DE1241829B - Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und ihren SalzenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
1 241 829
P26856IVd/12p 1. April 1959
8. Juni 1967
P26856IVd/12p 1. April 1959
8. Juni 1967
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins
und dessen Salzen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von Estern des
3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und ihren
Salzen
3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und ihren
Salzen
Ri-HC
C-OCOR
I I
R5-HC C
\N/
in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, Ri einen
niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Phenalkyl- oder Phenalkenylrest bedeutet und Ro, R3, R4 und R5 ein
Wasserstoffatom oder niedrige Alkylreste darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel
R4-HC
R5-HC
C-OR
Nl
in an sich bekannter Weise mit Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäureestern von Alkoholen der allgemeinen
Formel RiOH behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit
Säuren behandelt. Einige Beispiele der Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind Mineralsäuresalze,
wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, die Salze organischer Säuren, wie Acetat,
Benzoat, Tartrat, Maleat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat
und Citrat, und Salze mit anderen starken Säuren, z. B. das Sulfamat. Die niedrigen Alkyl- oder
Alkenylreste enthalten vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. Wenn die einzuführende Kohlenwasserstoffgruppe
eine Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe ist, kann man die Umsetzung
mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat, z. B. Allylchlorid, Phenylpropylchlorid oder Cinnamylbromid,
vornehmen.
Anmelder:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)
Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
John Frederick Cavalla,
Isleworth, Middlesex;
John Davoll,
Shepperton, Middlesex (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 2. April 1958 (10 617),
vom 3. März 1959
Großbritannien vom 2. April 1958 (10 617),
vom 3. März 1959
Die Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch
Behandlung mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Basen und ihre
Salze besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind wertvoll als Zwischenprodukte für die
Herstellung von Produkten mit analgetischer Wirksamkeit.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Analgetika dienen vor allem für die orale Verabreichung. Um
den Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik darzutun, wird das l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
als Beispiel eines Verfahrensproduktes verwendet. Die vorteilhafte Wirkung dieser
Verbindung liegt in einer stärkeren analgetischen Wirksamkeit sowie einer geringeren Toxizität im
Vergleich zum l-MethyM-phenylpiperidin^carbonsäureäthylester,
wie an Vergleichsversuchen mit Meerschweinchen und Ratten bezüglich der oralen Wirksamkeit
und an Ratten bezüglich der Giftigkeit untersucht wurde.
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Die analgetische oder schmerzblockierende Wirkung wird bei Meerschweinchen gemessen durch die
Bestimmung der Menge strahlender Wärme, die erforderlich ist, um ein Hautzucken nach Verabreichung
der Testverbindung hervorzurufen.
Die analgetische oder schmerzblockierende Wirkung bei Ratten wurde gemessen durch Bestimmung
des mechanischen Drucks auf dem Schwanz, der erforderlich war, um ein Quietschen nach Verabreichung
der Verbindung hervorzurufen. Die Toxizität bei Ratten wurde gemessen durch Bestimmung
einer einzelnen lethalwirkenden Dosis.
Die durch statistische Auswertung einer Anzahl von Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der
nachstehenden Tabelle wiedergegeben.
| Schmerzwirkung bei | Ratten | Toxizität | |
| oraler Verabreichung | an Ratten | ||
| Spitzenwirkung | mittlere | ||
| Versuchsverbindung | 1,0 | oral gegebene |
|
| Meer schweinchen |
lethale | ||
| Dosis mgkg |
|||
| 1 -Methyl-4-phenyl- | 2,4 | ||
| piperidin-4-carbon- | 1,0 | ||
| säureäthylester .... | 349 | ||
| 1,2-Dimethyl- | |||
| 3-phenyl-3-pro- | 1,33 | ||
| pionyloxypyrrolidin | 620 | ||
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man gibt zu einer Suspension von 7 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 10 g 2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin-hydrochlorid
in 70 ecm Dimethylformamid unter Rühren eine Lösung von 6,6 g Methyljodid in 10 ecm Dimethylformamid im
Verlauf von 30 Minuten. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, gießt in
400 ecm Wasser und extrahiert in 5 Teilen mit insgesamt 250 ecm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte
trocknet man über Natriumsulfat und engt ein, wobei man als Rückstand l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
als öl erhält. Das Hydrochlorid erhält man durch Auflösen der freien Base
in wasserfreiem Äther und Behandeln mit Chlorwasserstoff; Ausbeute etwa 5 g; F. etwa 192 bis
194°C nach Umkristallisation aus Isopropanoläthergemischen.
2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidinhydrochlorid
(F. 219 C) stellt man her z.B. durch die nachfolgende Umsetzungsreihe, indem man Äthyl-
«-brompropionat mit 3-Benzylaminopropionitril zu
N-(a-Carbäthoxyäthyl)-N-(/^cyanäthyl)-benzylamin
umsetzt, weiter mit konzentrierter Schwefelsäure in absolutem Äthanol zu N-(a-Carbäthoxyäthyl)-N-(/i-carbäthoxyäthyl)-benzylamin
reagieren läßt, mit Natriumäthylat unter Ringschluß kondensieren läßt, mit Mineralsäure hydrolysiert und in die freie Base
umwandelt, wobei man l-BenzyW-methyW-pyrrolidon
erhält, dieses mit Phenyllithium und anschließend durch Hydrolyse zu l-Benzyl^-methyW-phenyl-3-pyrrolidinol
umsetzt, dieses mit Propionylchlorid zu 1 - Benzyl - 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin
(Hydrochlorid; F. 172 bis 174°C) verestert; dieses katalytisch zu 2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
hydrogenisiert und diese durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das
Hydrochlorid umsetzt.
Im Verlauf von 30 Minuten gibt man eine Lösung von 2,6 g Dimethylsulfat in 10 ecm Dimethylformamid
unter Rühren zu einer Suspension von 3,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5 g 2-Methyl-3
-phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin -hydrochlorid in 50 ecm Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch
rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, gießt in 250 ecm Wasser und extrahiert in drei Teilmengen
mit insgesamt 210 ecm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man über Natriumsulfat
und engt ein, wobei man einen Rückstand aus l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin als
öl erhält. Das Hydrochlorid wurde hergestellt durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien
Base mit Chlorwasserstoff; Ausbeute 2,9 g; F. 192 bis 194° C.
B e i s ρ i e 1 3
Man stellte ein Reaktionsgemisch aus 9 g 2-Methyl-3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin - hydrochlorid,
9,25 g 2-Phenäthylbromid und 42 g Natriumbicarbonat in 150 ecm Äthanol unter Rühren her und erhitzt
24 Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch kühlt man ab, filtriert und engt das Filtrat ein, wobei man
einen Rückstand aus l-(2'-Phenyläthyl)-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
erhält. Das Hydrochlorid erhält man durch Auflösen der freien Base in wasserfreiem Äther und Zugabe von Chlorwasserstoff;
Ausbeuten 12 g; F. 174°C nach Kristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch. 1-Zinnamyl
- 2 - methyl -3-phenyl-3- propionyloxypyrrolidinmonotartrate
(F. 180 bis 1810C) stellte man in gleicher Weise her, indem man das 2-Phenäthylbromid
durch Zinnamylbromid und die resultierende freie Base mit Weinsäure umsetzte.
Für die Herstellung von Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins der allgemeinen Formel5560in der R einen niederen Alkylrest, ferner Ri einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeich-5 6net, daß man Verbindungen der allgemeinen in an sich bekannter Weise mit Halogenwasser-Formel /\ stoff- oder Schwefelsäureester^: von Alkoholender allgemeinen Formel RiOH behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit Säuren behandelt.R4-HC-R „r c/ In Betracht gezogene Druckschriften:\ /\ Ho üben-Weyl, Die Methoden der organi-I0 sehen Chemie, 4. Auflage (1957), Bd. XI/1, S. 650, Abs. 4, bis S. 656;
B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 3.
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