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DE1299635B - In 3-Stellung unsubstituierte ª€ -19-nor-Androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

In 3-Stellung unsubstituierte ª€ -19-nor-Androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1299635B
DE1299635B DEN24813A DEN0024813A DE1299635B DE 1299635 B DE1299635 B DE 1299635B DE N24813 A DEN24813 A DE N24813A DE N0024813 A DEN0024813 A DE N0024813A DE 1299635 B DE1299635 B DE 1299635B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
androstene
mixture
acid
unsaturated hydrocarbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEN24813A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Philippus Johannes
Zeelen
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Organon NV
Original Assignee
Organon NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon NV filed Critical Organon NV
Publication of DE1299635B publication Critical patent/DE1299635B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description

Gegenstand der Erfindung sind in 3-Stellung unsubstituierte /15-19-nor-Androstene der allgemeinen Formel
worin R1 OH oder eine 0-Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise aus einer entsprechenden 3-Halogen- oder 3-org.-Sulfonyloxyverbindung den Substituenten in 3-Stellung durch Reaktion eliminiert und danach gegebenenfalls das so erhaltene ,15-17/J-Hydroxysteroid verestert oder oxydiert und das erhaltene . 15-17-Keton mit einem Metallderivat eines gesättigten den. Die Oxydation findet in an sich bekannter Weise, z. B. nach Oppenauer oder mit Chromtrioxyd, statt.
Die Alkylierung in 17-Stellung kann durch Zugabe eines Metallderivates eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes zu der 17-Ketoverbindung durchgeführt werden. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid, z. B. das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffs, sein.
ίο Eine besondere Ausführungsform der Alkylierung zur Herstellung entsprechend der 17/i-Hydroxy-l 7«-alkinylverbindungen erfolgt, indem man das 17-Ketosteroid mit einem 3fach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkaliverbindung, wie einem Alkaliamid oder -alkoholat, umsetzt oder indem man eine Metallverbindung eines 3 fach ungesättigten Kohlenwasserstoffs, wie eine Alkali- oder eine Erdalkaliverbindung, zu der 17-Ketoverbindung zugibt.
Die Alkylierung kann auch erfolgen, indem man zuerst das 17-Ketosteroid durch Addition in eine 17/J-Hydroxy-17u-alkinylverbindung umwandelt, die dann anschlie(3end durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel oder
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffs umsetzt und 25 Pd-BaSO4, in die entsprechende 17-Alkenyl-oderl7-Al-
das erhaltene, in 17a-Stellung entsprechend substituierte . l5-17/i-Hydroxysteroid verestert bzw. ein etwa erhaltenes ,l5-17ß-Hydroxy-17a-alkinyl-19-norandrosten katalytisch hydriert bzw. das etwa erhaltene .l5-17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten zu dem entsprechenden 17a-Propinylderivat methyliert. Zur Herstellung einer 3-Halogen-Ausgangsverbindung wird die 3-ständige Hydroxylgruppe eines entsprechenden 3-Hydroxysteroids durch ein Halogenatom ersetzt, z. B. durch Behandeln mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid. Vorzugsweise wird das 3-Hydroxysteroid unter Verwendung von Thionylkylverbindung übergeführt wird. Dieser Weg ist meistens vorteilhafter als die direkte Addition, da die Additionsreaktion mit einem Metallderivat eines 3 fach ungesättigten Kohlenwasserstoffs in den meisten Fällen eine bessere Ausbeute ergibt als die Addition mit einem Alkan- oder Alken-Metallderivat.
Erfindungsgemäß können also Produkte erhalten werden, bei denen sich in 17-Stellung als Kohlenwasserstoffrest ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Propargyl- oder Butinylrest, befindet.
Die erhaltenen, gegebenenfalls in 17a-Stellung ent-
chlorid in die entsprechende 3-Chlorverbindung um- 40 sprechend substituierten 17/i-Hydroxyverbindungen gewandelt. können in an sich bekannter Weise verestert werden.
Zur Herstellung einer S-org.-Sulfonyloxy-Ausgangs- Zur Veresterung können anorganische Säuren, wie verbindung wird ein entsprechendes 3-Hydroxysteroid Phosphorsäuren, oder organische Carbonsäuren mit mit einer organischen Sulfonsäure oder einem funktio- 1 bis 30 Kohlenstoffatomen angewandt werden. Beinellen Derivat davon umgesetzt, üblicherweise wird 45 spiele hierfür sind Essigsäure, Capronsäure, Caprin-
ein org.-Sulfonsäurehalogenid verwendet. Als organische Sulfonsäuren können aliphatische, aromatische, oder araliphatische Säuren verwendet werden, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Nitrobenzolsulfonsäuren, p-Chlorsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder p-Nitrotoluolsulfonsäure.
Die Reduktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Behandeln des 3-Halogen-Ausgangssteroids mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder von flüssigem Ammoniak oder auch mit einem Alkalimetall und einem Alkohol, z. B. mit Natrium und Äthanol, vorzugsweise mittels Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, durchgeführt.
Die 3-ständige Sulfonyloxygruppe des Ausgangs- r>o steroids kann ebenfalls reduktiv abgespalten werden. Dies wird bewirkt, indem man das Steroid ζ. Β. mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt. Bevorzugt wird hierbei ein Alkalialuminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
Das so erhaltene ,15-17-Hydroxysteroid kann zu der entsprechenden 17-Ketoverbindung oxydiert wersäure, Laurinsäure, Behensäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen Verbindüngen sind anabol bzw. progestativ, geschlechtsdrüsensekretionshemmend und oestrogen wirksam.
Beispiel 1
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 5 ml Thionylchlorid zu. einer Lösung von 4 g I5-3a, 17/i-Dihydroxy-19-nor-androsten-17-benzoat in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei Benzol Petroläther (1 :1) als Eluat verwendet wird. Man erhält l5-3-Chlor-i7/i-benzoyloxy-19-norandrosten.
Erfindungsgemäß werden 2,24 g dieser Substanz in 60 ml absolutem Äther gelöst und anschließend
zu einer Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Äthylamin bei 00C gegeben. Die Mischung wird 15 Stunden bei 0° C gerührt, wonach 20 ml absolutes Äthanol zugegeben werden. Dann wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, anschließend mit Wasser, verdünnter Säure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, und man erhält 1,4 g l5-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117° C; [a]o = +4° (Chloroform).
Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn ein anderer 17-Ester, wie das 17-Acetat oder 17-Phenylpropionat, als Ausgangsmaterial verwendet wird.
5 ml 8n-Jones-Reagenz werden zu einer Lösung von 4,44 g l5-17-Hydroxy-19-nor-androsten in 450 ml Aceton bei 00C gegeben. Nach lOminutigem Stehenlassen wird Wasser zu der Mischung zugegeben, wonach diese mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält . I5-17-Keto-19-nor-androsten. Schmelzpunkt 66 bis 69" C; [«]„ = +79° (Chloroform).
Acetylengas läßt man durch eine Lösung von 3,2 g Kalium in 50 ml Benzol und 14 ml Isopropanol durchperlen, bis die Lösung gesättigt ist. Danach wird eine Lösung von 5 g 15-17-Keto-19-nor-androsten in 25 ml Benzol und 25 ml Äther tropfenweise zugegeben, wonach Acetylengas weitere 4 Stunden durchgeleitet wird. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, danach auf 5" C abkühlen gelassen, mit einer Lösung von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 23 ml Wasser verdünnt und in Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Äther extrahiert; der Extrakt wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft; der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und . l'-n/i-Hydroxyna-äthinyl-^-nor-androsten erhalten; Schmelzpunkt 129 bis 131"C; [«]„ = -83° (Chloroform; c = 1,0).
3 g dieser Verbindung werden in 15 ml Dioxan gelöst, wonach 6 ml Essigsäureanhydrid und einige Tropfen Dinitrobenzolsulfonsäure zugegeben werden. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur werden 15g Eis und 15 ml Pyridin zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser eingegossen, wonach der gebildete Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 2,9 g ls-17/i-Acetoxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78° C.
Beispiel 2
2 g l5-17/y-Hydroxy-17rt-äthinyl-19-nor-androsten, entsprechend Beispiel 1 erhalten, werden in 60 ml Äthylacetat gelöst, wonach 200 mg 5%iges Pd-BaSO4 in 6 ml Äthylacetat zugegeben werden. Dann läßt man Wasserstoff durch die Mischung durchperlen, bis 2 Mol FI2 aufgenommen worden sind. Danach wird die Hydrierung abgebrochen, die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand (1,9 g) wird aus Äthanol umkristallisiert und das Is -1 Ifi - Hydroxy -17α - äthinyl-19-nor-androsten erhalten, Schmelzpunkt 115 bis 1201C; [«]„ = -24" (Chloroform).
Ist die Hydrierung nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff beendet, so erhält man l5-17/f-Hydroxy-17«-vinyl-19-nor-andrbsten. Schmelzpunkt 120 bis 1210C; [α]D = -27° (Chloroform).
B e i s ρ i e 1 3
3 g l5-3^-Chlor-17/i-hydroxy-19-nor-androsten werden in 60 ml Amylalkohol gelöst, wonach unter Sieden 6 g Natrium im Laufe' von 7 Stunden in
ίο kleinen Stücken zugegeben, werden. Danach wird die Mischung 1 1J2 Stunden am Rückfluß gehalten und entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet. Man erhält das . I5 - 17β - Hydroxy -19- nor - androsten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C; [«]„ = +3°.
Beispiel 4
3 g l5-3/i-Chlor-17/i-hydroxy-19-nor-androsten werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, wonach eine Lösung von 1,5 g Lithium in 100 ml flüssigem Ammoniak tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und danach 15 ml absolutes Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft und die Mischung nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt und entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet. Man erhält 2,4 g . I5-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1200C; [«]„ = - 1.
Beispiel 5
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,9 g . I5-3/i-Chlor- llß-hydroxy- 19-androsten in 390 ml Aceton gelöst und auf 0"C abgekühlt. Danach werden 2,5 ml Sn-Jones-Reagenz zugegeben, wonach die Mischung, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiter aufgearbeitet wird. Man erhält das l5-3//-Chlor-17-keto-10-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C; [a]„ = +81°.
5 ml Methyljodid werden tropfenweise zu einer Mischung von 1,1 g Magnesiumspäne und 25 ml absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung 30 Minuten am Rückfluß gehalten wird. Danach wird eine Lösung von 2g l5-3/^-Chlor-17-keto-19-nor-androsten und 100 ml absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung weitere 4 Stunden am Rückfluß gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2n-Schwefelsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, schließlich auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält so das als Ausgangsverbindung dienende I5 - 3fi - Chlor-17/i-hydroxy-17u-methyl-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126° C.
Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Äther gelöst, wonach eine Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Äthylamin bei 0° C tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 15 Stunden bei 0"C gerührt und danach mit 20 ml absolutem Äthanol verdünnt, auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert; der Extrakt wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und über Silicagel Chromatographien, wobei als Eluat Petroläther—Benzol (1 : 9)
<>5 verwendet wird. Man erhält 1,1 g 15-17f/-Hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten (Schmelzpunkt 182 bis 183° C), das 7 Stunden bei 140" C in Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 13 ml Phenylpropion-
1 290
säureanhydrid gehalten wird. Es wird dann abgekühlt, auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 40 ml Pyridin gegossen, eine Nacht bei Raumtemperatur gehalten und danach mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, mit Natriurnbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einige Male mit Benzol eingedampft. Man erhält 0,95 g J5- 17/f- Hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten-17/i-phenyIpropionat. Diese Verbindung wird als öl bei Raumtemperatur erhalten; [«]D = +3° (Chloroform; c = 1,0).
Beispiel 6
15
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,55 g l5-3/f-Hydroxy-17/i-acetoxy- 19-nor-androsten in 20 ml Chloroform gelöst, wonach 0,4 ml Phosphortribromid zugegeben werden. "Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und danach in Eis eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und wie im Beispiel I beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält l5-3-Brom-17-acetoxy-19-nor-androsten, das erfindungsgemäß durch Reduktion mit Lithium (0,3 g) und flüssigem Ammoniak (20 ml) und anschließende Veresterung mit Essigsäurean-■hydrid entsprechend Beispiel 4 und 1 in das .!5-17/i-Acetoxy-l 9-nor-androsten umgewandelt wird; Schmelzpunkt 76 bis 77° C; [a]D = -23° (Chloroform).
In entsprechender Weise wird das l5-3-Brom-17/i-benzoyloxy-19-nor-androsten, das aus A5-3ß-Hydroxy-17/2-benzoyloxy-19-nor-androsten hergestellt worden ist, mittels Thionylbromid und anschließender Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak, in das !s-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten (Schmelzpunkt 117 bis 118" C) übergeführt.
Durch Verestern dieser Verbindung mit Palmiiinsäurechlorid erhält man das J5-17/f-Hydroxy-19-norandrosten-17-palmitat; Schmelzpunkt 47 bis 49 C.
Beispiel 7
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,5 g p-Toluoisulfonsäurechlorid zu einer Lösung von 4g .ls-3/)'-Hydroxy-17/f-benzoyIoxy-19-norandrosten in 10 ml Pyridin zugegeben, wonach die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Mischung wird dann in Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l5-3-Tosyloxy-17-benzoyloxy-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C.
Erfindungsgemäß werden 5 g dieser Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann langsam tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird dann 10 Stunden am Rückfluß gehalten, während nach 2 und 5 Stunden 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben werden. Die Mischung wird dann auf 0pC abgekühlt, mit wenig Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Siücagel chromaiographiert (Eluat ist Petroläther -Benzol); man erhält das Is-17,»'-Hydroxy-19-nor-androsten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C.
In entsprechender Weise wird das .15-3-Mesyloxy-1 Iß - benzoyloxy -19 - nor - androsten, das aus dem . I5 - 3 β - Hydroxy -Π β- benzoyloxy -19 - nor - androsten mit Hilfe von Methansulfonsäurechlorid hergestellt worden ist, durch Reduktion in das ,d5-17/?-Hydroxy-19-Hor-androsten übergeführt. Schmelzpunkt 118 bis 1200C; [α] „ = +2° (Chloroform).
Geht man von anderen Estern eines ,l5-3-Sulfonyloxy-17-hydroxy-19-nor-androstens aus, wie dem 17-Acetat, -Butyrat oder -Capronat, so erhält man durch Reduktion ebenfalls das . I5 -17β - Hydroxy-19-nor-androsten.
Beispiel 8
Zu einer Mischung von 2,35 g Magnesium, 32 ml Äther und 4,5 ml Allylbromid wird eine Lösung von 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen J5-17-Keto-I9-norandrostens in 10 ml Äther zugegeben.
Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie in Eis gegossen wird. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, woraus man das J5-17ß-Hydroxy-17u-allyI-l9-norandrosten erhält. Nach Umkristallisieren aus Äther— Petroläther besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 122°C; laß D = -20° (Chloroform).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen . i5 -1 Iß - Hydroxy -17α - äthinyl -19 - norandrostens in 8,5 ml Tetrahydrofuran werden 2,5 ml 2,3-Dihydropyran und zwei Tropfen Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird im Vakuum nach Zugabe von wenig Pyridin zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, in 55 ml Äther gelöst, wird zu einer Lösung von 140 mg Lithium und 65 mg Fe(NO3)3 in 35 ml flüssigem Ammoniak bei —35° C zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von 3,5 ml Methyljodid in 16 ml Äther zugegeben wird. Die Mischung wird weitere 3 Stunden gerührt, 1,3 g Ammoniumchlorid zugegeben und das Ammoniak abdestilliert.
Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in 15 ml Äthanol zusammen mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure gelöst. Nach Zugabe von Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Danach wird der Rückstand aus Äther— Petroläther umkristallisiert und 15 -1 Iß - Hydroxy-17Ci-PrOpHIyI-^-nor-androsten erhalten. Schmelzpunkt 129 bis 130° C; [a]D = -73,6° (Chloroform).
Pharmakologische Versuche Progestationale Wirksamkeit (Clauberg-Probe)
Bei der Clauberg-Probe wurde ein Routineverfahren angewendet. Geschlechtlich unreife weibliche Kaninchen (700 bis 1000 g) werden 8 Tage mit 2 mg Oestradiolmonobenzoat täglich subkutan behandelt; anschließend werden zehn orale oder subkutane Dosen der zu prüfenden Substanzen, über einen Zeitraum von 5 Tagen verteilt, verabreicht. Ein Stück
des Uterus wird dann zur histologischen Prüfung des Endometriums entfernt und das restliche Uterusgewebe für die Probe der Carbonsäureanhydraseaktivität verwendet. Das Ausmaß der progestationalen
Entwicklung in der Clauberg-Probe wird durch folgende Skala angezeigt: —, —/±, ±, ±/+, +, von denen die letzteren drei als positive progestationale Ansprache gewürdigt werden.
Tabelle I subkutan/oral Wirksamkeit ±/+
Verbindung Dosis ±/+
mg oral > ±; ' —
15-17«-Äthinyl-oestren-l 7/i-ol 4,0 oral + ; -l±
ι,ο oral 5 ±
0,25 subkutan Ϊ ±/+
15-17«-Äthinyl-oestren-l 7/J-ol-l 7-acetat 0,5 subkutan ±; ±; ±
ι,ο oral ±/+; -l±
4,0 oral -/±; ±/+
1,0 oral -/±; _/±
J5-l 7a-(Methyläthinyl)-oestren-l 7/i-ol 1,0 oral ±/+; ±
4,0 subkutan ±; ±
15-17a-Äthyl-oestren-l 7/i-ol 0,25 subkutan ±; ±
0,5 subkutan ±; ±
1,0 oral -l±\ ±
0,5 oral +/±·; ±
1,0 subkutan -l±;
15-17fx-AIlyl-oestren-l 7/i-ol 1,0 oral -/±;
1,0 oral ±;
I5-17(i-(l'-cis-Propenyl)-oestren-17/i-ol 1,0
Aus dieser Tabelle ist klar ersichtlich, daß die 35 Verbindung auf den M.L.A. (musculus levator ani) erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke pro- und die Samenblasen (seminal vesicles) (S.V.) nach gestationale Wirkung aufweisen. der oralen Anwendung während einer Woche bei
männlichen Ratten und kastrierten männlichen Rat-
Anabolische/androgene Wirksamkeit (MLA-Test)
ten bestimmt. Die Erhöhung des M.L.A. und S.V.
In diesem Test wird der Einfluß der zu prüfenden 40 zeigt eine anabolische und androgene Wirksamkeit an.
Tabelle II s.v. M. L. ι
Verbindung
7,8 23,0
15-17«-Methyl- 8,7 25,2
oestren-I7^-ol 11,8 26,2
12,5 27,7
18,5 32,8
23,1 34,0
6,2 19,7
Vergleich 6,7 18,6
8,6 21,7
I5-I7a-Äthyl- 8,7 26,5
oestren-17/i-oi 7,5 23,7
9,5 29,0
7,2 17,1
Vergleich 7,1 17,9
7,0 15,1
I'-Ha-Methyl- 11,9 17,9
testosteron 16,3 25,2
6,3 14,3
Vergleich
Dosis
mg
1U
>
1
2
V8
%
1Ii
1
\u
1Z2
1
909 5P"'463
Tabellella Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit
J5-17a-Methyl-oestren-l 7/f-ol
I5-17«-Äthyl-oestren-17/i-oI
. l'-17(i-Methyl-testosteron
V4 mg:-^ = 1,34
V2 mg: ^r- = 1,43
13,7
= 1,14
V4mg:||- = 6,0
mg: ~'[ = 4,79
mg: -0A= 1,14
/2 mg: "Vz~ = 0»64
mg: 1^- = 1,09
Den Werten der Tabellenil und Ha ist in eindeutiger Weise zu entnehmen, daß das Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit bei den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen ,ls-17a-Methyl-oestren-17/J-ol und J5-17u-Äthyloestren-17/J-ol wesentlich günstiger ausgeprägt ist als bei der Vergleichssubstanz .I'-nrx-Methyl-testosteron, wobei sich die Werte für .15-17«-Äthyl-17/i-hydroxy-oestren besonders stark abheben.
Oestrogene Eigenschaften (Allen-Doisy-Test) Tabelle III
Tabelle IV
Gesamtdosis Subkutan/
Verbindung mg oral
i,0
5-l7«-Äthinyl- 2,0 oral
oestren-17/i-ol 0,5 oral
5-17«-Äthinyl- 1,0 subkutan
oestren-17//-ol- 2,0 subkutan
17-acetat 0,5 subkutan
1,0 oral
2,0 oral
oral
Zahl der
Ratten mil
vaginaler
Verhornung
3/8 8/8
0/8 1/8 4/8 2/8 7/8 8/8
Aus diesen Ergebnissen gehl hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens in einer Dosis von 2 mg eine Verhornung der Vagina bewirken, so daß daraus geschlossen werden kann, daß die Verbindungen starke oestrogene Eigenschaften besitzen.
Ovulationshemmende Wirksamkeil
Es werden geschlechtlich reife Ratten erprobter Trächtigkeit mit vorbestimmten! normalem 4-Tage-Oestrus-Zyklus eingesetzt.
Die zu prüfende Substanz wird oral 2mal täglich als mikrokristalline Suspension während Ti1I1 Tagen in dem Oestrus-Zyklus, beginnend vom I.Tage des Dioestrus, verabreicht.
Die Tiere werden am Nachmittag des voraussichtlichen Tages des vollen Oestrus gelölet.
20
5°
Behandlung
Vergleich
Is-17«-Äthiny 1-oestren-17/i-ol (2 χ 1 mg/d)
+2 χ 15 μg Mestranol
I5-17«-Äthinyl-oestren-17/i-ol (2 χ 2 mg/d)
+2 χ 15 μg Mestranol
l5-17u-Äthinyl-oestren-17/i-ol (2 χ 2 mg/d)
(Keine) Ratte
mit
Ovulation
11/11
7/12
0/6
0/5
Wirksamkeit auf den Cyclus
normal
Prooestrus früher
Prooestrus früher
Prooestrus früher
40
Schluß: .l5-17«-Äthinyl-oestren-17/i-ol hat eine starke ovulationshemmende Wirkung mit einer Schwelldosis von 2 χ 1 mg täglich.
' Tabelle V
Behandlung täglich
Vergleich
I5-17(x-Äthinyl-oestren-17/i-ol-l 7-acetat (2 χ 1 mg)
+2 χ 15 [Ag Mestranol
Autopsie nach voraussichtlicher Ovulation
Stunden
6/6
2/6
16 Stunden
7/7 0/6
NB: Mestranol ist Äthinyl-oestradiol-3-methyläther.
Folgerung: I5 - 17a - Äthinyl - oestren - 17/i - ol-17-acetat ist ein wirksamer oraler Ovulationshemmer. Ein Vergleich der ovulationshemmenden Wirksamkeit von ls-17/i-Hydroxy-i7a-älhinyi-oestren mil einer Anzahl bekannter Inhibitoren führte zu folgen- <>« den Ergebnissen:
Tabelle VI
Verbindung
l5-17/i-Hydroxy-17(i-äthiny!-oeslren
•75",, KI)
(ing Tag)
Aklivitätsverhiiltnis
Fortsetzung
Verbindung >75%ED Aktivitäts
verhältnis
(mg/Tag)
17a-Äthinyl-19-nor- 4 V4
testosteron-17-acetat
I5(10)-3,17-Diacetoxy- 2 Va
17n-äthinyl-oestren
/l6-6-Chlor-17-acetoxy- 2 V2
progesteron
> 75% ED ist die Dosis, die bei 75% der Fälle eine wirksame Ovulationshemmung ergibt.
Aus den in der Tabelle angegebenen Werten geht klar hervor, daß /l5-17/i-Hydroxy-17a-äthinyl-oestren (Verbindung 1) zweimal so wirksam ist wie die Verbindungen 3 und 4 und viermal so wirksam wie die Verbindung 2.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. In 3-Stellung unsubstituierte l5-19-nor-Androstene der allgemeinen Formel
H3C
20
25
35
worin R1 eine OH- oder eine O-Acylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten KohlenwasserstofTrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen.
2. i5- Πβ- Hydroxy- i 7α -methyl - 19- norandrosten.
3. I5-17/i-Hydroxy-17«-äthyl-19-nor-androsten.
4. .I5 - Π β - Hydroxy - 17α - äthinyl - 19 - norandrosten.
5. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten . ls-19-nor-Androstenen der allgemeinen Formel
worin R1 OH oder eine O-Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus einer entsprechenden 3-Halogen- oder 3-org.-Sulfonyloxyverbindung den Substituenten in 3-Stellung durch Reduktion eliminiert und danach gegebenenfalls das so erhaltene J5-17//-Hydroxysteroid verestert oder oxydiert und das erhaltene I5-17-Keton mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffs umsetzt und das erhaltene in 17a-Stellung entsprechend substituierte I5 -1 Iß- Hydroxysteroid verestert bzw. ein etwa erhaltenes 15-17/9-Hydroxy-17«-alkinyl-l 9-nor-androsten katalytisch hydriert bzw. das etwa erhaltene .l5-17/i-Hydroxy-1 la - äthinyl - 19 - nor - androsten zu dem entsprechenden I7a-Propinylderivat methyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem 15-3-Chlor-Ausgangssteroid das Chloratom durch Behandlung mit einem Alkalimetall, insbesondere Lithium, in flüssigem Ammoniak reduktiv abspaltet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem J5-3-org.-Sulfonyloxy-Ausgangssteroid die Sulfonyloxygruppe durch Behandlung mit einem Alkalialuminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv abspaltet.
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