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DE1468895A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 13beta-AEthyl-18,19-dinortestosteron

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Publication number
DE1468895A1
DE1468895A1 DE19641468895 DE1468895A DE1468895A1 DE 1468895 A1 DE1468895 A1 DE 1468895A1 DE 19641468895 DE19641468895 DE 19641468895 DE 1468895 A DE1468895 A DE 1468895A DE 1468895 A1 DE1468895 A1 DE 1468895A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optically active
hydroxy
ethyl
oxo
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19641468895
Other languages
English (en)
Inventor
Gaston Amiard
Goffinet Dr Bernard
Robert Joly
Julien Warnant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR890184A external-priority patent/FR1364556A/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1468895A1 publication Critical patent/DE1468895A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIGSBERGER - DI PL.-PH YS. R. HOLZBAUER
TELEFON) 82 84 78 und BSIBU
TELESRAMME ι ZUMPAT ΡΟβΤβΟΗΪΟΚΚΟΝΤΟ: MDNCHEN 91189
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER
8 MÖNCHEN S,
BRBUHAUeSTRASSE 4/1H
L 4: SEP. 1961
Heu« vollständige Anaeldangtunterlagen
45/30/ifo
Oase 910 ?/ft/B
ROUiSSEL-UCIAF, Paris, Frankreich Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem
13ß~Äthyl-i8,19-dinor-testosteron
ssascsrssaaasescaansacsaaxBeasas
Sie Erfindung betrifft ein neues Verfahren eur Herstellung von optisch aktiven 13ß-£thyl-18,19-<Jinor-tefltoeteron der Formel
.0H
III
Bas vorliegende Verfahren «eist gegenüber bekannten Synthesen den Vorteil auf, daß es küreer 1st, das Auftreten von Zwischenprodukten, die einen aromatischen Kern A enthalten, vermeidet und BU optisch aktiven Verbindungen führt«
909804/1369
H68895
Die nach dem erfindungagemäßen Verfahren erhaltene Verbindung weist eine sterisohe Konfiguration auf, die mit derjenigen der natürlichen Steroide identisch ist, und besitzt eint starke hormonale Wirksamkeit. Diese Verbindung, das 3-Oxo-i7ß-hydroxy-13ß-äthyl-4-gonen (oder 13ß-Xthyl-18t19-dinor«-testosterßfM fcjf^ xm + 48° + 1,5° (Äthanol)) ist wegen seiner bedeutenden anabolieierenden Wirkung von besonderem Interesse·
Das erfindungsgeraHße Verfahren ssur Herstellung von optisch aktivem 13ß-Kthyl~18,t9~d.inor~testosteron besteht darin, daß man optisch aktives 3~Keto-i3ß-äthyl-17ß-hydroxy-gona-4,9-dien einer selektiven Reduktion unter Bildung von 3-Oxo-17ß-bydroxy-13ß-äthyl-5(iO)-gonen unterwirft, das man mit Hilfe einer Säure zum optisch aktiven t3ß-£thyl~18ti9~dinor-testcsteron iaomerisiert.
In seinen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren insbesondere durch folgende Punkte charakterisiert werden:
3?ür die Ausführung der Reduktion des 3-Oxo-17ß-hydroxy-»13ß~ äthyl-4»9-gonadiens (I) ist es vorteilhaft, einen leichten Überschuß von Metall einzusetzen· Vorteilhaft arbeitet man mit einer Menge, die 3 Atome Metall pro Mol Diensteroid der Formel I nicht überschreitet und die vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atomen liegt.
BAD ORIGINAL
9098 °
U68895
Unter den oben erwähnten Metallen wählt nan besondere vorteilhaft Lithium.
Al8 Protonendonatoren aind die niedrigen aliphatischen Alkohole» beispielsweise Methanol» Äthanol, tert.-Butanol usw. sehr gut geeignet» die natürlich gleichseitig die Rolle des lösungamittels spielen.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines dritten» gegenüber den verwendeten Metallen inerten lösungemitteis durchgeführt werden· Dieees lösungsmittel kann unter den aliphatischen oder cyclischen Kthem gewählt werden. Als Beispiele hierfür können Äthyl- oder Isopropyläther, Dloxan oder Tetrahydrofuran angeführt werden.
Man arbeitet bei Temperaturen» die zwischen -30 und -800C, vorzugsweise zwischen -60 und ·70°0 liegen.
Um zu 13ß-Xthy1-18,19-dinor-testosteron bu gelangen» unterwirft man beispielsweise das 3-Qxo-17ß-hydroxy-13ß-äthyi-5(iO)-gonen, II» (erhalten durch Reduktion der Dienverbindung I) einer Isomerisierung. Diese wird vorzugsweise in salzsaurem Mediae durchgeführt, wobei man in einem Alkohol, wie Methanol oder Kthanol, oder in einem Xther arbeitet, beispielsweise in gewöhnlichem Äther oder Tetrahydrofuran. Man erhält so das 13ß-Kthyl-18,19-dinor-testosteron, das man anschließend in id en gewünschten
909804/1369
BAD ORIGINAL
Ester mit Hilfe des Chlorida oder Anhydrids dor gewählten Säure überfuhrt. Als Ester können das Pormiat, Acetat, Triäethylaoetat, Propionat, Cyclopentylpropionat, Iaobutyrat, Kexanoat, Undecyclonat, Heinisuccinat, Bensoat, Cyclohexylcarbonat, m-Sulfobenzoat usw. angeführt werden·
Sie sauren Ester, nie das Hemisuccinat, sind .deshalb von Vorteil, weil man von ihnen ausgehend die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle herotellen kann, indan man sie mit molaren Men/ten einer Base, wie a.B. Hatriutabicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Calcium-
blcarbonatι behandelt* Dieae Salze sind, abgesehen davon, daß 3ie physiologisch aktiv sind, in Wasser löslich, während die gewöhnlichen Steroidester diesen Vorteil nicht aufweisen.
Zum besseren^Verständnis der Erfindung wird das folgende Beispiel, erläutert durch daa beigefügte Reaktionascheina, angegeben. Die Erfindung 1st jedoch nicht darauf beschränkt· Die Stufen Ä - G erläutern die Herstellung des Ausgangsderivats, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird.
909804/1369 BAD ORiGINAl
Beispiel» Her et ellung von 3-Oxo-17B-hydroxy^3B-attorl«-4-gonen
oder i3fl-Xthyl-»18.i9-dinor-taatoeteron (IH)
■ Stufe Ai
5.6,7«7a-tetrahydroindan
ΦΙΡ^ΒΒ ^RV4^^P ·β·^^β ^^V VVB IHv fllv βΒβ β^β V^B ms ^Βί^ΒΒί e^W ^M 4M0 ^^^βΙ^*βΒ^ ^B^ ^B^
Unter Rühren, Stickstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur bringt man 100 g 2~Xthyloyclopentan-1,3-dion £beaohrieben in der deutschen Patentschrift . .·· .·· (Patentanmeldung R 37 740 IVb/120/) in 25 ml Pyridin ein, gibt 158 g 5-Qxgbeptenaäuremethyleater au und erhitzt drei Stunden auf etwa 115 bis 125°C
Anschließend gibt man der Reaktionemisohung 500 ml 2,5n-Salzeäure ssu und destilliert danach im Verlauf von 90 Hinuten 300 ml der Lösung ab.
Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit IHethylenchlorid extrahiert, getrocknet, über Tierkohle filtriert und eur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt kristallisiert man aus Toluol am Rückfluß, danach aus Methylethylketon, kühlt auf -100C und erhält 139 g racemisches 1,5-Dioxo-4-(2l-oarboxyftthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan vom F » 1i9t5°C,
Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an, die in Kther sehr wenig löslich und in den Alkoholen und in Chloroform löslich sind.
909804/1369
Analyses cuHi804 " 250,28
berechnet* C 67,18 0 7,24??
gefunden: . 67,3 7,3
UV-Spektrum in Ktbanol:
Λ max. bei 250 bis 251 ψ έ- 11 000.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nioht beschrieben
Stufe Bx
Herstellung des Kphedrinealgeas
1,3 kg racemlsches 1,5~Dioxo-4~(2l-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan werden bei Zimmertemperatur in 2,6 1 Benaol suspendiert. Danach gibt man im Verlauf von 30' Minuten 3,85 1 einer Lösung von äphedrin in Benito 1, die 223 g Base pro Liter enthält, su und rührt die Reaktions- - mischung drei Tage unter Stickstoffatmosphäre·
Bann nutseht man ab, wäscht und teigt das gewonnene Produkt mit Benzol an, kristallisiert aus Methylketon u« und erhält 680 g des Salzea vom /<χ/ψ « + 87° + 2° (c ~ 1 # in Alkohol).
909804/1369
H68895
Sie Verbindung fällt la Pore farbloser Priemen an, Ale in Wasser, Alkohol und Chloroform löelioh and In Aceton wenig löslich sind.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur nooh nicht beschrieben.
2· Herstellung von rechtsdrehendem 1.5»Dioxo-4~(2'-carboxy~ äthyl)~7a-&tiiyl-5.6.7.7a-tetrahydroindan aus.dem Bphedrinaalg* Das oben erhaltene Sale suspendiert man in 2 1 Aceton, erhitet zuns Rückfluß1, gibt is Verlauf einer Stunde eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600 öl Aceton su und hält eine weitere Stunde an Rückfluß.
Sann nntacht nan ab, wäscht mit siedenden Aceton, verdampft das Piltrat sur Trockne, nimmt den Rückstand in warmem Wasser auf und kühlt danaoh auf O0C wieder ab, nutseht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 400 g rechtsdrehendes 1,5-Dioxo-4-( 2 · -carboxyathyl) -7aB-athyl-5 #6,7 »7a-t etrahydro indan (I mit R* β H), welches nach ^kristallisation aus Uethyläthylketbn bei 146 bis 1480C sohmilst; £**/*£ » + 185° + 2° (ο « 1 f in Aceton).
Die Verbindung fällt in Form farbloser Prismen an« die in Xtber, Vas3er, Alkoholen, Aceton und Beneol sehr.wenig löslich und in ChIοrofor« löslich sind.
909804/1369
Analvaat C14H18°4 "
berechnet ι C 67,18 Π 7,24 £
gefunden: 67,4 . 7*3
UV-Spektrum in £thanol-n-Hatronlaug«
λ max. bei 254 m/a £«10 750
Dae Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Gtufle.
Im Verlauf einer halben Stunde gibt man bei Zimmertemperatur 50 ml 2n-li.it ronlaug β zu 25 g. recht sdrehendem i,5-Dioxo-4*r (2'-carboxyat hy1)~7aß-athy1-5,6,7,7a-t etrahydro ind an.
In die so gebildete lösung bringt man 1,56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 Minuten, kühlt auf etwa O0C ab und gibt 12 ml konzentrierte Salzsäure zu, bis man einen pH-Wert von 1 oder 2 erhalten hat.
Man schabt ab, rührt zwei Stunden bei 00C, nutecht ab, kristallisiert aus './asser um, trocknet und erhält 18 g 1ß-Hydroxy-5-oxo-4-(2l-carboxyäthyl)-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, welches sich gegen 400C zersetzt? fa/^* « + 21° + 1° (c » 1 ^ in Aceton).
909804/1369
BAD
H68895
• α. -
Die Verbindung fällt in For» farbloser Fädeln an, dl· in Tfaaeer ttenig luelich sind·
Analyse: C14H2O°4 "
berechnet: C 66,64 H 7,99 $
gefunden: 66,5 8«2
Dieses Irodukt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben«
Stufe Di 1 ß-Hydroxy-5-oxo-4r(2·-oarboxyäthyl}.-7aB-atbyl-2a2fx*S~
Bei Zimmertenperatur löst man 15 g 1ß-Hydröxy-5-oxo-4-(2»-carboxy· äthyl)-7aß-ätbyl-5,6f7»7a-tetrahydroindan in einer Mischung von 120 ml Aceton und 30 ml Wasser, ftigt 7,5 g 0,6^-igea Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat zu, spült mit TTasseratoff und leitet 6 Stunden lang einen 7aeeerstoffetroii ein·
Dann wird der Katalysator abgenuteoht, das Aceton vertrieben, Wasser sugegeben und eine Stunde lang «üb Rückfluß βrhitet.
Man destilliert im Vakuum ssur Trockne, debydratisiert durch Ausschleppen mit Bensol und erhalt so 15 g 1ß-Hydrory-5-0X0-4-(2 Λ -oarboxyäthyl)-7aß-äthy1-Ja«, 4ß *5»6,7·7a-hexahydroindan.
909804/1369
BAD
U68895 - ίο -
Dies« Verbindung lit In Xtber ssb* wenig löslich« in Wasser« Bensol and Chloroform wenig löilioh and in den Alkoholen and in Aceton lOelioh·
Dieβββ Produkt wurde bisher in der Literatur nooh nicht beschrieben·
Stufe B? £-
15 g wasserfreies 1ß-B(ydroxy-5-oxo-4-(2l-carboxyathyl)-7aßäthyl-3aof,4ß|5,6t7,7a-bexahydroindan werden in 60 al Acetylehlorid unter Rühren eingebracht und eine Stunde suo Rückfluß erhitzt♦
Sie erhaltene löaung wird eur Trockne eingeengt« der Rückstand in Dichloräthan aufgenomnen and auf O0C abgekühlt.
Bann wäscht man mit Hatriumbicarbonai, trocknet« filtriert, destilliert aur Trockne und erhält das A-Iakton ron Ifi-Aoetoxy 4-( 2 · -carboxyäthy 1) -5-hydroxy-7aß-fithy l-?aer, 4β, 7, 7a-t etrahydro indan, welches in Pore eines Öls anfällt« das man als solches in folgenden Syntheseechritt verwendet·
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben·
BAD ORtQiNAL
- 1t -
State Pt Sf g-plojco^i7Qr^y??!",1 ^Γ^^1^t?"?y?97?rg?ff!"^ Herstellung des Qrlfftmrd—Boaiisnsi
In «inen nit Rückflußkühler, Stiekstoffsuleittuig, Zugabetrieht er und Mechanischen Rührer versehenen Kolben bringt man 3*7 g Magnesiuaep&ne ein, dann gibt nan« nmobdea mn ait einigen Tropfen gestartet hat, innerhalb einer Stund· unter Rührer, bei 20 bi· 250C eine Mischung von 27 g 5-Bro»-2-äthylendioxypentan in 80 el Tetrahydrofuran se.
Man rührt «eitere 50 Minuten bei 20 bi· 25°C und erhält eo 100 g einer 0,9 e/kg-IÖeune von 4,4-XthylendioxypentylmagnesluinbroBid ·
2. AuBführyiiff der Qrlaaard-Reaktion>
Unter Rühren, Stickstoff atmosphäre und Kühlung wird bei Zimmertemperatur da· <T-Iakton von 18-Aoetoxy-4-(2'-carboxyäthyl)-.5-hydroxy-7aö-athyl-3aoi,4ß,7,7*-tetrahy<Jroindan in 30 el Tetrahydrofuran gelOst.
Im Verlauf von 40 Minuten wird die oben hergestellte LOeung von 4,4-Xthylendioxypentyl-eagneeiuebroeid sugegeben und das Rühren nach der Zugabe «eitere 40 Minuten fortgesetzt·
Dann gibt nan Wasser su und entfernt das Tetrahydrofuran doroh Destillation bei einer Senperatur von 40 bis
9O9#Ö4/1369 BAD ORIGINAL
wit Alkall ι
Der erhaltene Rückstand wird In 100 «3. 2n-eethaaolieohe Kalilauge eingebracht* tin· Stand· anter Stickstoff sua Rückfluß erbltst, ait Bssigsäure neutralisiert und dae Methanol duroh Takuuadestillation vertrieben.
Saure Hydrolyse»
Der erhaltene Rückstand wird In 75 «1 SselgsSure und 25 «1 iTaseer eingebraoht, tine Stund· auf 900O «rbitet, dl« Eaaigeäure wird in Yakut» abdeetilUert und der HüoJcstand in Benno1Aaseer (It1) aaig«n©ae*n,
Sie organische Schicht iiird dekantiert» die Wasotmäseer werden mit Katriueibioarbonat neutralisier und mit Bensol reeztrahlert·
Sie bensolisoben Extrakte werden vereinigt, alt ITatriuabicarbonat gewasohen« getrocknet und la Vakuua sor Trockne elngedaapft· Der erhaltene Rückstand wird alt Isopropylätber ausgesogen, und aan erhalt so 16 g eines Ollgen Produktes, welches «an in Bensol lust und Ober r'agnesluasillkat ohromatographiert.
Durch Elution alt BTethylencblorid, das 10 < Aceton enthält,
gewinnt aan 9,6 g ^S
9-ßonen·
909804/1369
BAD
Die Verbindung ist wenig löslich in Warier, löslich In organischen XAeunganitteln» ausgenommen Xeopropylätner und Petro lather. Diese Verbindung wurde biahtr in dtr lit»ratür noch nicht beschrieben.
Stuf· S»
Bei Sienortemperatur löet nan outer Rühren und Sticketoff atmosphäre 6g 3f5-Dioxo-i7ß-lVdroxy-t3B-ltthyl-4»5-eeeo-9-^onen In 12 al wasserfrei em Toluol und fügt in Verlauf von 3 Minuten 12 «1 einer lösung Ton Natrium-t-amylat in Toluol» die 2,05 g Natrium in 100 ml enthält, au.
Dann rührt man weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur und neutralisiert mit 1 ml Essigsäure. Durch Vakuumdestillation entfernt man das Toluol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, dampft eur Trockne ein, sieht mit Isopropylather aus und erhält so 4,56 g de» Produktes.
Das erhaltene Produkt ergibt, mit i\thylaoetat angeteigt und aus Methyläthylketon umkristallisiert, 3,12 g 3-Oxo~17Ö-hydroxy-13ßäthyl-4,9-eonadien vom P - 1570Cf ^|° - -338° ♦ 2° (o » 1 * in Methanol)·
9 CLfJiUUJJ 6 β · !
Sie Verbindung fällt in form von Primen an, die in Waeeer unlöslich, in Xther eebr wenig löelioh, in den Alkoholen, Aceton und Beniol wenig lBelioh und in Chloroform löslich sind«
Analyse« C19H26°2 m 28( R 9 ,15
l berechnet ι O 79 »67 8 •9
gefundenι 79 t7 .
UV-Spektra« in Xthanol: Xmax. bei 503 bis 304 ψ Β" 20 850
Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht be schrieben.
stufe
Unter Rühren gibt man langsam au 175 ml flüssig em Ammoniak, der auf etwa -700C gekühlt wurde, eine Mischung von 100 ral tert.-Butanol und 150 ral !Tetrahydrofuran, danacfh gibt man 1,4 g lithium und 5 Minuten später 25 β 3-Oaco-17S-hydroxy-i3Ö- ?itbyl~4t9-flonadien (I) zn. Die Reaktionsmisohung wird 10 Minuten gerührt, danach werden 25 ml Essigsäure und 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man gießt auf eisgekühltes Wasaer, startet die Kristallisation durch Kratsen und rührt eine Stunde lang weiter·
909804/1369
BAD
Darm nut sollt nan ab, wäscht felt Wasser, trocknet und erhält 22,6 g des Produktes, welches gereinigt nach Auflösen in 25 Volumen Methylenchlorid, leiten über Aluminiunoxyd und anschließender Uakristallisation ans leopropylöther, 15 g 3-QxoiTß-hyäroxy-i3ß-athyl-5(iO)-g<men (II) Tom P « 11O°C ergibt? m + 151° ♦ 1,5° (e ■ 1 £ in Dioxan),
Produkt fällt in Form färbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in ftther und Beneol wenig löslich and in Alkohol, aceton und Chloroform löslioh sind·
Analyses O 19H28°2 β 28t 3,41 9 •78
berechnet: O 79 ,12 H 9 • 5
gefundene 78 ♦9
Das Produkt wurde bisher ni der Literatur noch nicht beschrieben»
stufe i;
Man bringt 3 g 3-Qxo-17ß-nydroxy«13ß~äthy1-5(1O)-gonen (II) in 15 ml «ethanol und 3 ml Salssäure ein und rührt danach 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Hierbei beobachtet man eine zunehmende Auflösung·
Anschließend gibt man etwas Aktivkohle zu» nutacht ab und gibt zum FiItrat 15 ml Wasser, danach neutralisiert man durch Zugabe ▼on Natriumbicarbonat bis auf pH 7. ■
Methanol wird Im Vakuua yertrieben. Dae Produkt krietalliaiert «tue« «an nut acht ab« «tischt due ahgenutechte Produkt ■it fa··er bie fsur Neutralität der Wasehwässer, trocknet und erhält so 2,53 β 3-0x0-170-bydroxy~i3ß-äthy1-4-gonen (III), welches naob Ünkrietallisation aus Xtbylaoetat bei 1550C eohraileti Ä^° ■ ♦ 48° ♦ 1,5° (o « 1 Ji In Xthanol),
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wässer und Äther unlöslich, in Alkohol und Aceton wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse* C1QH?8O2 " 288,41
bereohnets O 79,12 H 9,78 $
gefunden« 79,2 9,7
90 9 804/1369

Claims (2)

Patentanspruch·
1. Verfahren aur Ileretellung von optisch* aktivem 13ß-Atbyl· 18,19-dinor-testoateron der Formel
III
dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktives 3-Keto~13ßäthyl-17ß-hydroxy~gona-4,9-dien einer selektiven Reduktion unter Bildung von 3-Oxo«i7ß~hydroxy-13ß-äthy7-5(iO)-gonen unterwirft, das man mit Hilfe einer Säure sum optisch aktiven i3ß-Kthyl-18f19-dlnortestoateron isomerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenneeiebnet, daß man das 3-Oxo-17ß^hydroxy-13ß-ftthyl-4,9~gonadien mit lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak und einem Alkohol oder einer Mischung von Alkohol und Xther, insbesondere von tert.-Butanol und 'fetrahydrofuran, reduziert.
909804/1369
Case 910 F/a/D
Ί4€8895
Pat.Ana, P 14 68 895.0 (R 39 480 I¥b/12 ο) Roußsel-Uclaf, Paris
II
90980471369
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