DE1443060A1 - Verfahren zur Herstellung von mit Aminosaeuren bzw. Peptiden acylierten Derivaten des Tetrahydronaphtylamins - Google Patents

Description

EICHTSR GEDEOH VegySszeti Gyar HT. Budapest X. Oserkesz utca 65

pJ.704413-8.USV^HoTember1961

Yerfahren zur Herstellung von mit Aminosäuren bzw·
Peptiden aqylierten Derivaten des 5?etrah.ydronaphthylaEain3

Ss ist bekannt, daS3 das 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylxuad einige Derivate dieser Verbindung eine physio—
logische Wirksamkeit zeigen« Bovet und Mitarbeiter (Rend. Ist»Sup*SaiL*Boiaa_t 1952). haben verschiedene aminosäureartige ' Derivate dee 1,2,3,4—Tetrah-ydronaphthylaiains hergestellt' unäswar derart, dass sie halogenierte aliphatische Säureehloride alt Tetrahydronephthylamin amidiert und dann das HalogejaatoÄ der eMialtenen halogenierten aliphatischen
CarboxHaatiretetrahydronaphthy!amide mit einer dfealkylanabstitaerteii Aminogruppe ausgetauscht haben;

- Alk - Hal

HH-C- Alk - Hal + HH It

^Alky.1 ^sAlkil

Alky 1

Bovet und seine Mitarbeiter haben auf diese Weise ausser dem Dialkyl—glycinamid—Derivat hauptsächlich die !etrahydronaphthy!amide der β -Dialkyl-aminosäuren hergestellt} sie haben gefunden» dass diese Y erbindungen _f wie ζ·Β· das E-IIethyl-E-tetrahydronaphthyl-l^-r.thyl-/^- —alaninaniid erhebliche oxytozische und sympathetische "<irkungen zeigen.

vTir haben nun gefunden, dass die mit ίΚ-Aminosäuren» vorzugsweise mit optisch aktiven o^~Aminosäuren bzw* mit aus solchen Aminosäuren aufgebauten Peptid en acylierten Derivate des l_t2,5,4-Tetrahydronaphthylamins, welche der allgemeinen j?ormel I entsprechen

H-O-CH-E O

Cl)

—. worin E Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe bedeutet, R·^ Eg und E^ für gleiche oder verschiedene Substituenten* undzwar für Wasserstoff atome oder für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder heterozyklische Beste stehen» - wenn aber R^ ein Wasserst off-

- 3-809806/0^93

ORfG/N_AL

atom bedeutet, dann ist eines von Rp und R, ebenfalls ein Wasserstoffatom, wobei zwsi beliebige von den Substituenten B·,, R₂, R, zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterozyklischen Ring bilden können; R« oder R, kann ferner auch den Acylrest einer weiteren, vorzugsweise optisch, aktiven Aminosäure bzw· eines Peptide bedeuten - wertvolle pharmakologische Eigenschaften, undzwar in erster Linie das zentrale Nervensystem erregende bzw. hemmende, sowie das sympathische Nervensystem hemmende Wirkungen aufweisen· Die pharmakologischen Eigenschaften der obigen Verbindungen sind also völlig verschieden von denjenigen der von Bqvet hergestellten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I körnen im Sinne der vorliegenden Erfindung' derart hergestellt werden, dass man das Tetrahydronaphthylamin mit einem' zur Einführung dQS Aminosäure-acylrestes auf das Stickstoffatom geeigneten Derivat der gewünschten Aminosäure umsetzt, wobei die in der gewünschten Reaktion nicht teilnehmenden Aminogruppen des reagierenden Aminosäure- bzw· Peptidderivats vorübergehend durch die allgemein üblichen peptidehemischen Methoden geschützt werden. Dieses Verfahren kann im Sinne der vorliegenden Erfindung auf Verschiedene V/eisen durchgeführt werdens

a) Das Tetrahydronaphthylamin wird mit einem am Stickstoffatom vorübergehend geschützten Aminosäurehalogenid im Sinne der nachstehenden Reaktionsformel umgesetzt:

BAD ORIGINAL

8 09806/0793

Ji₁ Up

Γ Γ .

^s. ^. HHj, + Hal - C - CH - II - X

ay

HH-C- CH- K-X

worin X irgendeine übliche, nachher entfernbare schützende Gruppe bedeutet.

b) Das QJetrahydronaphthylamin wird mit einem, am Stickstoffatom vorübergehend geschützten, gegebenenfalls aktivierten Aminosäureester der nachstehenden Formel

Rt Sp

,1 _f2

R'O 4C-CH-Ii-X

H ■ ■■ O

worin R* einen Alkylrest., bzw. einen durch eine elektronenanziehende Gruppe aktivierten Alkyl- oder Arylrest bedeuet, in Reaktion gebracht·

c) Das Tetrahydronaphthylamin wird mit einem nach der Methode von Boissonas oder "Vaughan hergestellten gemischten Anhydrid der nachstehenden Pormel

Rp R₁ X-H-CH-C

R»O - β

umgesetzt·

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in welchen das letrahyd'ronaphthylamin zu dem

- 4 809806/0793-..,'. ^- BAD "

Acylrest eines Dipeptida oder Polypeptide gebunden ist_f können solche Derivate der unter a), b) und c) erwähnten Verbindungen verwendet werden, in welchen an der Stelle von I weitere Aminosäure, bzw. Peptidreste stehen} die an der gewünschten Reaktion nicht teilnehmenden Amino- oder sonstigen Gruppen müssen selbstverständlich auch in diesem Falle nach den üblichen Methoden, z.B. durch die einstweilige Sinführong von Carbobenzoxy- oder anderen geeigneten Gruppen geschützt werden·

Me Synthese der neuen Verbindungen der allgeraänen formel I kann each durch andere, in der Peptidchemie bekannte Methoden ζ·Β· nach dem bekannten Dizyklohexyl-earbo— diinid-Verfahren erfolgen. Äan kann auch derart vorgehen» dass WUi Sie Aminosäure-Seitenkette der hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel I mit Anwendung von in der Peptidchemie üblichen Methoden zu einer Dipeptid- oder Polypeptideeitenkette weiter aufbaut·

Sie versohiedenen praktischen Ausführungsweisen des erfindtmgsgemässen Verfahrens werden durch die naehfolgenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, äass in diesen Beispielen nur einige charakteristische Fälle der Anwendung amp obenerwähnten Methoden angegeben sind, so dass die Aufladung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist«

Beispiel 1

2,25 β (@_t01 M) H-Carbobenzoxy-L-C+)-alanin (Sohnp· 84-85°ö) werden ±ä 25 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und seta dieser Lösung wenden bei -25⁰O unter ständigem Rühren

- 5 - , BAD

[ .808806/0793

tropfenweise l,lg ζ0,01 II) Irläthylanin, und danach 1,9 g Co, 1 Ll) Ghlorkohlensäure-ätiaylester-zugesetzt. 27ach 15 Minuten R^'iiren wird das erhaltene gemischte Anhydrid mit 1,4-7 g Co »1 Ll) 2etraiiydro-2-naphth.ylaoin bei -20⁰G tropfenweise versetzt· Bas Reaktionsgemisch wird 10 Minuten "bei -10°G, dann 20 IHnuten bei O⁰G tind 30 Minuten bei .Zimmertemperatur gerührt· Dann wird das Lösungsmittel in Yakuum abdestilliert und der Rückstand in 50. ml Aethylazetat gelöst, die Lösung in der angegebenen Reihenfolge mit 30 ml Wasser, zweimal mit je 10 ml 5 '"'—iger wässeriger Hatrium— nydrogencarbonatlösung, zweimal nit je 10 ml 2 H Salzsäure und zuletzt wieder mit 30 ml Wasser gewasMien und dann wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus wässerigem Aethanol oder Dioxan umkristallisiert· Es werden auf diese ϊ/eise 2,80 g l-Cbo-L~C-fOalanyl—tetraiiydronaphthylamin f5 der üheoriej Gbo « cirbobenzoxy) erhaltenj Schmp· G, SU f --5t74°.

Summenfonaals ^C21^H24^H2% ^¹ 552,42)j, Analyse: beröciineti C TL_f&ß% H 6,^j M 7»9gS gefunden: 0 71»6^i H 6_r8^| IT l_t&ß*

2»0g C5,7 mß) K-Gbo-L-C+)-Alanyl-tetrahydronaphthylamin werden in 5 ml 50?S-iger Bisessig-Bromwasserstoffstäurelösung bei Zimmertemperatur unter mehrmaligem Ümsöhütteln gelöst» dann mit 50 ml abs·.Aether versetzt« Das ausgeschiedene Hydröbromid wird mit abs» Aether gewaschen, dann aus Alkohol/Aether umkristallisiert· Es werden 1,36 g 3fc~C5)— ·-Alanyl·-tetrahydronaphthylamin--hydrobromid

. "βΟ9.β06/<Γ7%3·-.-

τ-

erhalten, Schmp. 183⁰O. Summe nf or me I: O₁₃H₁₉IT₂OBr (Μ: 299,2). Analyse:

berechnet: G 52,2$; H 6,4^} K 9_f3#; 3r 26,7$ gefunden: 0 .52,1^» H 6,6*$ E 9,2$} Br 26,8~$

Beispiel 2

2,24 g (0,01 M) Phthalyl-glycyl-ehlorid (Schmp. 83-85°ö) und 1,1g (0,01 ll) abs. Triethylamin werden in 20 ml abs. Dioxan gelöst· D?.e Lösung wird bei -1O⁰G, unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1,47 g (0,01 Ii) abs. Tetrahydronaphthylamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperahrfc stehengelassen, dann wird das Triäthylamin-hydrochlorid und das Lösungsmittel durch ausschütteln mit Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 1OO ml heissem Aethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Dann wird das Lösungmittel äkdeetilliert und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert, Es werden 3,30 g li-Phtalyl-glycyl-tetrahydronaphthylamin (99 £ d.Ih.) erhalten. Schmp. 228⁰O.

3,30 g (0,01 H) K-Phthalyl-glycyl-tetrahdronaphthylmain werden in 30 ml abs. Aethanol suspendiert und mit 10 ml 1 M alkoholischer Hydrazinhydratlosung versetzt, dannwird das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 25 ml 2 Ii Bromhydrogensäure versetzt und 10 Minuten lang zu 50⁰G erwärmt, dann langsam zu Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Phthalylhydrazid wird abfiltriert, das Piltrat in Yakuum zur Trockne verdampft'""

BAD ORIGINAL

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und der Rückstand aus Alkohol/Aether kristallisiert· Es werden 2,54 g eiyeyl-Tetrahydronaphthylaöin-hydrobroraid (89 i* d.Th.) erhalten. Sehmp. 225°G. Suiaiaenformel: G₁₂H₁₇H₂OBr (SI: 283,2). Analyse:
feerechnet: 0 50,"^} H 6,0$; IT 9,8^5 Br 28,0ji gefunden: 0 50,7f£? H 6,l$y M 9,7^i Br 28,2?S.

Beispiel 5

1*47 g Co,Ol m) Tetr^hydronaphthylamin werden in 20 ml abs, Aethanol gelöst, dann mit 4,2 g (0,01 m) H-Gbo-L-Phenyl-alanin-p-nitropheny!ester (Schm· 126,5°c) versetzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Bie erhaltene kristalline Hasse wird in 50 ml

Aethylacetat gelöst, dann mit 2χΪ0 ml Wasser,- 2x20 ml 2 Ή Salzsäure und dann mehrmals mit je 30 ml 1 H HH.OH-Iiösung gewaschen, bis die charakteristische gelbe Farbe des p-Bitrophenols aus der wässerigen Phase verschwindet. Dann wird die organische Phase mit ¥asser bis neutraler Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Aethylacetat inBakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Es werden J,07 g K-Gbo-Ir-Phenylalanyl-tetrahydronaphthylamin C95|6 a) erhalten. Schmp* . 120-122⁰G· Summenformel: ^C27^H28^Ji2⁰3 (Mi 328V5), ßO |9 « +7,2°* Analyses berechnet: G 75_f7^} H 6,6#f H 6
gefunden: C 75,6^} H 6,7^1 H 6

Entfernung der schützenden Gruppe*

a) 1,15 g (2,7 mlO der obigen geschützten Verbindung ■ . — 8 ** - . -

809806/0793 BAD original

werden in 20 ml abs. Aethanol gelöst, mit 0,32 ml konz· .Salzsäure Tersetzt und dann wird nach Zugabe von 1 g lOjf-igem Palladium- Äktivpole-Katalisator eine Stunde lang Wasserstoff durch die Lösung geleitet. Nach Abfiltrieren des Kstalisators wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 50°C abdestilliert$ ea wird ein weisses kristallines Produkt erhalten* Die Menge des nach Umkristallisieren von auch AlkohoVAether enthaltenden L-Phenylalanyl-tetrahydronaphthyl^ aiaia-hydrochlorids beträgt 0,85 g (95,5^ d.Th.)Schmp,131°C.

b) Die schützende Gruppe kann auch mit Hilf e von in Eisessig gelöster Bromhydrogensäure entfernt werden wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde. In dieser ITeise wird das L—Pheiylalaryl-tetrahydronaphthylamin-hydrobromid mit 80 i^-iger Ausbeate erhalten. Schmp. 155°O, Ä7 |° » +62,0°.

^^Ki 375,3)· Analyse:

bereehnats Ö 60,^Sj H 6,2^} I 7,5^5 Br gefunden: 0. 60,6?δ| H 6,356; H 7,7#$ Br 21,7^·

Beispiel 4

2,50 g (0,01 Μ) Ιϊ-Cbo-L-Prolin (Schmp.77°C) werden in 25 ml fetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei -15⁰C mit 1,1 g (0,01 If) abs. Triäthylamin, dann mit 1,09 g Co₉Ol Η) Chlorkohlensäureäthylester tropfenweise, unter Röhren rereetzt. Bas Gemisch wird 15 Minuten weiter gerührt, dann wird das gebildete gemischte Anhydrid mit 1,59 g CO>1 JU Ä-Äetbyl-tetrahydronaphthylamin tropf einreise verset st. Bs wird dann wie im Beispiel 1 weitergearbeitet und eo werden J_t35 β Ä-Cibo-Ir-Prolyl-H-methyl-tetrahydronaphthyl-Äla Cs^ 4.BiJ erhalten. Sohmp. 125°C. Summenformel:

_{ßAD 0R{G},_NAL

₅ ClI: 392,'5>. Analyse:
berechnet: C 73,44?£; H 7,19f»l I 7»Η^ί gefunden: G 73,54$? H 7,16?5j Έ 7,5O?S.

Mach der üblichen ¥eise erfolgten Abspaltung der schützenden Gruppe wird L-prolyl-H-methyl-tetrahyÄronaph/ithyl·- amin-hydrochlorid mit 90 #-iger Ausbeute erhalten; Schmp· 175^PC; Summenformel: C₁₆H₂₃Ii₂OGl (M: 294,8).

Beispiel 5

3,15 g Co,01 m) E-p-Gl-Gbo-L-Glutamin CSchmp.114-116⁰C) werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,47 g (0,01 m) (Detrahydronaphthylamin versetzt, dann wird die Lösung zu O⁰C abgekühlt und mit 2,6 g Co,Ol H) Bizyklohexylcarbodiimid versetzt. Die homogene Losung beginnt sich nach einigen Minuten zu trüben. Über Macht wird die Lösung bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Di zyklohexy lcarb odiimids (2,2 g, Schmp, 230 c) wird sie mit 50 ml Aethylacetat versetzt, dann mit 2x30 ml Wasser, 3x10 ml 5$-iger liatriumhydrogencarbonatlösung, 3x10 ml 2$-iger Salzsäure und 2*10 ml Wasser (in der angegebenen Reihenfolge) ausgeschüttelt. Die organische wird dann über Natriumsulfat getrocknet und das

Lösungsmittel in Takuura, bei 50⁰C abdestilliert. Der Rückstand wird aus wässerigem Aethanol kristallisiert» Es werden 4 g ir-p-Cl-Gbo-L-Omütaminyl-tetrahydronaphthylamin d.OJh.) :.erhalten»Schmp· 197-199 C* Summenfommel: Cm* »43·9> Analyse:

- Io -

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berechnet: C 62,2<£| H 5,9:*} Ii 9,5^} Gl 8,C$j gefunden: O 62.2-^} H 6,CiSj H 9»7^f 01 8,0$.

1,0 g (2,3 il) der obigen geschützten Verbindung werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 5 ml in Eisessig gelöster 50 5&-iger Bromwaaserstoffsäiire behandelt· Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Alkohol und Aether kris— tallisiertj es -werden 0,70 g L-G-lutaminyl-tetrahydronaphthyl·- amin-hydrobromid (85# d.Th.) erhalten. Sehmp. 192~194-°C Sxunmenformel: C₁₁-H₂₂^⁰P-⁸¹' ^^{Ms 2}56,5). Analyse: berechnets C 50,6fSj H 6,2^j H 11,8;$} Br 22,55^5 gefunden: C 50,8?5j H 6,3?'} H 11·4/δ} Br 22.5$·

Beispiel 6

3,06 g (θ,01 M) K-Gbo~L-prolyl~glyein werden in 25 ml abs. !Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei -2O⁰G unter Eührent ropfenweise mit 1,01 g (o,Ol IU abs. Triethylamin, dann mit 1,09 g Co,Ol m) Chlorkohlensäureäthylester ver— setzt. Das Gemisch wird 15 Minuten weitergerUhrt und dann wird das gebildete gemischte Anhydrid, ebenfalls unter Eühren bei -20°C mit 1,47 g Co,Ol M> letrahyäronaphthylamin tropfenweise versetzt. Im weiteren wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, lach Umkristallisieren des gewonnenen rohen Produktes aus wässerigem Methanol werden 3,0 g li-Cbo-Ir-Prolyl-glycil-tetrahydronapthylamin (69$ d.Th.) erhalten. Schmp· 128-130⁰C. Suomenformel: C_ot-H_on&,0- (Ms 435»5)· Analyse:

berechnet: C 68,9$} H 6,7$} Ii
gefunden: C 68,8#} H 6,8?S} H 9,7^·

"* ^1:L - . BAD ORIGINAL

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Die schützende Gruppe wird wie im Beispiel 3 unter a) besehrieben abgespaltet. Aus 1,75 g (4 ιπμ) geschützter Verbindung werden nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Aether 1,30 g L-Prolyl— glycil—tetrahydronaphthylamin~hydrobroinid (96,5 $» d.Tiu) erhalten· Sehmp. 143-146⁰C, Summenformel: C

i 337,8). Analyses
berechnet: 0 60,4^j H 7,2^; H 12,4#| Cl 10,5?Sj gefunden: C 60,2^j H 7,2?Sj H 12*2^} 01 10,6$·

BAD. ORiQfNAL

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Claims (1)

1. PATBlilANSPRÜCHE:

   1· Verfahren zur Herstellung von mit Aminosäuren bzw* Peptiden acylierten neuen Derivaten des Tetrahydro naphthylamine der Formel I

   ?1 ?2

   Cl)

   worin S Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Β·«, Βλι Ε« iur gleiche oder verschiedene Substituenten, und zwar for Wasserst off atome oder für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Ar alky !gruppen oder heterozyklische Beste stehen, wenn aber B^ ein Wasserstoff atom bedeutet, dann ist eines von B« "onä. B₅ ebenfalls ein TtTasserstoffatom, wobei zwei beliebige von den Subs ti tue nt en B^, Bu und B, zusammen Bit des. Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, Bg oder B^ kann ferner auch den Acy !rest einer weiteren, vorzugsweise optisch aktiven Aminosäure bzw· eines Peptide bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,4-$etrahydro-2-naphthylamin mit einer, zur Sinführung eines Aninosäure-acylrestes an das Stickstoffatom geeigneten Verbindung umsetzt, unter in üblicher Weise erfolgender vorübergeheader Schützung der an der Reaktion nicht teilnehmenden Aiaino— bzw. sonstigen Gruppen,

   2· Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sen Tetrahydronaphthylamin mit einem, an der Aminogruppe geschützten ABinosSurehalogenid der Pormel II

   - 13 809806/0793 A

   R₁ R₂ ■

   Hal -C-CH-H-X Cll)

   worin R-j und R« die obige Bedeutung haben, Hal ein Halogenatom und X entweder eine der obigen Definition der R, entsprechende Gruppe oder (wenn R^ = H ist) eine nachher abspaltbare schützende Gruppe, z.B. eine Carbobenzoxygruppe, bedeutet, umsetzt·

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2etrahydronaphthylamin mit einem, an der Aminogruppe ge- «chützten Aminosäureester der Formel III

   S₁ Ro
   J¹ I²

   r»o -σ- CH -H-x Cm)

   Ii

   worin R^, R« und X die obige Bedeutung haben und R' eine Alkylgruppe oder einen durch eine elektronenanziehende Gruppe aktivierten Rest bedeutet, umsetzt.

   4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man letrahydronaphthylamin mit einem gemischten Anhydrid der !Formel IV

   R₉ R₁ O
   I² I¹ J-

   X-U-CH-C

   ^o Civ)

   R'O - C"

   worin R^, Rg, R' und X die obige Bedeutung haben, umsetzt· .

   5· Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von einer- Dipeptid- oder Polypeptid-Seitenkette enthaltenden

   -U-

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   Verbindungen der lormel I_f dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminosäureseitenkette der erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Anwendung von in der Peptidchemie üblichen Methoden mit weiteren Aminosäure-G-ruppen verlängert.

   ~ ·'-■{>V Terfähren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Derivate von optisch
   aktiven Aminosäuren, bzw. Peptiden zu den Reaktionen anwendet»

   Vl- -.

   -15

   BAD OFUGiN^AL

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