DE1123329B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten. - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C 17685 IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 18. O KTO B E R 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 8. F E B R U A R 1962

Gegenstand des Patents 1 095 285 ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen. Hierbei werden 1- bzw. 7-Halogen-alkyl-3,7- bzw. -1,3-dimethylxanthine mit primären Oxyalkylaminen, die im Alkylrest ebenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, bei höheren Temperaturen umgesetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man auf analogem Wege durch Umsetzung von 1- oder 7-Halogenalkyl-3,7- bzw. -1,3-dimethylxanthinen mit Aminen der allgemeinen Formel

H₉N-CH-CH₉-R₂

in der R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest, und R₂ einen Arylrest, insbesondere den Phenylrest, bedeutet, zu Verbindungen gelangt, die sich gegenüber den in der deutschen Auslegeschrift 1011424 beschriebenen Derivaten durch neue und wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.

Für die Durchführung des beanspruchten Verfahrens wird insbesondere die Verwendung von 7-Halogenalkyltheophyllinen auf der einen Seite und von \-Methyl-/5-phenyl-äthylamin auf der anderen Seite bevorzugt.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen sind nur schwach toxisch. Sie zeichnen sich durch eine große therapeutische Breite aus und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie, ähnlich wie die bekannten Xanthinverbindungen, Theophyllin, Coffein usw., eine starke zentralerregende Wirkung besitzen. Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen bewirken sie aber keinerlei Veränderungen der Herztätigkeit und des Blutdrucks. So ist beispielsweise selbst bei größten Dosen der Blutdruck der Versuchsperson praktisch unverändert.

Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse gegenüber vorveröffentlichten, aus der Konstitution heraus ähnlichen Verbindungen geht z. B. aus folgendem Vergleich hervor:

Das erfindungsgemäße 7-[/?-(\'-Methyl-/9'-phenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid (Verbindung A) besitzt eine stärkere zentralerregende Wirkung sowie einen höheren broncholytischen Effekt als das bekannte 7-[/3-(/T-Phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid (Verbindung B). Auf Grund der geringeren Toxizität und der geringeren Krampfwirkung hat es außerdem eine wesentlich höhere therapeutische Breite als das Vergleichspräparat. Die Werte für die broncholytische Wirkung am Tracheal-Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Alkylxanthinderivaten

Zusatz zum Patent 1 095 285

Anmelder:

Chemiewerk Homburg,

Zweigniederlassung der

Deutschen Gold- und Silber-Scheideanstalt

vormals Roessler,
Frankfurt/M., Daimlerstr. 25

Dr. Erwin Kohlstaedt, Bad Homburg v. d. Höhe,

und Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.),

sind als Erfinder genannt worden

präparat des Meerschweinchens gegenüber dem Histamin-Spasmus sowie die an der Maus ermittelten LD₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Broncholytische Wirkung
Papaverin = 10

LD₅₀ in mg/kg
i. P.

1,3
0,5

Beispiel 1

88,9 ± 6
49,0 ± 3

1 Mol 7-(/3-Chloräthyl)-theophyllin und 2V₂ Mol Λ-Methyl-ß-phenyl-äthylamin werden gegebenenfalls unter Zusatz von Äthanol oder Toluol 6 Stunden im Ölbad erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Alkohol und säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an. Die anfallende kristalline Masse wird abgesaugt und mit Äthanol ausgekocht. Es fällt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239° C an. Bei längerem Auskochen mit Alkohol sinkt der Schmelzpunkt der Masse, wahrscheinlich durch eine Modifikationsänderung, auf 227 bis 229° C. Die Analyse zeigt jedoch, daß es sich in beiden Fällen

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um das reine Kondensationsprodukt handelt. Es entsteht 7-[ß-(«'-Methyl-/S'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin in 70°/oig^er Ausbeute.

An Stelle des 7-(/3-Chloräthyl)-theophyllins kann auch das entsprechende Bromderivat verwendet werden. Es zeigt sich, daß hierdurch das Verfahren erleichtert und die Ausbeute verbessert wird.

Beispiel 2

Von dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt der nachstehenden Formel, worin T den Theophyllinyl-(7)-Rest bedeutet, werden die beiden optischen Antipoden hergestellt:

T-CH₂-CH₂-NH-Ch-CH₂-C₆H₅-HCI

Beispiel 4

7-&S-(a'-Äthyl-/S'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus «-Äthyl-ß-phenyl-äthylamin und 7-(jS-Bromäthyl-theophyllin in 65°/^εΓ Ausbeute hergestellt. Der Schmelzpunkt beträgt 210 bis 21Γ C.

Beispiel 5

ίο 7 - [ ε - («' - Methyl - ß' - phenyl - äthylamino) - amyl]-theophyllin-hydrochlorid läßt sich ebenfalls nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus &-Methyl-/3-phenyl-äthylamin und 7-(e-Bromamyl)-theophyllin in 48⁰/oiger Ausbeute gewinnen. Der Schmelzpunkt beträgt 210⁰C.

CH₃

34,4 g 7-(/S-Bromäthyl)-theophyllin, 16,3 g d-«-Methyl-/S-phenyl-äthylamin und 25 g gepulvertes Kalium- ao carbonat werden in 35 ecm Toluol 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man verdünnt mit 20 ecm Isopropylalkohol und säuert mit isopropylalkoholischer Salzsäure an. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und zur Reinigung zweimal mit Isopropylalkohol ausgekocht. Der Schmelzpunkt beträgt 246 bis 247⁰C; Ausbeute 75%, der Theorie.

Die 1-Form wird analog hergestellt. Sie schmilzt ebenfalls bei 246 bis 247⁰C.

Beispiel 3

Das l-[/S-(«'-Methyl-/?'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theobromin-hydrochlorid wird durch Umsetzung von l-(/?-Chloräthyl)-theobromin mit «-Methyl-/S-phenyläthylamin entsprechend dem Verfahren des analogen Theophyllinderivates hergestellt.

Nach dem Trocknen des umkristallisierten Produktes im Vakuum bei 150 bis 160°C schmilzt die Substanz bei 200 bis 202°C. Ausbeute: 51% der Theorie.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen durch Umsetzung von Halogenalkylxanthinen mit primären Aminen nach Patent 1 095 285, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- bzw. 7-Halogenalkyl-3,7- bzw. -1,3-dimethylxanthine mit Aminen der allgemeinen Formel

H,N —CH-CH,-R.

in der R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest und R₂ einen Arylrest bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Halogenalkyl-theophyllin mit (x-Methyl-/S-phenyl-äthylamin umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 011 424;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 8 (1958), S. 503 bis 507

θ 209 508/312 1.62