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DE1470047C - Chinohndenvate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Chinohndenvate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1470047C
DE1470047C DE1470047C DE 1470047 C DE1470047 C DE 1470047C DE 1470047 C DE1470047 C DE 1470047C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salts
furyl
nitro
vinyl
quinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Koji; Ikeda Masao; Oohashi Tomiji; Igarashi Yoshiko; Matsuda Sumie; Kanazawa Miura (Japan). C07d 27 02
Original Assignee
Miura, Koji, Kanazawa (Japan)
Publication date

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Description

i 4/UU4/
Gegenstand der Erfindung sind Chinolinderivate der allgemeinen Formel
O, N-
CH = CH
worin R eine Amino- oder Acetaminogruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom darstellt oder dieselbe Bedeutung wie R besitzt, und ihre Salze mit Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer ,,Herstellung.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H,C
II
in Gegenwart organischer Säuren als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 15O0C umsetzt und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Verbindungen, in denen die Reste R oder R und R1 Acetaminogruppen bedeuten, mit einer Mineralsäure hydrolysiert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Das Umsetzen der Reaktionskomponenten wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z. B. mit Eisessig als Lösungsmittel auf 100 bis 15O0C, Vorzugsweise auf etwa 1200C, für einige Minuten bis zu einigen Stunden ausgeführt. Das Verwenden eines Katalysators ist nicht immer erforderlich, aber im Falle der Benutzung ist ein neutraler Katalysator, wie Zinkchlorid, geeignet. Nach der Beendigung der 4°. Reaktion wird der Katalysator abgetrennt und zu dem Rest des Reaktionsansatzes Natriumkarbonat zugegeben, wodurch Kristalle ausfallen, die dann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels umkristallisiert werden.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel II die Aktivität der Methylgruppe durch eine Aminogruppe in 4-Stellung herabgesetzt ist, kann der Einfluß der Aminogruppe ausgeschaltet werden, indem man den Säuregehalt des Lösungsmittels erhöht. Man kann auch die Aminogruppe in der Ausgangsverbindung erst in eine Acetaminogruppe überführen; dann kann die Verbindung mit 5-Nitrofurfural umgesetzt werden, ohne daß die Aktivität der Aminogruppe den Reaktionsablauf stört. Nach Beendigung der Reaktion kann die Acetaminogruppe in dem Produkt wieder in die Aminogruppe übergeführt werden durch Hydrolyse unter Verwendung von Salzsäure oder anderen Mineralsäuren oder einer wäßrigen Lösung alkoholischer Chlorwasserstoffsäure.
Die Chinolinderivate der allgemeinen Formel I bilden leicht lösliche mineralsaure Salze. Sie können auch Salze mit organischen Säuren bilden, wenn zu den Lösungen der Verbindungen oder ihrer mineralsauren Salze in organischen Lösungsmitteln, organische Säuren, z. B. Milchsäure, Essigsäure oder Glukonsäure, zugeführt werden. Um reine Salze zu erhalten, wird das benutzte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und man behandelt die ausgefallenen Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, um überschüssige Säure zu entfernen. Gegebenenfalls wird das Produkt aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert, um es zu reinigen. Auch kann man die mineralsauren Salze durch doppelte Umsetzung mit Salzen organischer Säuren, wie Natriumsalzen, Kaliumsalzen oder Calciumsalzen, in Wasser oder einem Alkohol in Salze organischer Säuren überführen.
Die Chinolinderivate der allgemeinen Formel I besitzen antibakterielle Eigenschaften und wirken z. B. gegen Infektion von Staphylokokken, Streptokokken, Bazillus subtilis, Bacillus coli, Shigella dysenteriae, Mycobakterium tuberculosis und Eberthella thyphosa.
Die antibakterielle Aktivität und Toxizität von 2 - [(5' - Nitro - 2' - furyl) - vinyl] - 4,6 - diacetaminochinolin und 2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-amino-chinolin ist verglichen worden mit denen des Antibiotikums Tetracyclin und des 3-(5'-Nitrofurfurylidenamino)-oxazolidons-(2). Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-
vinyl]-4,6-diacetamino-
- chinolin
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-
: vinyI]-4-amino- .
chinolin
Tetracyclin 3-(5'-Nitrofurfuryliden-
amino)-oxazolidon-(2)
Antibakterielle Aktivität y/ml
Staphylococcus aureus ....
Streptococcus haemolyticus
Escherichia coli
Shigella fleximeri
Infektion mit Streptococcus
hämolyticus
ED50 mg/kg
Toxizitätsbereich
LD50 mg/kg
0,012
0,012
1,56
0,78
50 bis 100
4000 bis 4500
0,049 '
0,012
0,024
0,024
100 bis 150
4500 bis 5000
0,78
0,78
. 3,13
1,56 ,
200 bis 500
5150
1,56
50,00
0,78
0,78
500
500 bis 1250
Bemerkung
Die antibakterielle Aktivität wurde in Prüfröhrchen festgestellt.
Der EDso-Wert bei der Infektion mit Streptococcus haemolyticus und die Toxizität wurden durch einmalige orale Verabreichung an Mäuse bestimmt.
Tabelle 2 zeigt die antibakterielle Wirksamkeit und die Löslichkeit von zwei erfindungsgemäßen Salzen in Wasser.
Tabelle
Löslichkeit in Wasser
Antibakterielle Aktivität Minium/Wachstumshemmungskonzentration in γ/πι\
Staphylococcus
S. Dysenteriae
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-amino-chinolin-laktat
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diamino-chinolindilaktat
1:100
1:50
0,098
0,049
0,098
0,098
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
B ei s ρ i e 1 1
■*2- [(5 '-N itro-2'-furyl)-vinyl] -4-acetamino-chinolin
In 35 ml Eisessig werden bei erhöhter Temperatur 3,9 g 4-Acetamino-chinaldin und 3,1 g Nitrofurfural aufgelöst und 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser und einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. Anschließend wurde aus Äthylenglykolmonomethyläther umkristallisiert. 3,5 g gelbe, nadeiförmig spitze Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 276° C (Zersetzungspunkt) wurden erhalten.
Analysenwert: C17H13O4N3.
Theoretische Werte (%): C 63,15, H 4,05, N 12,20; gefundene Werte (%): C 63,05, H 4,01, N 12,24. Analysenwert: C19H16O5N4.
Theoretische Werte (%): C 58,99, H 4,24, N 14,73; gefundene Werte (%): C 60,12, H 4,31, N 14,80.
Beispiel 4
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diamino-chinolinhydrochlorid
1,8 g 2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diacetaminochinolin werden in 180 ml 6%iger Chlorwasserstoffsäure 5 Stunden erhitzt. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt über 280° C.
Analysen wert: C15H
AN4Cl2.
Theoretische Werte (%): C 48,79, H 3,82, N 15,42; gefundene Werte (%): C 48,88, H 3,90, N 15,51.
Beispiel 2
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-aminochinolin
0>5 g 2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-acetaminochino-Hn werden mit 70 ml 6%iger Chlorwasserstoffsäure ■1.Stunde erhitzt. Das entstandene 2-[(5'-Nitro-2'-furyl)]-4-aminochinolin-hydrochlorid wird dann abfiltriert. Es wird dann in 10%iges Ammoniakwasser gebracht und die Base mit Äthylacetat extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthylacetats wird der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. 0,3 g gelblichorangefarbene, nadeiförmig spitze Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 240° C (Zersetzungstemperatur) werden erhalten.
Analysenwert: C15H11O3N3.
Theoretische Werte (%): C 64,05, H 3,94, N 14,98; gefundene Werte (%): C 64,11, H 3,89, N 14,91.
Beispiel 3
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diacetamino-chinolin
In 20 ml Eisessig werden 2,0 g 4,6-Diacetaminochinaldin und 1,2 g Nitrofurfural bei erhöhter Temperatur aufgelöst und 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Es werden 1,8 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt über 280° C erhalten.
Beispiel 5
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-amino-chinolin-laktat
0,5 g [2-(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4-amino-chinolin wurden in warmem Äthanol aufgelöst. Nach Zugabe der äquivalenten Menge einer normalen Milchsäurelösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die überschüssige Säure wurde mit Äther ausgewaschen. Die Ausbeute betrug 0,4 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 172° C.
Analysen wert: C18H17O6N3.
Theoretische Werte (%): C 58,22, H 4,61, N 11,32; gefundene Werte (%): C 58,31, H 4,68, N 11,42.
Beispiele
2-[(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diamino-chinolindilaktat
0,5 g [2-(5'-Nitro-2'-furyl)-vinyl]-4,6-diaminochinolin werden in warmem Äthanol aufgelöst, mit der äquivalenten Menge einer normalen Milchsäurelösung versetzt und das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 aufgearbeitet. Gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt über 29O0C wurden erhalten; Ausbeute: 0,5 g.
Analysenwert: C21H23O9N3.
Theoretische Werte (%): C 54,66, H 5,02, N 9,11; gefundene Werte (%): C 54,81, H 5,16, N 9,23.

Claims (2)

  1. i 4/U U47
    Patentansprüche:
    1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel
    O2N
    O'
    CH = CH
    worin R eine Amino- oder Acetaminogruppe bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom darstellt oder dieselbe Bedeutung wie R besitzt, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in Gegenwart organischer Säuren als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 15O0C umsetzt und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Verbindungen, in denen die Reste R oder R und R1 Acetaminogruppen bedeuten, mit einer Mineralsäure hydrolysiert und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

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