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Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate
der allgemeinen Formel
wobei X den Theophyllino- oder Theobrominorest, A die Äthylen- oder Propylenbrucke
oder eine Methyläthylenbrücke, B eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, R einen geraden oder verzweigten niedermolekularen Alkylrest
und R2, R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare
Alkoxygruppen oder R2 und R3 gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten.
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Die Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel werden erhalten,
indem man in an sich bekannter Weise entweder a) Theophyllin bzw. Theobromin mit
Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel
zur Reaktion bringt oder b) Halogenalkylxanthine der allgemeinen Formel X-A-Hal
III mit Aminen der allgemeinen Formel
in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt oder c) Aminoalkylxanthine
der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder die
Bedeutung von R hat, mit Phenylalkylhalogeniden
der allgemeinen Formel
gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel zur Reaktion bringt
und, falls R1 ein Wasserstoffatom ist, die erhaltenen Produkte mit Alkylierungsmitteln
in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder d) Aminoalkylxanthine der
allgemeinen Formel V, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, mit Carbonylverbindungen
der allgemeinen Formel
worin B1 einen Rest B bedeutet, bei dem 2 Wasserstoffatome durch ein Sauerstoffatom
ersetzt sind, einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte
mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder
e)
Xanthinderivate der allgemeinen Formel X-A'-CO worin A1 einen Formylmethyl-, A-Formyläthyl-oder
einen Acetylmethylrest bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel
einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte mit Alkylierungsmitteln
in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt.
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Als halogenwasserstoflbindendes Mittel eignet sich unter anderem
auch der basische Reaktionspartner, der dann in doppelter Menge eingesetzt werden
muß.
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Man erhitzt bei den Arbeitsweisen a) bis c) erste Stufe] die Reaktionspartner
in etwa äquimolaren Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel bei der Umsetzung von Theophyllin oder Theobromin als Ausgangsmaterial
hat sich Aceton bzw. Methyläthylketon bewährt. Geht man von Halogenalkylxanthinen
bzw. von Aminoäthylxanthinen aus, empfiehlt sich die Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter
Rückfluß beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
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Die reduktive Kondensation gemäß Arbeitsweisen d) und e) kann ein-
oder zweistufig durchgeführt werden. Bei zweistufiger Arbeitsweise erhitzt man die
Ausgangskomponenten in etwa äquimolarem Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel
auf etwa 100 bis 140°C, bis die theoretisch berechnete Menge Wasser während der
Kondensation zur Schiffschen Base abgeschieden ist. Die letztere wird anschließend
unter geeigneten Bedingungen in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Amin
hydriert. Bei einstufiger Arbeitsweise wird die Lösung der Ausgangsstoffe ohne vorherige
Wasserabspaltung direkt der Hydrierung unterworfen. In vielen Fällen läßt sich die
hydrierende Kondensation der beiden Reaktionspartner auch mit Hilfe von amalgamiertem
Aluminium erreichen.
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Benutzt man als Ausgangsmaterial primäre Aminoverbindungen, so gelangt
man auf dem erfindungsgemäßen Wege zu basisch substituierten Xanthin-
derivaten,
in welchen R1 ein Wasserstoffatom hedeutet. Diese Zwischenverbindung, für deren
Herstellung ein selbständiger Schutz nicht begehrt wird, lassen sich im Anschluß
an die Hauptreaktion dadurch in tertiäre Amine überführen, in welchen R die oben
angegebene Bedeutung hat, daß man z. B. das Zwischenprodukt mit Alkylhalogeniden
oder Dialkylsulfat umsetzt. Man kann es auch mit Formaldehyd und Ameisensäure zum
Sieden erhitzen, wobei die entsprechende N-Methylverbindung entsteht. Eine weitere
Möglichkeit bildet die Kondensation mit entsprechenden Aldehyden bei gleichzeitiger
oder nachfolgender katalytischer Hydrierung.
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Die verfahrensgemäß hergestellten basisch substituierten Xanthinderivate
besitzen coronardilatierende und zum Teil auch blutdrucksenkende Eigenschaften bei
geringer Toxizität.
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Verglichen wurde die blutdrucksenkende und coronardilatierende Wirkung
von 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin (OAT), 1 -[N-Methyl-N-(3 4'-dimethoxybenzyl)-ß-aminoäthyl]-theobromin
(D 633) und 7 - [N-Methyl-N-(ß'-phenylisopropyl)-ß-aminoäthylj-theophyllin (D 553).
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7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin ist als Mittel gegen Coronarinsuffizienz
sowie als Mittel zur Beeinflussung bestimmter Gefäßgebiete bekannt. Die Ergebnisse
sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt.
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Die Versuche zeigen, daß insbesondere D 633 dem 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin
hinsichtlich der coronardilatierenden Wirkung eindrucksvoll überlegen ist (1). Bezüglich
der allgemeinen Gefäßerweiterung und damit Blutdrucksenkung steht D 553 an der Spitze
(II). Mißt man die Coronarspezifität als Quotient 11/1, so ist das Versuchsergehnis
wiederum für D 633 eindrucksvoll (III).
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Hinsichtlich der Toxizität zeigt zwar 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin
die günstigsten Werte (IV), jedoch spricht der therapeutische Index auch hier zugunsten
der neuen Verfahrensprodukte. Bezüglich der Coronarwirksamkeit ist D 633 dem 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin
unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Sicherheit deutlich überlegen (V); dasselbe
gilt für D 553 im Hinblick auf die Blutdrucksenkung (VI).
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Die Deutung der Ergebnisse wird vereinfacht, wenn man Coronardilatation
als spezielle Form der Gefäßerweiterung auffaßt, mit der in Abhängigkeit von der
Dosis auch eine Blutdrucksenkung verbunden sein kann.
| OAT D 633 D 553 |
| CoronardilatierendeWirkung am isolierten Langendorff- |
| Herzen (Meerschweinchen), ED 100 sg 25 000 78 2250,0 |
| II Blutdrucksenkung am narkotisierten Hund, i. v., 50010 |
| Senkung durch mglkg 125 16 3 |
| III Coronarspezifität (1111) 0,005 0,2 0,001 |
| IV Toxizität LDs, i. v., Maus, mgjkg 400 40 29 |
| V | Therapeutischer Index der Coronarwirksamkeit (IV/I) 0,016
0,5 0,013 |
| VI Therapeutischer Index der Blutdruckwirksamkeit |
| (IVIIII) 3,2 2,5 10,0 |
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen
erläutert. Sämtliche Schmelzpunktangaben sind korrigierte Werte.
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Beispiel 1 7- [N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminoäthyl]-theophyllin
129 g (0,5 Mol) N-Methyl-N-ß-chloräthyl-homoveratrylamin (aus dem Hydrochlorid freigesetzt)
werden in 1,5 1 Aceton gelöst, 90,1 g (0,5 Mol) wasserfreies Theophyllin und 90
g (1,3 0,5 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt und die Mischung 24 Stunden unter Rühren
und Rückfluß zum Sieden erhitzt.
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Anschließend saugt man von den anorganischen Salzen ab und verdampft
aus dem Filtrat das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 500 ml n-Salzsäure gelöst
und durch Schütteln mit Äther von nichtbasischen Anteilen befreit. Man versetzt
darauf die wäßrige Lösung mit 100 g 30%iger Natronlauge und nimmt die abgeschiedene
Base in Benzol auf.
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Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 165 g 7-[N-Methyl-N-homoveratrylß-aminoäthyl]-theophyllin
als rasch erstarrendes Öl.
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Nach dem Umlösen aus Alkohol erhält man 145 g reine Base; Ausbeute
78°/o der Theorie; F. 128 bis 129,5°C.
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Hydrochlorid: F. 225 bis 2280 C (aus Methanol).
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Das wasserfreie Salz löst sich leicht in Wasser, wobei zunächst Lösungen
von mehr als 50 Gewichtsprozent Gehalt erhalten werden. Beim Stehenlassen konzentrierter
wäßriger Lösungen scheidet sich das kristallwasserhaltige Hydrochlorid (#4H2O) aus.
Das Kristallwasser entweicht wieder vollständig beim Erwärmen im Vakuum. Die Löslichkeit
des Hydrochlorids in Wasser beträgt 3,1 Gewichtsprozent bei 20°C, berechnet als
wasserfreies Salz.
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In entsprechender Weise wurden aus Theophyllin bzw. Theobromin und
Halogenalkylaminen erhalten: 7 - [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theophyllin
F. 45 bis 47°C (#12 H20), Hydrochlorid: F. 213 bis 214,5 C (aus Äthanol-Methanol).
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7- {N - Methyl - N - [ß'- (3', - diäthoxyphenyl) - äthyl]-γ-aminopropyl}-theophyllin
Hydrochlorid: F. 177 bis 1789C (aus Äthanol).
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1 - [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theobromin
Hydrochlorid: F. 204 bis 2063C (aus 85%igem Äthanol).
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7-{N-Methyl-N- [ß'-(4'-chlorphenyl)-äthyl]-γ-aminopropyl}-theophyllin
F. 74,5 bis 75,5°C (aus Äthanol); Hydrochlorid: F. 221 bis 223,5 C (aus Äthanol-Methanol).
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1-{N-Methyl-N- [ß'- (3', - diäthoxyphenyl) - äthyl]-γ-aminopropyl}-theobromin
Hydrochlorid: F. 78 bis 81°C.
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7-[N-Äthyl-N-benzyl-γ-aminopropyl]-theophyllin Kp.o.oo 240°C
(Luftbadtemperatur); Bioxalat: F. 94 bis 98°C (aus Äthanol).
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7- [N-Methyl-N- (3', - dimethoxybenzyl) - - aminopropyl]-theophyllin
Kp.0.01 262°C; Dihydrochlorid: F. 206 bis 210°C (aus Methanol).
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Beispiel 2 7-[N-Methyl-N-homopiperonyl-ß-aminoäthyl]-theophyllin
Zu einer Aufschlämmung von 242,7 7g (1 Mol) 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin und 179
g (1,3 1 Mol) Kaliumcarbonat in 1200 ml Toluol fügt man 165,2 g (1 Mol) Homopiperonylamin
zu und erhitzt 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden, wobei das Reaktionswasser
laufend entfernt wird. Die Reaktionsmischung wird filtriert. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man 393 g 7- (N-Homopiperonyl-ß-aminoäthyl)-theophyllin-Rohbase
als blaßgelbes dickes Öl.
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Hydrochlorid: F. 213 bis 215°C (aus Äthanol).
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Ausbeute 380 g, entsprechend 93°/o der Theorie.
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Aus 163,2 g (0,4 Mol) des vorstehend genannten Hydrochlorids wird
die Base in Freiheit gesetzt.
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In alkoholischer Lösung wird dieselbe mit 60 g (1,5 0,4 Mol) 30°/aiger
wäßriger Formaldehydlösung und 38,8 g (2 0,4 Mol) Ameisensäure 3 Stunden zum Sieden
erhitzt, wobei sich die entsprechende N-Methylverbindung bildet.
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Kp.0,0004 250°C (Luftbadtemperatur); Hydrochlorid: F. 212 bis 216°C
(aus Äthanol).
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Beispiel 3 7-{N-Methyl-N-[ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl] γ-aminopropyl}0theophyllin
89,6 g (0,5 Mol) 1-p-Methoxyphenyl-2-(N-methylamino)-propan und 128,4 g (0,5 Mol)
7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin werden mit 600 ml Toluol versetzt und nach Zugabe
von 90 g (1,3 0,5 Mol) Kaliumcarbonat so lange unter Rühren und Rückfluß zum Sieden
erhitzt, bis sich im Wasserabscheider kein Reaktionswasser mehr niederschlägt. Es
wird von den anorganischen Salzen abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und
der Rückstand in 600 ml n-Salzsäure gelöst. Durch Extraktion der sauren Lösung mit
Benzol werden nichtbasische Bestandteile abgetrennt. Die wäßrig-salzsaure Lösung
wird alkalisch gemacht, die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 146 g der Base; Ausbeute
73% der Theorie.
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Kp.0.005 222 bis 226°C; nD25=1,5651. Hydrochlorid: F. 190 bis 192°C
(aus Äthanol Äthylacetat).
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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 oder 3 wurden aus Halogenalkyl-Xanthinen
und Aminen erhalten: 7 - [N - Isopropyl - N - homoveratryl - ß - aminoäthyl]-theophyllin
Hydrochlorid: F. 163 bis 166, 5-C ; Ausbeute: 85°/o der Theorie.
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7-[N-Methyl-N-(ß'-phenyl-isopropyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin Kp.o.oo5
230 bis 240°C (Luftbadtemperatur); nD25 1,5710.
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7 [N-Methyl-N-[ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin
Kp.o.ooi 235 bis 245O C (Luftbadtemperatur); F. 77 bis 78°C (aus Isopropanol).
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7 - [N - Methyl - N - homoveratryl - ß - aminoäthyl]-theophyllin F.
128 bis 129,5 C (aus Isopropanol). Die Verbindung ist identisch mit derjenigen des
Beispiels 1.
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7- [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theophyllin
Hydrochlorid: F. 213 bis 214,5 C (aus Äthanol-Methanol). Die Verbindung ist identisch
mit Substanz Nr. 1 aus der Tabelle zu Beispiel 1.
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7-{N-Methyl-N-[ß'-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-äthyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin
Hydrochlorid: 214 bis 216°C (aus Methanol).
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Beispiel 4 7-[N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminoäthyl]-theophyllin Aus
237,2 g (2 0,5 Mol) 7-(ßMethylaminoäthyl)-theophyllin-Hydrochlon.d wird die Base
in Freiheit gesetzt und mit 122,6 g (0,5 Mol) 4-(ß-Bromäthyl)-veratrol 6 Stunden
auf 1450 C erhitzt. Das glasartig erstarrte Reaktionsprodukt wird in 11 Äthanol
zum Sieden erhitzt und die Mischung mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Anschließend
wird heiß von den Kristallen abgesaugt. Der Filterrückstand besteht aus dem Hydrochlorid
der gewünschten Base.
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Ausbeute 168 g, entsprechend 77°/0 der Theorie.
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F. 227 bis 228 DC (aus Methanol). Die Verbindung ist identisch mit
derjenigen des Beispiels 1.
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Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 7-/3-Amin oäthyl-theophyllin
mit 4 (ß-Chloräthyl)-veratol kondensiert und das erhaltene 7-(N-Homoveratrylamino-ß-äthyl)-theophyllin,
wie im Beispiel 2 beschrieben, am basischen Stickstoffatom methyliert.
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Beispiel 5 7gN-Methyl-N- [ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin
89,4 g (0,4 Mol) 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin und 65,6 g (0,4 Mol) Methyl-(p-methoxybenzyl)-keton
werden in 800 ml Toluol gelöst und unter Rückfluß und Wasserabscheidung zum Sieden
erhitzt. Nach etwa einer Stunde war die theoretisch berechnete Menge Wasser abgespalten.
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Der Abdampfrückstand der Reaktionslösung wird in 200 ml Methanol
und 25 g Eisessig gelöst. Er nimmt beim Schütteln mit 3)5 g Platinoxyd bei 20°C
innerhalb von 12 Stunden nahezu die berechnete Menge Wasserstoff auf. Nach Aufarbeiten
und Abtrennen nichtbasischer Nebenprodukte durch Extraktion der salzsauren Lösung
mit Benzol verbleiben 120 g 7 - £N - [3' - (4' - Methoxyphenyl) - isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin
als ölige Rohbase, welche im Vakuum destilliert wird. Kp.0.001 232 bis 238°C.
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36,9 g (1 Mol) der vorstehend erhaltenen Base werden, wie im Beispiel
2 beschrieben, mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert. Das Rohprodukt wird
im Vakuum destilliert; Kp. o ool 210 bis 225 DC (Luftbadtemperatur). F. 77 bis 79°C
(aus Äther oder Isopropanol).
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Beispiel 6 7-[N-Methyl-N-(4'-chlorbenzyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin
147,3 g (0,66 Mol) 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin werden in 1,2 1 warmem Toluol gelöst,
93 g (0,66 Mol) p-Chlorbenzaldehyd hinzugefügt und unter Rückfluß und Wasserabscheidung
zum Sieden erhitzt. Die berechnete Menge Kondensationswasser hat sich nach 30 Minuten
abgeschieden. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 222,5 g der Schiffschen
Base als gelbes Kristallpulver; F. 167 bis 169°C (aus Methanol).
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Die vorstehend erhaltene Schiffsche Base wird in 11 Methanol aufgeschlämmt
und nach Zusatz von 4 g Platinoxyd als Katalysator mit Wasserstoff hei 40°C und
760 Torr geschüttelt. Die berechnete Menge Wasserstoff wird innerhalb 48 Stunden
absorbiert. Es wird vom Katalysator abgesaugt. Beim Stehenlassen des Filtrates scheiden
sich 192 g (84°/o der Theorie) 7-[N-(4'-Chlorbenzyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin als
elfenbeinfarbiges Kristallpulver ab.
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Aus der Mutterlauge werden durch Einengen weitere 16 g Base gewonnen.
F. 113,5 bis 116°C (aus Methanol). Hydrochlorid: F. 261 bis 264°C (aus Methanol).
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Zu der gleichen Verbindung gelangt man auch durch Kochen der Toluollösung
von 2 Mol 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin und 1 Mol p-Chlorbenzylchlorid, wobei sich
1 Mol 7 - (ß - Aminoäthyl) - theophyllin-Hydrochlorid abscheidet, oder durch Kochen
äquivalenter Mengen der vorstehend genannten beiden Reaktionspartner in Toluollösung
unter Wasserabscheidung in Gegenwart von 1,3 Mol Kaliumcarbonat (Verfahren gemäß
Beispiel 4).
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Eine Mischung von 87 g (0,25 Mol) der vorstehend erhaltenen sekundären
Base, 300 ml Äthanol und 30 g 35gewichtsprozentiger wäßriger Formaldehydlösung (10,5
g CH2O) werden zum Sieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Innerhalb 10
Minuten werden nun 20,7 g Ameisensäure in die siedende Lösung ein getropft, und
das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß weiter gekocht, bis kein Kohlendioxyd mehr
entweicht. Nach Aufarbeitung wird die methylierte Base in Benzol aufgenommen. Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 84,5 g eines weißen Kristallkuchens erhalten,
der nach dem Umlösen aus 200 ml Äthanol 76,1 g reine Base liefert. F. 104 bis 106°C.
Dihydrochlorid: F. 227,5 bis 228,5°C (aus Äthanol).
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Die vorstehende Verbindung ist auch in einem Arbeitsgang erhältlich,
wenn 2 Mol 7-(-Methylaminoäthyl)-theophyllin mit 1 Mol p-Chlorbenzylchlorid in Toluol
zum Sieden erhitzt werden, bis sich 1 Mol 7-(ß-Methylaminoäthyl)-theophyllin-Hydrochlorid
abgeschieden hat, und dann in zweckentsprechender Weise aufgearbeitet wird, ferner
auch durch Umsetzung äquivalenter Mengen der beiden oben angegebenen Reaktionspartner
in Toluollösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Wasserabscheidung im Wasserabscheider.
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Beispiel 7 7-[N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminopropyl]-theophyllin
165,4 g (0,7 Mol) 7 - Acetonyl - theophyllin und 126,8 g (0,7 Mol) Homoveratrylamin
werden in 1,7 1 Toluol unter Wasserabscheidung und Rückfluß
zum
Sieden erhitzt. Nach etwa 3 Stunden hat sich die theoretisch berechnete Menge Kondensationswasser
gebildet.
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Das Toluol wird im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300
ml Methanol gelöst und mit 4 g Platinoxyd bei 200 C und atmosphärischem Druck hydriert.
Die berechnete Wasserstoffmenge wird innerhalb von 8 Stunden aufgenommen. Der Katalysator
wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und die Rohbase derVakuumdestillation unterworfen.
Kp. o, oo3 232°C.
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40, 2g (0,1 Mol) des so erhaltenen 7-(N'-Homoveratryl-,-aminopropyl)-theophyllins
werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Formaldehyd und Ameisensäure am basischen
Stickstoffatom methyliert. Es werden 37 g Base erhalten. Ausbeute 890/oder Theorie.
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F. 113,5 bis 115, 5°C (aus Äthanol). Hydrochlorid: F. 214 bis 215,
5°C (aus Äthanol).