DE1232977B - Verfahren zur Herstellung von o-Diisopropylaminoaethoxybutyrophenon-hydrochlorid - Google Patents

Description

DEUTSCHES PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

DeutscheKl.: 12 q-32/20

Nummer: 1 232 977

Aktenzeichen: R 38317IV b/12 q

1 232 977 Aumeldetag: 8.Juli 1964

Auslegetag: 26. Januar 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-hydrochlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise o-Hydroxybutyrophenon in Äthanol mit Düsopropylämmoäthylchloridhydrochlorid in Gegenwart von 2 Äquivalenten Natriumäthylat umsetzt und den erhaltenen basischen Äther in das Hydrochlorid überführt.

Bei der Untersuchung einer großen Anzahl von Phenoxyalkylaminen, die am Benzolkern substituiert sind, wurde festgestellt, daß die Anwesenheit einer Acylgruppe mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen in o-Stellung zu der basischen Gruppe der betreffenden Verbindung lokalanästhesierende Eigenschaften verleiht und daß diese Wirkung überraschenderweise durch Einführung geeigneter Substituenten, im allgemeinen Alkylresten, am Stickstoffatom erhöht werden kann.

Die lokalanästhesierende Wirkung dieser Klasse von Verbindungen ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Das von Bovets (Medicaments du systeme nerveux vegetatif — S. Karger, Basel 1948, Tabelle auf S. 231) erwähnte Phenoxyäthylpiperidin besitzt keine Substituenten am Benzolkern und gehört daher nicht in diese Verbindungsklasse. Außerdem hat seine lokalanästhesierende Wirkung nur theoretisches Interesse und ist in der Praxis nicht erprobt worden.

Von den untersuchten, am Benzolkern substituierten Phenoxyalkylaminen kommt die größte Bedeutung dem o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-hydrochlorid zu, das als weißes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack vom F. 129 bis 130° C erhalten werden kann.

Die lokalanästhesierende Wirkung von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-hydrochlörid ist derart, daß 50% der behandelten Tiere unempfindlich wurden, wenn die Verbindung in Konzentrationen von 0,75 mg/ml durch Instillation in den Konjunktivalsack von Kaninchen, 0,38 mg/ml durch Injektion in die Schwanzderma von Mäusen und 2,1 mg/ml durch Injektion in das Juxtaischiatikgebiet von Ratten angewandt wurde. Diese drei Konzentrationen beziehen sich also auf die Oberflächen-, Infiltrationsbzw. Trunkularanästhesie.

Ein Vergleich der pharmakologischen Wirkungen des o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenons mit denen bekannter Verbindungen ähnlicher Struktur ist nicht möglich, weil keine derartigen Verbindungen mit anästhesierender Wirkung bekannt sind.

Daher wird im folgenden die Wirkung der neuen Verbindung mit der von Procain, einem klassischen hinreichend bekannten synthetischen Oberflachenanästhetikum, das in vieler Hinsicht unübertroffen ist, Verfahren zur Herstellung von

o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-

hydrochlorid

Anmelder:

Recordati S. p. A., Mailand (Italien)
Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. I. Ruch, Patentanwalt,
München 5, Reichenbachstr. 51

Als Erfinder benannt:

Dr. Paolo Da Re, Perugia;

Dr. Ivo Setnikar, Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität:
ao Italien vom 26. Juli 1963 (37541, 15 707)

verglichen. Dieser Vergleich kann aber nur einer gewissen Orientierung dienen, weil beide Verbindungen strukturell weitgehend verschieden sind und daher wahrscheinlich in anderer Weise wirken.

Bei gleichen Versuchsbedingungen zeigte Procain die gleiche Wirkung wie o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon, wenn es in den folgenden Konzentrationen angewandt wurde:

Konjunktivalsack von Kaninchen.. 21,30 mg/ml

Schwanzderma von Mäusen 13,60 mg/ml

Juxtaischiatikgebiet von Ratten ... 6,00 mg/ml

Diese Werte zeigen, daß o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon 28mal so aktiv wie Procain als Oberflachenanästhetikum, 9,5mal so aktiv bei An-Wendung durch Infiltration und 2,9mal so aktiv in der Trunkularanästhesie ist. Das heißt o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon hat eine lokalanästhesierende Wirkung, die für diese Klasse chemischer Verbindungen unerwartet war und sehr viel stärker ist als die der klassischen und allgemein angewandten Lokalanästhetika.

Das Verfahren der Erfindung soll durch das folgende Beispiel näher veranschaulicht werden.

Beispiel

Ein 5-1-Dreihals-Rundkolben mit Rührer, Rückflußkühler mit CaCl₂-Verschluß und Tropftrichter

609 759/407

Claims (1)

1. wird mit einer Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 23 g metallischem Natrium in 11 absolutem Äthanol erhalten wurde, beschickt. Eine Lösung von 82 g o-Hydroxybutyrophenon in 250 ml absolutem Äthanol wird zugegeben. Diesem Gemisch werden dann durch den Tropf trichter 98,5 g Diisopropylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, in 500 ml absolutem Äthanol gelöst, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, durch Filtrieren von dem abgeschiedenen Natriumchlorid befreit und zur Trockne eingedampft. Der ölartige Rückstand wird mit 500 ml Benzol aufgenommen, und die benzolische Lösung wird dreimal mit je 80 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Die trockene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff in geringem Überschuß über die theoretische Menge versetzt. Das ao sich bildende feste Hydrochlorid wird abfiltriert und

   in absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei die Kristallisation durch Zugabe von etwas wasserfreiem Äther eingeleitet wird. Man erhält 120 g o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-hydrochlorid in der Form eines weißen kristallinen Produktes vom F. 129 bis 130° C.

   Analyse für C₁₈H₃₀ClNO₂:

   Berechnet ... Cl 10,81%, N 4,27%;
   gefunden ... Cl 10,95%, N4,36%.

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon - hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise o-Hydroxybutyrophenon in Äthanol in Gegenwart von 2 Äquivalenten Natriumäthylat mit Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid umsetzt und den erhaltenen basischen Äther in das Hydrochlorid überführt.