DE1236511B

DE1236511B - Verfahren zur Herstellung von 2-{beta-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidinen

Info

Publication number: DE1236511B
Application number: DED41643A
Authority: DE
Inventors: Hideji Takamatsu; Shinsaku Minami; Akio Fujita; Katsuro Fujimoto; Masanao Shimizu; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1963-03-16
Filing date: 1963-05-28
Publication date: 1967-03-16
Also published as: GB1014059A; US3359262A

Description

DEUTSCHES V/WWW? PATENTAMT AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

Nummer: 1236 511

Aktenzeichen: D 41643IV d/12 ρ

1 236 511 Anmeldetag: 28. Mai 1963

Auslegetag: 16. März 1967

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 2-{/S-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidine der allgemeinen Formel

NO₂-

CH = CH

bei der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoifgruppen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetylamino- oder Propionylaminogruppe bedeutet. Die Dialkylaminogruppen, die durch R dargestellt werden, sind Dimethylamine-, Methyläthylamino-, Diäthylamino- und Methylpropylaminogruppen.

Diese neuen 2-{_JS-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidine haben eine hohe Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Stämmen von pathogenen Bakterien, wie Micrococcus pyrogenes var. aureus, Escherichia coli, Shigella flexneri und Salmonella enteritides. Es ist zu erwarten, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bakteriellen, Pilz- und protozoalen Infektionen bei Mensch und Tier von Wert sind.

Versuchsbericht Verfahren zur Herstellung von 2-{yS-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidinen

Anmelder:

Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr.

Als Erfinder benannt: Hideji Takamatsu, Hyogo-ken; Shinsaku Minami, Nara-ken; Akio Fujita, Kyoto; Katsuro Fujimoto, Osaka-fu; Masanao Shimizu, Hyogo-ken; Shinichi Nakamura, Osaka-fu (Japan)

Beanspruchte Priorität: Japan vom 16. März 1963 (14 518)

Verbindung Nr. 1

Verbindung Nr. 2

Verbindung Nr. 3

Verbindung Nr. 4

Verbindung Nr. 5

Verbindung Nr. 6

KontrollverbindungA (USA.-Patentschrift2 610181)

Kontrollverbindung B (»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 77, 1955, S. 2277; USA.-Patentschrift 2 759 931 [1956])

2-{/3-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidin 2-{/3-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-acetylaminopyrimidin 2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-aminopyrimidin 2-{^-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-hydroxypyrimidin 2-{/S-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-methoxypyrimidin 2-{^-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-dimethylaminopyrimidin N-[5-Nitrofurfuryliden-(2)]-l-aminohydantoin (bekannt als »Nitrofurantoin«)

N-[5-Nitrofurfuryliden-(2)]-3-aminooxazolidon-(2) (bekannt als »Furazolidon«)

Die folgende Tabelle 1 faßt die Wirksamkeit sind wirksamer gegenüber Mikroorganismen als die

in vitro dieser Verbindungen gegenüber einer Viel- Kontrollverbindungen, insbesondere gegen Tricho-

zahl von Mikroorganismen zusammen. Die geringste phyton asteroides, Candida albicans und Trichomo-

inhibierend wirkende Konzentration (MIC) wurde 50 nas vaginalis.

durch die an sich- bekannte Reihen-Verdünnungs- Die Toxizitäten (LD50) der Verbindungen sind in

technik bestimmt. Die Verbindungen der Erfindung Tabelle 2 aufgeführt.

709 519/540

Tabelle Wirksamkeiten in vitro

			MIC (r/ml) der Verbindungen
Verbindung				Organismus*)
(1)	(2)	(3)	(4)	(5)	(6)	(7)	(8)
Nr. 1	10	1	1	0,3	3	10	10	3
Nr. 2	3	1	3	1	3			1
Nr. 3	0,3	0,1	0,1	0,3	3		10	3
Nr. 4	0,1	0,1	0,3	0,3	3			3
Nr. 5	3	0,3	1	1	3	1	3	1
Nr. 6	3	1	3	1	1	3	10	1
KontrollverbindungA		10				>100	>100	30
Kontrollverbindung B		1				>100	>100	10

*) (1) Micrococcus pyrogenes var. aureus.

(2) Escherichia coli.

(3) Shigella flexneri.

(4) Salmonella enteritidis.

Tabelle 2

(5) Mycobacterium tuberculosis.

(6) Trichophyton asteroides.

(7) Candida albicans.

(8) Trichomonas vaginalis.

Verbindung	LDöo (mg/kg) bei Mäusen
'Ρ	po
Nr. 1	>1000	>1000
Nr. 3	1400	1800
Nr. 5	>1000	>1000
KontrollverbindungA		800
Kontrollverbindung B	980	1760

25

30

35

Die neuen 2-{^-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidine werden durch Kondensation von entsprechend substituierten 2-Methylpyrimidinen und 5-Nitrofurfurol in an sich bekannter Weise erhalten. Diese Kondensation kann leicht bei erhöhter Temperatur in Gegen- 4c wart eines Kondensationshilfsmittels, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäureanhydrid, Zinkchlorid und Natriumcarbonat, und, falls erforderlich, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen, Essigsäure oder Benzol, bewirkt werden. Das 2-{/3-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - aminopyrimidin kann auch durch Hydrolyse der so hergestellten 2-{/j-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - acylaminopyrimidine, wie 2-{/j-[5-NitrofuryI-(2)]-vinyl}-4-acetylaminopyrimidin und 2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-propionyIaminopyrimidin, in an sich bekannter Weise erhalten werden. Diese Hydrolyse wird leicht durch Erhitzen mit Säuren während etwa einer Stunde bewirkt. Das 2-{ß-[5- Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - hydroxypyrimidin kann auch durch Hydrolyse des so hergestellten 2-{ß-[5- Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - aminopyrimidins nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Hydrolyse wird durch Erhitzen mit Säuren während mehr als 4 Stunden bewirkt.

Beispiel 1

2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 216 bis 217°C.

Beispiel 2

5 g 2-Methyl-4-acetylaminopyrimidin werden zu einer Lösung von 4,66 g 5-Nitrofurfurol in 10 ecm Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden bei 120 ⁰C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die abgeschiedenen Kristalle liltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 4,2 g 2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-acetyiaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 221 bis 222° C

60

14,7 g 5-Nitrofurfurol und 10 g 2-Methylpyrimidin werden in 20 ecm Essigsäureanhydrid gelöst, und das Gemisch wird dann 7 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die durch Zugabe von Wasser abgeschiedenen Kristalle filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 15 g

Beispiel 3

7 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-{/S-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - acetylaminopyrimidins werden in 10°/oiger äthanolischer Salzsäure unter Erhitzen gelöst und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die abgetrennten Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 5 g 2-{ß-[5- Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - aminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 252 bis 253 ⁰C

Beispiel 4

5 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-{ß-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - aminopyrimidine werden in 50 ecm 20%iger Salzsäure gelöst und dann 4 Stunden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, und die abgetrennten Kristalle werden aus verdünntem Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 3 g 2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 265 °C.

Beispiel 5

7,1 g 5-Nitrofurfurol und 5,5 g 2-Methyl-4-hydroxypyrimidin in 15,3 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während 3 Stunden bei 120 bis 130°C umgesetzt. Nach dem Kühlen wird Äther

Claims

zu dem Gemisch zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus verdünntem Aceton umkristallisiert; Ausbeute: 9,1 g2-{j3-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 265 °C.

Beispiel 6

4,1 g 5-Nitrofurfurol und 3,1 g 2-Methyl-4-methoxypyrimidin in 8,8 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während 7 Stunden bei 120 bis 130° C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die Kristalle, die sich durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser abgeschieden haben, filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 5,2 g 2 -{ß- [5 - Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - methoxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 138 bis 140°C

Beispiel 7

1,54 g 5-Nitrofurfurol und 1,5 g 2-Methyl-6-dimethylaminopyrimidin in 3,1 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während 1 Stunde bei IlO⁰C umgesetzt. Das Gemisch wird nach Zugabe von Wasser danach mit heißem Aceton extrahiert. Nach Abdampfen des Acetons wird der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 1,4 g 2-{/3-[5-Nitrof uryl - (2)] - vinyl} - 4 - dimethylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 206 bis 207,5 °C.

B e i s ρ i e 1 8

1,4 g 5-Nitrofurfurol und 1,1 g 4-Amino-2-methylpyrimidin werden in einer Lösung von 0,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure in 5 ecm Eisessig gelöst und das Gemisch 7 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abdampfen des Essigsäureanhydrids wird der Rückstand mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und die Kristalle, die sich abscheiden, werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 2-{/?-[5-Nitrofuryl-(2)]-vinyl}-4-ami-

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung i nopyrimidin mit dem Schmelzpunkt 252 bis 253³ C (unter Zersetzung).

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-{/5-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - pyrimidinen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine MonoaIkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetylaminogruppe oder eine Propionylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte 2-Methylpyrimidine, in denen R die obige Bedeutung hat, und 5-Nitrofurfurol in an sich bekannter Weise kondensiert und, wenn erwünscht, allenfalls die entstandenen 2-{/3-[5-Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - acylaminopyrimidine zu 2-{ß-[5 - Nitrofuryl - (2)] - vinyl} -4-aminopyrimidin bzw. 2 -{ß - [5 - Nitrofuryl - (2)] - vinyl} - 4 - aminopyrimidin zu 2-{ß -[5- Nitrofuryl - (2)] - vinyl}-4-hydroxypyrimidin nach an sich bekannten Verfahren durch Erhitzen mit Säuren hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
»Helvetica Chimica Acta«, Bd. 27, 1944, S. 649 bis 662;

Houben—Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. 8, 4. Auflage, 1952, S. 432;

A. Weinberger, »The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyrimidines«, 1962, S. 17 und 18.

st ein Prioritätsbeleg ausgelegt woraen.

709 519/540 3.67 Q Bundesdruckerei Berlin