DE1445662C

DE1445662C - 4- eckige Klammer auf 2-(5-Nitrofuryl)vinyl eckige Klammer zu -pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445662C
Authority: DE
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Publication date: 1972-05-04

Description

i

Die Erfindung betrifft 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine der allgemeinen Formel

R,

NO

ih der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe '. oder eine Propionylaminogruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden 4-Methylpyrimidine mit 5-Nitrofurfurol in an sich bekannter Weise kondensiert und, falls erforderlich, hydrolysiert.

Die so erhaltenen 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine haben eine hohe Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Stämmen von pathogenen Bakterien, z. B. Mikrococcus pyrogenes var. aureus, Escherichia coli, Shigella flexneri und Salmonella enteritidis. Ferner sind diese Verbindungen antimykotisch und arititrichomonal wirksam.

Versuchsbericht

Verbindung Nr. 1 = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

pyrimidin Verbindung Nr. 2 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)- vinyl] -pyrimidin Verbindung Nr. 3 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)-vinyl]-6-acetylamino-

pyrimidin Verbindung Nr. 4 = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro-

fury I)- vinyl] -6-amino-

pyrimidin

Verbindung Nr. 6 =

Verbindung Nr. 7 =
5

Verbindung Nr. 8 =

Verbindung Nr. 9 =

Verbindung Nr. 10
Verbindung Nr. 11
Verbindung Nr. 12 =
Verbindung Nr. 13 =
Verbindung Nr. 14 =
Verbindung Nr. 15 =

Kontrollverbindung
Kontrollverbindung

2-Methyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)-vinyl]-6-hydroxy-

pyrimidin

2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)-vinyl]-6-acetylamino-

pyrimidin

2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)-vinyl]-6-amino-

pyrimidin

2-Isopropyl-4-[2-(5-nitro-

furyl)-vinyl]-6-hydroxy-

pyrimidin
= 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

6-acetylaminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

6-aminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

6-hydroxypyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

6-methylaminopyrimidin = 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-

6-dimethylaminopyrimidin = 2-Methyl-4-[2-(5-nitro- ^;

furyl)-vinyl] -6-dimethy 1-

aminopyrimidin A = N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-aminohydantoin

= N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazo- lidon

Die folgende Tabelle I faßt die Wirksamkeit in vitro dieser Verbindungen gegenüber einer Anzahl von Mikroorganismen zusammen. Die geringste inhibierend wirkende Konzentration (MIC)'wurde durch die an sich bekannte Reihen-Verdünnungstechnik. bestimmt.

Die Toxizitäten (LD₅₀) der Verbindungen sind in Tabelle II aufgeführt. ■

Tabelle I
Wirksamkeiten in vitro MIC (y/ml) der Verbindungen

Verbindung

(1)

(2)

(3) Organismus*)
(4) (5)

(7)

(8)

Nr. 1 10

Nr. 2 10

Nr. 3 1

Nr. 4'.....■; 0,3

•Nr. 6 0,3

Nr. 7

Nr. 8 3

Nr. 10.. , 1

Nr. 11 '.. 0,3

Nr. 12 0,1

Nr. 13 ....,,...- 3
Nr. 14

Nr. 15 1

Kontrollverbindung A
Kontrollverbindung B

*) (1) Micrococcus pyrogenes var.
(5) Mycobacterium tuberculosis

0,3

0,3 0,3 0,1 3

10 1

10

0,3 0,3 10

10 0,3

0,3

0,3
0,3
0,1
3
10
1

3
3
1
1

3
3
3
3

10
3
3
1

3
10

3
100

10

3,

>100

(2) Escherichia coli

(6) Trichophyton asteroides

>100
(3) Shigella flexneri
(7) Candida albicans

10
10

>100
3

10
3

>100
>100

.. 1

3 3 3 3

1 1 3 3 .1 1

30 10

(4) Salmonella enteritidis (8) Trichomonas vaginalis

Tabelle II
LD₅₀ (mg/kg) bei Mäusen

Verbindung	ip	po
Nr. 1	550 >2000 >2000 >2000 750 >2000 980	1680 >2000 >2000 >2000 2000 >2000 800 1760
Nr. 3
Nr. δ
Nr. 10
Nr. 12
Nr. 15
Kontrollverbindung A Kontrollverbindung B .....

Die Kondensation zwischen den 4-Methylpyrimidinen und 5-Nitrofurfurol kann leicht bei erhöhter Temperatur, falls erforderlich in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zinkchlorid und Natriumcarbonat, falls erforderlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Essigsäure oder Benzol, durchgeführt werden. Die 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrirnidine können auch durch Hydrolysieren von 4-[2-(5-Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acylaminopyrimidinen, z. B. 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin und 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - propionylaminopyrimidin in an sich bekannter Weise erhalten werden. Die Hydrolyse wird leicht durch Erhitzen mit Säuren während etwa 2 Stunden bewirkt. Die 4-[2-(5-Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - hydroxypyridine können leicht durch Hydrolysieren von 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin oder 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-acylaminopyrimidinen, z. B. 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6 - acetylaminopyrimidin und 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl)-vinyl]-6-propionylaminopyrimidin in an sichbekannter Weise erhalten werden. Die Hydrolyse wird durch Erhitzen mit Säuren während eines längeren Zeitraums als 5 Stunden bewirkt.

Beispiel 1

14,7 g 5-Nitrofurfurol und 10 g 4-Methylpyrimidin werden in 32,5 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und anschließend 1 Stunde bei 120 bis 130°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die sich absetzenden Kristalle abfiltriert und aus verdünntem Dioxan umkristallisiert ; Ausbeute :15g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 223° C.

Verwendet man Zinkchlorid an Stelle von Essigsäureanhydrid als Kondensationsmittel bei dem vorstehenden Verfahren, so erhält man auch 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl] -pyrimidin.

Beispiel 2

4,1 g 5-Nitrofurfurol und 3 g 2,4-Dimethylpyrimidin werden in 8 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und anschließend bei 12O⁰C 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle, die sich absetzen, abfiltriert und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 4,2 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 204,5 bis 205,5°C.

Beispiel 3

3,3 g 2,4-Dimethyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu 3 g Nitrofurfurol zugegeben, das in 7,5 ecm Essigsäureanhydrid gelöst ist, und anschließend unter Rühren 3 Stunden auf 110 bis 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag, der sich gebildet hat, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 4,4 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208⁰C.

B e i s ρ i e 1 4

5 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin werden in 150 ecm 20%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und dann 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die sich absetzenden Niederschläge werden aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 3 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-viiiyl]-6-aminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 251 bis 251,5⁰C.

B ei s ρ i e 1 5

Ig 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin wird in 25%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und anschließend 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und die sich absetzenden Produkte werden aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 0,4 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 300 bis 303⁰C.

Beispiel 6

2 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu einer Lösung von 1,7 g 5-Nitrofurfurol in 3,4 ecm Essigsäureanhydrid gegeben und anschließend 3 Stunden unter Rühren bei 110 bis 12Ö°C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Kristalle, die sich absetzen, abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 2 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 228,6 bis 230, Γ C.

Beispiel 7

1 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin wird in 20%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Abdampfen des Äthanols wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und die sich absetzenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute: 0,7 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl5-vinyl]-6-arninopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 229 bis 230° C.

B e i s ρ i e 1 8

2 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-acetylaminopyrimidin werden in 20%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und anschließend 26 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute: 1 g 2-Isopropyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 285° C.

Beispiel 9

2,3 g 4-Methyl-6-acetylaminopyrimidin werden zu einer Lösung von 2,26 g 5-Nitrofurfurol in 6 ecm Essigsäureanhydrid zugegeben und anschließend 2 Stunden bei 120^cC erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die sich abscheidenden Kristalle abnitriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 3 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 235 bis 236,5° C.

Beispiel 10

7 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - acetylaminopyrimidin werden in 20 ecm 20%iger heißer äthanolischer Salzsäure gelöst und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die sich abtrennenden Kristalle werden aus Acetonitril unter Bildung von 4,5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin umkristallisiert, dessen Schmelzpunkt bei 265 bis 270⁰C liegt.

Beispiel 11

5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-aminopyrimidin in 500 ecm heißer wäßriger Salzsäure werden 5 Stunden bei 120° C erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die abgetrennten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 2,5 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 300⁰C.

B e i s ρ i e 1 12

14 g 5-Nitrofurfurol und 11g 4-Methyl-6-hydroxypyrimidin in 31 ecm Essigsäureanhydrid werden durch 8stündiges Erhitzen bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen werden die abgetrennten Kristalle filtriert und aus verdünntem Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 16,5 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 300° C.

Beispiel 13

14,1 g Nitrofurfurol, 12,3 g 4-Methyl-6-methylaminopyridin und 30 ecm Eisessig werden unter Erhitzen während einer Stunde bei 110° C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die abgetrennten Kristalle durch Zugabe von Wasser zu dem Gemisch abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute: 17 g 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - 6 - methylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 250° C.

Beispiel 14

14,1 g 5-Nitrofurfurol und 13,7 g 4-Methyl-6-dimethylaminopyrimidin in 31 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während einer Stunde bei 12O⁰C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die sich abscheidenden Kristalle abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute: 18 g 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-6-dimethylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 267 bis 268⁰C.

Beispiel 15

14,1 g 5-Nitrofurfurol und 15,1 g 2,4-Dimethyl-6-dimethylaminopyridin in 30 ecm Essigsäureanhydrid werden durch Erhitzen während 2 Stunden bei 130 bis 140° C umgesetzt. Nach dem Kühlen werden die sich abscheidenden Kristalle filtriert und aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute: 19 g 2-Methyl-4-[2-(5-nitrofuryl)-vinyl]-6-dimethylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 220 bis 222⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. 4 - [2 - (5 - Nitrofuryl) - vinyl] - pyrimidine der allgemeinen Formel

NO

45 in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ■eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Propionylaminogruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 4-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-pyrimidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 4-Methylpyrimidine mit 5-Nitrofurfurol in an sich bekannter Weise kondensiert und, falls erforderlich, hydrolysiert.