4- yioxy )-östra-l,3,5(10)-trien
zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter überwachung durch Dünnschichtchromatographie
zum Rückfluß erhitzt, dann mit Äther zu Hexan Chromatographien und ergab 17//-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-3-ol.
das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Mischung aus 2 g östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetylchlorid wurde
1 Stunde auf Wasserdampfbadtemperaturen erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on,
das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid zu Hexan weiter gereinigt wurde.
Eine Lösung aus 2 g 3-Acetoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on
in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —76° C abgekühlt
und mit einer vorher gekühlten Lösung aus 0.6 g Lithium - tri - tert. - butoxyaluminiumhydrid in
20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter
Rückfluß gehalten worden war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Älhylacetat
extrahiert. Diese Estrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17/f-ol.
10 g Androst-4-en-17/f-ol-3-on in 150 ecm Äther
und 150 g p-Toluolsulfonsäure (durch azeotrope Destillation
aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten
Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran
behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit
Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert; so erhielt man
17/i - (4 - Methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - androst-4-en-3-on.
Eine Suspension aus 0,5 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
in 50 ecm Methanol wurde 30 Minuten hydriert. Es wurde eine Lösung aus 2 g 17/HTetrahydropyran
- 4 - yloxy) - androst - 5 - en - 3/i - öl (hergestellt
gemäß Beispiel 1) in 200 ecm Methanol zugefügt und unter Rühren hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhörte. Der Katalysator wurde abfillriert und die Lösung eingedampft; so erhielt man 17/MTetrahydropyran
- 4 - yloxy) - 5« - androstan - 3/i - öl. das aus Methylenchlorid zu Hexan zwecks weiterer Reinigung
umkristallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 17/i-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5«-androstan-3/f-ol
in 10 ecm Aceton, die auf 0 C abgekühlt war, wurde unter Stickstoff eine
Lösung aus 8N-Chromsäure (hergestellt durch Mischen \on 26 g Chromtrioxid mit 23 ecm konz.
Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) unter Rühren zugefügt, bis die Farbe des Reagenz in
der Mischung bestehen blieb. Dann wurde die Mischung 5 Minuten bei 0 bis 5" C gerührt und mit
Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum
getrocknet; so erhielt man 17/MTetrahydropyran-4-yloxy)-5«-androstan-3-on,
das durch Umkristallisation aus Aceton zu Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 1 g 5«-Androstan-17/i-ol-3-on
und 5 g 4-Jodtetrahydropyran in 25 ecm Benzol
wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit unter Stickstoff destilliert. Dann wurden 3 g Silbercarbonat
zugefügt und die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung über Kieselsäuregel
Chromatographien (7:1 Hexan zu Äthylacetat) und ergab 1 7/i - (Telrahydropyran - 4 - yloxy) - 5« - androstan-3-on.
40 g 3/)-Acctoxyandrost-5-cn-17-on in 1,41 Äthanol
wurden mit 5 g 10%igcm Palladium-auf-Ticrkohlc
zur Bildung von 3/i-Acctoxy-5ri-androstan-17-on hydriert.
25 g 3/;-Accloxy-5.<-androstan-17-on in 300 ecm Dioxan
und 10% Wasser wurden auf OC abgekühlt, worauf etwa 3 μ Natriumborhydrid zugefügt wurden.
Nach beendeter Reduktion wurde die Mischung in Wasser, Eis und verdünnten Chlorwasserstoff gegossen.
Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat aus Benzol zu Hexan umkristallisiert; so
erhielt man S/i-Acetoxy-Su-androstan-n/i-ol.
14 g 3/(-Acetoxy-5(i-androstan-17/i-ol wurden in
150 ecm Äther dispergicrt und zur Lösung 100 mg
p-Toluolsulfonsäure in (azetropisch getrocknetem) Benzol zugefügt. Innerhalb von 6 Stunden wurde
ίο 4-Mcthoxy-5,6-dihydro-2H-pyran in Anteilen von
jeweils 1 ecm zugefügt. Die Mischung wurde mit Triäthylamin
abgeschreckt. Durch Filtration kristallisierte das 3/i-Acetoxy-17rf-(4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-5ij-androslan
aus.
Die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ergab 17/i - (4 - Methoxylelrahydropyran - 4 - yloxy)-5(i-androslan-3/)'-ol.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben mit Aluminiumchlorid zu Lithiumaluminiumhydrid
behandelt und ergab 17/i-(Tetrahydropyran -4- yloxy) -5«- androstan -3/i -öl, das in
oben beschriebener Weise (J ones) zum 17/i-(Tetrahydropyran - 4 - yloxy) - 5« - androstan - 3 - on oxidiert
wurde.
Eine Mischung aus 5 g 17/i-(Telrahydropyran-4-yloxy)-5(i-androslan-3-on
in 40 ecm wasserfreiem, thiophenfreicm
Benzol, 2 ecm Äthylformial und 1,5 g Natriumhydrid wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt.
Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter
Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter
Salzsäure unter Rühren zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und luftgetTOcknet. 1 g des Produktes in 15 ecm Methanol wurde mit 0,4 g vorhydriertcm
10%igem Palladium-auf-Kohlc-Katalysator bei 25 C
und atmosphärischem Druck bis zur Absorption von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Dann wurde die
Mischung filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen zur
Trockne eingedampft; so erhielt man 2«-Mcthyl-17 rf - (tetrahydropyran - 4 - yloxy) - 5« - androstan - 3 - on.
F. = 109 bis 110,5 C.
a) 19 bis 20 Tage alten weiblichen Mäusen wurde 17/i - Tetrahydropyran - 4' - yloxyöstra -1,3,5( 10) - tricn-3-ol
in 0,2 ecm Sesamöl 3 Tage lang täglich durch Magensonde verabreicht. Bei der Autopsie am Tag
nach der letzten Behandlung wurde der Uterus entfernt und die Flüssigkeit ausgepreßt und gewogen.
Nach üblichen statistischen Standardverfahren unter Verwendung des ulcrincn Verhältnisses (Milligramm
uterincs Gewicht pro Gramm Körpergewicht) als Endpunkt wurde die Wirksamkeit der Testverbindung
mit derjenigen von östron (Standard) verglichen. Es wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit.
d. h. die relative orale östrogene Wirkung von 17/i-Tetrahydropy
ran - 4r - yloxyöstra -1,3,5( 10)- tricn - 3 - öl bc
Mauser« > ί χ östron betrug.
Der obige Versuch wurde mit weiblichen, 19 bii
21 Tage alten Ratten wiederholt, um die rclativi orale östrogene Potenz von 17//-Tctrahydropyran
4'-yloxyöstra-l,3,5(10)-tricn-3-ol bei Ratten im Vcr gleich zu östradiol (Standard) festzustellen. Di
Wirkung der Tcstvcrbindunu betrug 3,3 χ östradio
609 515/41
b) Erwachsene weibliche Ratten im Proestus-Stadium des Zyklus wurden ausgewählt und 48 Stunden
mit Männchen eingesperrt. Die Testverbindung 17/1 - Tctrahydropyran - 4' - y loxyöstra -1,3,5( 10) - trien-3-ol
wurden den Weibchen täglich oral durch Magensonde entweder in wäßrigem Träger oder in Maisöl
7 Tage lang, beginnend am Tag des Procstus (Tag 1), verabreicht. Falls nach dem ersten Tag keine Insemination
bestätigt war, wurden Vaginalabstriche am Tag 2 und 3 gemacht. Bei der Autopsie am 9. Tag des
Testes (2 Tage nach dem letzten Behandlungstag) wurde die Anzahl der Einniststellen und die Anwesenheit
oder Abwesenheit einer Schwangerschaft bestimmt.
Nach statistischen Standardverfahren unter Verwendung der Anzahl von Einniststellen und der
Anwesenheit oder Abwesenheit einer Schwangerschaft als Endpunkte wurde die Wirksamkeit der
Testverbindung mit derjenigen von Mestranol (Standard = 3 - Methoxy - 17u - äihinylöstra-1,3,5(10)-trien-17/J-ol)
verglichen. Die Wirksamkeit, d. h. die relative orale Antifruchtbarkeitswirkung von
17/;' - Tetrahydropyran - 4' - yloxyöstra -1,3,5( 10) - trien-3-ol
bei Ratten betrug 1,3 χ Mestranol (s. o.), wenn beide Verbindungen in einem wäßrigen Träger verabreicht
wurden, und 2,5 χ Mestranol, wenn 17/i-Tctrahydropyran
-4' -yloxyöstra-1,3,5(10)- trien - 3 -öl in
Maisöl und Mestranol in einem wäßrigen Träger verabreicht wurde.
c) Kastrierte männliche, 21 Tage alte Ratten erhielten
17-Tetrahydropyran-4'-yloxy-5«-androstan-3-on entweder subkutan oder oral in 0,5 ecm eines
wäßrigen Trägers einmal täglich für 10 Tage, beginnend am Tag der Kastration. Die Ratten wurden
am Tag 11 geschlachtet, und Prostata, Scminalvesikcl
und Levator Aiii entfernt und gewogen. Die Seminalvesikcl
und ventrale Prostata wurden als Anzeichen einer androgenen Potenz verwendet, während der
Levalor Ani als Index einer anabolischen Wirksamkeit verwendet wurde.
Nach statistischen Standardverfahren unter Verwendung
a) eines Gewichtes von ventraler Prostata, Scminalvcsikeln
und Levator Ani in Milligramm und
b) des Gewebeverhältnisses (Gewebegewicht in mg/g Körpergewicht)
als Endpunkte wurde die Wirksamkeit von 17/-'-Tetrahydropyran-4'-yloxy-5(i-androstan-3-on
mit derjenigen von Dihydrolestosteron (Standard) verglichen. Die Wirksamkeit, d. h. die relative orale androgene
Wirkung von 17/i-Tetrahydropyran-4'-yloxy-5«-androstan-3-on
betrug 5 χ Dihydroteslosteron. und die relative orale anabolischc Potenz war
> 5 χ Dihydrotestosteron.
Der obige Versuch wurde mit 17/i-Tclrahydropyran-4'-yloxyandrost-4-en-3-on
an Stelle von 17/>'-Tetrahydropyran-4'-yloxy-5ii-androstan-3-on
unter Verwendung von Testosteron wiederholt. Die relative orale androgene Wirkung von 17/>'-Tetrahydropyran·
4'-yloxyandrost-4-en-3-on betrug 2 χ Testosteron und die relative orale anabolische Wirkung wai
1,5 bis 2 χ Tcststeron.
Claims (1)
1. Neue 17#-7etrahydropyran-4-yloxyäther von
Steroiden der allgemeinen Formeln
(A)
•5
die erhaltene 1Iß - (4 - Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-Verbindung
z. B. in Gegenwart von Natriummethoxid in Dimethylsulfoxid mit einem Acylchlorid oder -anhydrid
in die 3 - Acetoxy - I3'5 - Verbindung überführt, diese in üblicher Weise zur entsprechenden
3-Hydroxy-. 15-Verbindung reduziert, diese z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid
im Ätherrest demethyliert, worauf einerseits entweder in an sich )>ekannter
Weise in die entsprechende 3-Keto-J4-Verbindung bzw. weiterhin durch übliche
Reduktion in die entsprechende Sa-Verbindung übergeführt wird oder andererseits die
zl5-3-ol-Verbindung durch übliche Hydrierung in die entsprechende 5fj-Verbindung
übergeführt wird,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13575771A | 1971-04-20 | 1971-04-20 | |
| US13575771 | 1971-04-20 | ||
| US22333972A | 1972-02-03 | 1972-02-03 | |
| US22333972 | 1972-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2218000A1 DE2218000A1 (de) | 1972-10-26 |
| DE2218000B2 true DE2218000B2 (de) | 1976-04-08 |
| DE2218000C3 DE2218000C3 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES401765A1 (es) | 1975-11-01 |
| DE2218000A1 (de) | 1972-10-26 |
| FR2133854A1 (de) | 1972-12-01 |
| FR2133854B1 (de) | 1975-06-20 |
| GB1338547A (en) | 1973-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1543273C3 (de) | 7 alpha-Methyl-Delta hoch 5(16) -steroide der Oestranreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3838779A1 (de) | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene | |
| DE1222922B (de) | Verfahren zur Herstellung 6-substituierter 4, 6-Pregnadienderivate | |
| DE2218000C3 (de) | Neue 17 beta-Tetrahydropyran-4yloxyäther von Steroiden | |
| CH640247A5 (de) | Steroid-spiro-oxazolidone und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2218000B2 (de) | Neue 17 beta-tetrahydropyran-4- yloxyaether von steroiden | |
| DE2059190A1 (de) | Aryloxime von Ketosteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2109305C3 (de) | 20-Hydroxylierte 17 a - Methyl-19-nor-pregna-4,9diene, Verfahren zu deren Herstellung sowie Zwischenprodukte | |
| DE1643005C3 (de) | 15,16beta-Methylen-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel | |
| DE2119708C3 (de) | 4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneipräparate | |
| DE1593465C (de) | 3-(2Chloräthoxy> 17alpha-äthinyl-17 beta-hydroxy-Delta hoch 1,3,5(10)-östratrien und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE1926043C3 (de) | Neue Östrogenäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1808425C (de) | 3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl> 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene | |
| DE2217965C3 (de) | 2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes Mittel | |
| AT233177B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17 α-hydroxyprogesterons und seiner Ester | |
| DE1813083B2 (de) | 11 beta-Methyl-19-norpregn-4-en 3,20-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
| DE1593225C3 (de) | Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1235315B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3, 11beta, 17beta-Trihydroxy-17alpha-aethinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien bzw. von 3-Estern oder 3-AEthern desselben | |
| DE2100319B2 (de) | Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2222544C3 (de) | Neue 16,17-Secoöstradi- und triene Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
| DE1793344A1 (de) | 2-Halogen-18-methyl-1-androstene | |
| DE1793738C3 (de) | 3-0A-11 beta-OB-17alpha-R-17beta-OH-östra-1,3,5 (10)-trlene und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1468632C (de) | öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1299635B (de) | In 3-Stellung unsubstituierte ª€ -19-nor-Androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2109853A1 (de) | Neues Diensteroidderivat und Verfahren zu dessen Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |