DE1068259B

DE1068259B -

Info

Publication number: DE1068259B
Application number: DENDAT1068259D
Authority: DE
Priority date: 1954-04-28
Publication date: 1959-11-05
Also published as: NL100127C; US2814625A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-(jS-Aminoäthyl)-indolen (Tryptaminen) und deren Salzen, bei dem man Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von 3-(ß-Aminoäthyl)~indolen
und deren Salzen

(R₂)_n —r'

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Aryl- oder Aralkylrest, vorzugsweise mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, R₂ einen niederen Alkyl-, einen Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, einen Aryloxy-, Benzyloxy- oder Acyloxyrest, eine Carboxyl-, niedere Carbalkoxy-, Cyan- oder Dialkylaminogruppe, ein Halogenatom oder einen an die Seiten e, f oder g des Benzolringes ankondensierten Arylenrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Z eine Aminogruppe oder den Rest eines primären oder sekundären, gegebenenfalls cyclischen Amins bedeutet, oder entsprechende Indolyl-(3)-glykolsäureamide mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

Bedeutet der Rest R₂ in der angegebenen allgemeinen Formel einen Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Cyanrest, so wird er während der Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in eine Oxy-, Oxymethyl- bzw. Aminomethylgruppe umgewandelt.

Als cyclische sekundäre Aminreste für Z seien z. B. der Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Tetrahydroisochinolino- und Hexahydroisochinolinorest genannt.

Es ist bekannt, daß Indolyl-(3)-glyoxylsäureester mit Aluminiumamalgam reduziert werden können (Baker, J. Chem. Soc., 1940, S. 458 bis 460), doch wird bei diesem Verfahren die ringgebundene Carbonylgruppe nur zur Carbinolgruppe reduziert, während die Carbonylgruppe der veresterten Carboxylgruppe nicht reduziert wird. So erhielt Baker bei der Reduktion von Indolyl-(3)-glyoxylsäureester (Methyl- oder Äthylester) mit Aluminiumamalgam den entsprechenden Ester der Indolyl-(3)-glykolsäure. Es ist auch bekannt, daß bestimmte Glyoxylsäuren durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid zu Äthylenglykolen reduziert werden. So wurde Phenylglyoxylsäure von Nystrom und Mitarbeitern mit Lithiumaluminiumhydrid zum Phenyläthylenglykol reduziert (J. Am. Chem. Soc., Bd. 69 [1947], S. 2548 bis 2549).

Im Gegensatz zu diesen Angaben wurde nun gefunden, daß bei der Reduktion eines Indolyl-(3)-glyoxylsäureamids oder Indolyl-(3)-glykolsäureamids mit Lithium-

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 28. April 1954

Merrill Eugene Speeter
und William Crawford Anthony, Kalamazoo, Mich.
(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

aluminiumhydrid sowohl die ringgebundene Carbonylgruppe bzw. Carbinolgruppe als auch die Carbonylgruppe des Amidrestes zu Methylengruppen reduziert werden.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Indolyl-(3)-glykolsäureamide können durch Behandlung der Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide mit Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Aluminiumamalgam oder Platinoxyd und Wasserstoff, erhalten werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide können dadurch erhalten werden, daß man substituierte oder nicht substituierte Indole mit einem Oxalylhalogenid behandelt und die gebildeten Indolyl-(3)-glyoxylsäurehalogenide mit Ammoniak umsetzt.

Die Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide können aber auch über die Ester der Indolyl-(3)-glyoxylsäure hergestellt werden. Es ist jedoch vorteilhafter, sie über die Indolyl-(3) -glyoxylsäurehalogenide herzustellen.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, N-Äthylmorpholin oder Dibutyläther, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Vorzugsweise reduziert man beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch kann man auch bei anderen Temperaturen zwischen O und 100°C, insbesondere zwischen O und 65° C, arbeiten. Die Reaktionszeit beträgt in der

909 647/405

Regel 30 Minuten bis 5 Stunden. Aus dem Reaktionsgemisch, werden die freien Basen als viskose Öle oder manchmal auch in kristalliner Form erhalten, wenn man dieses mit wäßrigem Äther und anschließend mit verdünntem Alkali hydrolysiert, die Lösungsmittelschicht abdekantiert, den alkalischen Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit dem abdekantierten Lösungsmittel vereinigt und eindampft. An Stelle dieses Hydrolysierverfahrens und des Äthers können auch andere bekannte Hydrolysierverfahren und andere Lösungsmittel verwendet werden.

Die so erhaltenen freien Basen können, falls gewünscht, weitergereinigt werden, z. B. nach üblichen Methoden, wie durch Umkristallisieren,' Rektifizieren oder Salzbildung. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, den die freie Base enthaltenden Ätherextrakt ohne Abtrennung des Lösungsmittels mit der stöchiometrischen Menge einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Wein- oder Zitronensäure, umzusetzen, um das Säureanlagerungssalz des 3-(/3-Aminoäthyl)-indols zu bilden. Auf diese Weise kann man die Base als kristallines Salz abtrennen, das sich in der Regel aus der Lösung abscheidet.

Bei der Herstellung des Säureanlagerungssalzes kann man aber auch die freie Base durch Entfernung des Lösungsmittels zunächst isolieren und anschließend mit der stöchiometrischen Menge Säure umsetzen. Die erhaltenen Salze des 3-(^-Aminoäthyl)-indols können abfiltriert und als solche verwendet oder durch Umkristallisieren aus Alkohol— Wasser weitergereinigt werden. Man kann Mischungen von Methanol, Äthanol oder Isopropanol und Wasser verwenden, wobei Äthanol — Wasser bevorzugt wird.

Viele der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen pharmakologische Wirkung. Die Verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen stellen ferner Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung anderer pharmakologisch aktiver Verbindungen, wie des S-Oxy-3-(^-aminoäthyl)-indols (Serotonings), dar.

Die Reduktion von 4-, 5-, 6- oder 7-Acyloxy-indolyl-(3)-glyoxylsäureamiden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren führt neben der Reduktion des Glyoxylsäureamidrestes gleichzeitig zur Entacylierung des Indols unter Bildung pharmakologisch aktiver Oxy-3-(/S-aminoäthyl)-indole. Die nicht durch eine Oxygruppe, sondern durch andere Substituenten substituierten Tryptamine, wie Halogen-3-(/J-aminoäthyl)-indole, Aminomethyl-3-(/9-aminoäthyl)-indole, Oxymethyl-S-(^aminoathyl)-Indole, Diälkylamino-3-(/?-aminoäthyl) -indole, Alkyl-3-(/^aminoäthyl)-indole, Aryl-3-(j8-aminoäthyl)-indole, Aralkyl-3-(/?-aminoäthyl)-indole, Aryloxy-3-(/?-aminoäthyl)-indole und Arylen-(e, f oder g)-3-(^-aminoäthyl)-indole sowie das 3-(/9-Aminoäthyl)-indol selbst haben diuretische, die Geburt beschleunigende bzw. die Geburt verzögernde, antibakterielle sowie hypnotische Eigenschaften. Die am Stickstoffatom der Aminogruppe monosubstituierten Aminoäthyl-indole, z. B. 3-(je-N-Methylaminoäthyl)-indole, haben vornehmlich die Geburt beschleunigende Wirkung, während die 3-(/3-N,N-disubstituierten Aminoäthyl)-indole, z. B. 3-(/5-N,N-DiäthylaminoäthyI)-indol, die Geburt hemmen. Die keine Hydroxylgruppe tragenden 3-(j9-Aminoäthyl)-indole erweisen sich als blutdrucksenkende Mittel. ■

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

6 g [5-Benzyloxy-indolyl-(3)]-glyoxylsäure-N,N-dibenzylamid (F. 150 bis 151°C) werden in 150 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung gibt man 7"

tropfenweise zu einer Lösung von 3,7 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran, wonach man 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf 50 cm³ einengt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 800 cm³ Äther versetzt. Dann gibt man 50 cm³ 10%ige Natronlauge zu, worauf sich die Lithium- und Aluminiumrückstände und das Alkali als viskose untere Schicht abscheiden. Die überstehende ätherische Lösung wird abgetrennt und die alkalische Schicht mehrmals mit je 200 cm³ Äther kräftig gemischt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und mit 10 cm³ Salzsäure, die mit 30 cm³ Wasser verdünnt sind, geschüttelt, worauf sich ein voluminöser Niederschlag ausscheidet. Dieser wird auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,2 g (98% Ausbeute) 5-Benzyloxy-3-(/?-N,N-dibenzylaminoäthyl)-indol-hydrochlorid. Das Produkt schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 231 bis 232° C

Beispiel 2

33,7 g Indolyl-(3)-glyoxylsäureamid werden in einem Soxhlet 10 Stunden mit einer siedenden Mischung von 2000 cm³ Tetrahydrofuran und 44,5 g Lithiumaluminiumhydrid extrahiert. Darauf wird die Mischung gekühlt und innerhalb 4 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von 54 cm³ Wasser und 375 cm³ Tetrahydrofuran versetzt, wonach man 40 g Natriumhydroxyd und 200 cm³ Wasser zugibt. Nach 20minütigem Stehen wird filtriert und der Niederschlag gründlich mit Äther gewaschen. Das 3-(j3-Aminoäthyl)-indol destilliert unter 0,07 mm bei 148 bis 150°C. Das Rohprodukt schmilzt bei 109 bis 115°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 115 bis 117°C. Die Gesamtausbeute beträgt 35,1%.

Analyse für C₁₀H₁₂N₂:

Berechnet C 74,95, H 7,55, N 17,48;

gefunden C 75,45, H 7,27, N 17,42.

Beispiel 3

28 g Indolyl-(3)-glyoxylsäure-N-benzyl-N-äthylamid werden in Tetrahydrofuran gelöst, und die über Kaliumcarbonat getrocknete Lösung gibt man tropfenweise zu 7,4 g Lithiumaluminiumhydrid, das in 200 cm³ Tetrahydrofuran gelöst ist. Die Mischung wird mit Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert und die Äther-Tetrahydrofuran-Schicht abdekantiert und konzentriert. In das Ätherkonzentrat leitet man trockenen Chlorwasserstoff ein, um das kristalline 3-(/?-N-Benzyl-N-äthylaminoäthyl)-indol-hydrochlorid auszufällen. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 224 bis 225° C. Ausbeute 22 g (77%).

Analyse für C₁₉H₂₃ClN₂:

Berechnet C 72,48, H 7,36, N 8,87;

gefunden C 72,19, H 7,20, N 8,76.

Beispiel 4

2 g Indolyl-(3)-glykolsäure-N-methylamid (F. 193 bis 194°C) werden in 50 cm³ Tetrahydrofuran gelöst, und dieser Lösung wird 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit reinem Äther und 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Die Lösungsmittelschicht wird abdekantiert und im Vakuum konzen-

Claims

triert. Das erhaltene Öl wird in trockenem Äther gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.

Der Niederschlag aus 3-(/S-N~Methyl-aminoäthyl)-indolhydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 176 bis 177° C

Analyse für C₁₁H₁₅ClN₂:

Berechnet C 62,70, H 7,17, N 13,20;

gefunden C 62,64, H 7,16, N 13,70.

In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen angegeben, werden die folgenden 3-(/S-Aminoäthyl)-indole hergestellt:

.3-(^-N-Benzyl-aminoäthyl)-indol-hydrochlorid (F. 232,5 bis 233,5° C),

3 - (ß - Ν, N - Dibenzyl - aminoäthyl) - indol - hydrochlorid

(F. 207,5 bis 208° C),
3-(ß-N-Morpholinoäthyl)-indol (F. 142,5 bis 145° C), 5-Benzyloxy-3-(j8-N,N-dimethyl-aminoäthyl)-indol-

hydrochlorid (F. 153 bis 155°C), 5-Benzyloxy-3-(/J-aninnoäthyl)-indol (F. 184 bis 185° C), 3 - QS-N-Benzyl-N- (2'-äthyl- hexyl) -aminoäthyl] - indol-

hydrochlorid (F. 173 bis 174°C), 2-Methyl-3-(|e-N-hexamethyleniminoäthyl)-indol-hydro-

chlorid (F. 252 bis 254° C),
Benz- (g) -3- (/^piperidinoäthyl) -indol-hydrochlorid

(F. 229 bis 231°C).

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-(/?-Aminoäthyl)-indolen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolyl-(3)-glyoxylsäureamide der allgemeinen Formel

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, einen Aryl- oder Aralkylrest, R₂ einen niederen Alkyl-, einen Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, einen Aryloxy-, Benzyloxy- oder Acyloxyrest, eine Carboxyl-, niedere Carbalkoxy-, Cyan- oder Dialkylaminogruppe, ein Halogenatom oder einen ankondensierten Arylenrest, μ eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Z eine Arninogruppe oder den Rest eines primären oder sekundären Amins bedeutet, oder die entsprechenden Indolyl-(3)-glykolsäureamide mit LitMumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

© 909 647/405 10.59