DE937232C - Verfahren zur Herstellung von Salzen der Penicilline mit p-Amino-o-chlorbenzoesaeure-diaethylaminoaethylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salzen der Penicilline mit p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Penicilline mit p - Amino - o - chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthyl -ester.
• Das Verfahren besteht darin, daß entweder ein Penicillin in Form der freien Säure mit p-Aminoo-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester oder ein Kationsalz eines Penicillins mit einem sauren Salz dieses Esters in Lösung in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser oder einem Alkylacetat, in dem das als Verfahrensprodukt anfallende Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthylesters mit dem Penicillin praktisch unlöslich ist, in solchen Mengen zusammengebracht wird, daB das Salz aus p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester und Penicillin als Niederschlag ausfällt.
• Dabei kann man ein Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz, eines Penicillins mit einem sauren Salz des Esters zur Umsetzung bringen. Als Penicillin wird beim Verfahren nach der Erfindung vorzugsweise Benzylpenicillin verwendet.
• Die nach dem angegebenen Verfahren erzeugten neuen Penicillinsalze sind in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln nur wenig löslich, wodurch sich das Penicillin leicht aus Lösungen isolieren läBt.
• Die Erfindung ermöglicht somit ein Verfahren zur Gewinnung von gereinigtem Penicillin, darin bestehend, daB Penicillin aus einer Lösung als Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters gefällt wird, dieses abgetrennt und das Penicillin daraus gewonnen wird.
• Überdies ermöglichen die neuen Penicillinsalze, wenn sie in geeigneter therapeutischer Form -wie später beschrieben wird - zur Anwendung kommen, eine therapeutisch wirksame Penicillinkonzentration im Blut für einen Zeitraum von 24 Stunden und länger.
• Die neuen erfindungsgemäßen Penicillinsalze, die im folgenden auch als 2-Chlorprokainsalze der Penicilline bezeichnet werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden: worin HP ein Penicillin in Form der freien Säure darstellt.
• Diese neuen Verbindungen lassen sich durch chemische Additionsreaktionen herstellen. So kann ein Penicillin in Form der freien Säure mit dem basischen p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester zur Reaktion gebracht werden. Jedoch kann auch ein Metallsalz, besonders ein Alkalisalz, eines Penicillins mit einem sauren Salz des genannten p-Amino-o-chlorbenzoesäureesters umgesetzt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, in welchem beide chemischen Bestandteile löslich sind, das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins jedoch schwer löslich ist, durchgeführt.
• Wie oben erwähnt, wird der Ausdruck »Penicillin« in seinem umfassenden Sinn gebraucht, schließt also die verschiedenen Penicilline ein, die durch - die üblichen Schimmelzüchtungsverfahren hergestellt werden. Somit können sämtliche bekannten Penicilline, die durch die üblichen Schimmelzüchtungsverfahren sich herstellen lassen, beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Als Beispiele werden Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin F, Dihydropenicillin F, Penicillin K, Penicillin X angeführt. Alle diese Penicilline können mit dem-gleichen Erfolg als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren herangezogen werden.
• Zur weiteren Erläuterung werden die folgenden Beispiele angegeben. Beispiel i 40 g reines Natrium-benzylpenicillin werden in 5 1 kaltem Wasser (5°) gelöst. Hierzu wird so viel Schwefelsäure zugefügt, daß das pH der Lösung auf etwa 2,2 sinkt; danach wird die wäßrige Lösung mit etwa 5 1 Amylacetat extrahiert. Zu dem Amylacetatextrakt, der das Benzylpenicillin in seiner sauren Form enthält, wird langsam unter kräftigem Rühren eine kalte Lösung von 32 g p -Amino - o - chlorbenzoesäure - diäthyl-aminoäthylester in 5oo ccm Amylacetat zugesetzt. Nach dem Zugeben scheiden sich weiße Kristalle des Chlorprokainsalzes von Benzylpenicillin ab. DieKristalle werden erbfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Beispiel 2 Es wird eine Lösung von Penicillin in Amylacetat (die der Hauptsache nach Benzylpenicillin, aber auch etwas Penicillin F, Dihydropenicillin F und Penicillin K enthält) angewendet, welche wie üblich erhalten worden ist, indem ein Penicillin erzeugender Schimmelpilz zum Wachsen gebracht, die Kulturlösung mit Amylacetat extrahiert und der Extrakt geklärt wurde. Zu io 1 dieser Amylacetatlösung, die etwa g g Penicillin in seiner sauren Form enthalten, werden unter Rühren langsam Zoo ccm Amylacetat zugegeben, in welchen 7 g p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester gelöst sind. Nachdem die gesamte Lösung zugesetzt worden ist, wird noch 2 Stunden weiter gerührt, bis fast das gesamte 2-Chlorprokainsalz des Penicillins ausgefällt ist. Das kristallinische Salz wird dann erbfiltriert und getrocknet.
• Das Penicillin kann aus dem schwerlöslichen 2-Chlorprokainsalz wie folgt gewonnen werden: 0,5 g Chlorprokainsalz des Penicillins werden in 400 ccm kaltem Wasser gelöst, und es wird so viel Schwefelsäure langsam zugefügt, bis das pH der Lösung etwa 2 beträgt. Die saure Lösung wird mit etwa ioo ccm Amylacetat -extrahiert, wobei sich das Penicillin im Amylacetat löst und das 2-Chlorprokain in Form seines Sulfats in der wäßrigen Phase gelöst bleibt. Die Amylacetatschicht wird von der wäßrigen Schicht getrennt und das Penicillin in gereinigter Form aus dem Amylacetat durch Extrahieren mit verdünnter wäßriger Alkalilösung oder durch andere bekannte Isolierverfahren gewonnen. Auf diese Weise wird eine wirksame Reinigung des Penicillins erzielt.
• Beispiel 3 Einer Lösung von 5 g des Kaliumsalzes des fast reinen Benzylpenicillins in ioo ccm kaltem Wasser wird langsam unter Rühren eine Lösung von 4,5 9 p - Amino - o- chlorbenzoesäure - diäthylaminoäthyl -ester-hydrochlorid in ioo ccm Wasser zugefügt. Das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins fällt in kristallinischer Form aus. Das Salz wird erbfiltriert und getrocknet. Beispiel .¢ Zu 5oo ccm einer wäßrigen Lösung einer Mischung der unreinen Natriumsalze des Penicillins G, F und K und des Diihydropenicillins F -in einer Gesamtmenge von etwa 2o g - wird eine Lösung von etwa 22 g p-Amino-o-chlorbenzoesäurediäthyl-aminoäthyl-estersulfat in Zoo ccm Wasser gegeben. Das sich abscheidende 2-Chlorprokainsalz des Penicillins wird erbfiltriert und getrocknet.
• Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten 2-Chlorprokainsalze der Penicilline besitzen eine außerordentlich geringe Löslichkeit in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln. Zum Beispiel beträgt die Löslichkeit des 2-Chlorprokainsalzes von Benzylpenicillin in Wasser bei 2o° annähernd 0,250/0. Die empirische Formel des Salzes ist C29 H37 O. N4 S Cl, und das Molekulargewicht beträgt 604. Das reine 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenicillins schmilzt bei etwa 92 bis 94°. Die 2-Chlorprokainsalze des Penicillins F, des Dihydropenicillins F und weitere Penicilline besitzen naheliegende Schmelzpunkte.
• Für therapeutische Zwecke wird das 2-Chlorprokainsalz des Penicillins als feinverteilte Suspension in einem flüssigen Medium intramuskulär angewendet. Geeignete Medien für injizierbare Suspensionen sind z. B. Wasser und pflanzliche Öle, wie Baumyvollsamenöl oder Sesamöl. Es versteht sich, daß die Teilchengröße des Salzes so klein sein muß, daß die Salzteilchen leicht durch die Öffnung der Injektionsnadel gehen, ohne diese zu verstopfen. Zum Beispiel verstopfen Teilchengrößen, die leicht durch ein Sieb mit 0,0737 mm Lochweite gehen, eine gebräuchliche Injektionsnadel nicht.
• Zum Beispiel kann eine wäßrige Komposition, die nach intramuskulärer Einspritzung mindestens 24 Stunden lang einen therapeutisch wirksamen Penicillinblutspiegel aufrechterhält, aus einer Suspension von etwa 300 mg feinverteiltem 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenieillins in i ccm Wasser bestehen.
• Da - wie bekannt - Penicillin in Gegenwart von Wasser wenig stabil ist, sollten wäßrige Suspensionen des 2-Chlorprokainsalzes des Penicillins möglichst bald nach ihrer Herstellung verwendet werden. Aus diesem Grunde ist es oft ratsam, Suspensionen des 2-Chlorprokainsalzes des Penicillins in öligen Medien herzustellen und therapeutisch zur Anwendung zu bringen. Zum Beispiel empfiehlt es sich, eine. Ölkomposition durch Suspendieren von 5 g Chlorprokainsalz des Penicillins, das so fein gemahlen ist, daß es durch ein Sieb mit 0,074 mm Lochweite geht, in 1o,5 ccm Baumwollsamenöl herzustellen. Intramuskuläre Injektionen von i ccm dieser Suspension halten die therapeutisch wirksame Konzentration an Penicillin mindestens 24 Stunden lang im Blut aufrecht.
• Ein weiteres Beispiel einer therapeutisch anwendbaren Zusammensetzung ist eine Suspension, die in 127 ccm Sesamöl 57 g vom 2-Chlorprokainsalz des Benzylpenicillins mit einer Teilchengröße von weniger als o,074 mm enthält. Ein derartiges Präparat enthält etwa 300000 Oxford-Einheiten Penicillin je ccm. Wenn dieses Präparat in einer Menge von i ccm intramuskulär angewendet wird, bleibt die wirksame Penicillinkonzentration von mehr als etwa 0,03 Oxford-Einheiten mindestens 24 Stunden im Blut erhalten. Diese Konzentration wird als die geringstewirksameKonzentration aufgefaßt.
• Die hier nicht unter Schutz zu stellende Herstellung des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters ist im folgenden angegeben: Eine Mischung von 649 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure und 40 ccm Thionylchlorid wird unter Rückfluß auf einem Dampfbad etwa 4. Stunden erhitzt. Die Mischung wird dann destilliert und das 4-Nitro-2-chlorbenzoylchlorid, das bei etwa 15o°1 8 mm Druck siedet, isoliert.
• Zu einer Lösung von 28,6 g ß-Diäthylaminoäthanol in 5oo ccm Benzol werden unter Rühren und Kochen am Rückflußkühler langsam 53 g 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid zugefügt. Danach wird das Kochen am Rückflußkühler eine weitere Stunde fortgesetzt, die Mischung gekühlt, das sich abscheidende Hydrochloridsalz des ß-Diäthylaminoäthylesters der 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
• 55 g dieses ß-Diäthylaminoäthyl-2-chlor-4-nitrobenzoat-hydrochlorids werden in 150 ccm Wasser gelöst, 0,5 g Pt02 als Katalysator (nach Adams) zugefügt und die Mischung bei einem Druck von etwa 22,7 kg hydriert. Diese Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 2-Chlorprokain-hydrochlorid, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden kann. Das reine 2-Chlorprokain-hydrochlorid schmilzt bei etwa 17o bis 1710.
• Der p-Amino-o-chlor-benzoesäure-diäthylaminoäthylester als freie Base läßt sich gewinnen, indem man das entsprechende Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch macht, das 2-Chlorprokain mit Äther extrahiert, den Äther abdampft und so das 2-Chlorprokain als Öl erhält.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Penicilline mit p-Amino-o-chlorbenzoesäurediäthylaminoäthylester, dadurch gekennzeieh.-net, daß entweder ein Penicillin in Form der freien Säure mit p-Amino-o-chlorbenzoesäurediäthylaminoäthylester oder ein Kationsalz eines Penicillins mit einem sauren Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters in Lösung in einem Lösungsmittel, in dem das als Verfahrensprodukt anfallende Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters mit dem Penicillin praktisch unlöslich ist, in solchen Mengen zusammengebracht wird, d.aß das Salz aus p-Ami,noo-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylester und Penicillin als Niederschlag ausfällt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallsalz, z. B. ein Alkalisalz, eines Penicillins mit einem sauren Salz des p-Amino-o-chlorbenzoesäure-diäthylaminoäthylesters zur Umsetzung gebracht wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Penicillin Benzylpenicillin verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein Alkylacetat Verwendung findet.