DE1228243B

DE1228243B - Verfahren zur Herstellung 1, 1-disubstituierter Semicarbazide

Info

Publication number: DE1228243B
Application number: DEF44636A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Grigat; Dr Rolf Puetter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-12-08
Filing date: 1964-12-08
Publication date: 1966-11-10

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-17/03

Nummer: 1228 243

Aktenzeichen: F 44636IV b/12 ο

Anmeldetag: 8. Dezember 1964

Auslegetag: 10. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 1,1-disubstituierter Semicarbazide.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines Semicarbazids der allgemeinen Formel O

Il

H₂N-NRi-C-NHR₂

in der Ri und R₂ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten, oder eines seiner Salze mit mindestens 2 Mol eines Cyansäureesters der allgemeinen Formel

R —OCN

in der R einen durch elektronenanziehende Atome oder Gruppen substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder 1 Mol eines Semicarbazids der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
1,1-disubstituierter Semicarbazide

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Grigat, Köln-Stammheim;

Dr. Rolf Pütter, Düsseldorf

NH

R — O — C — NH- NRi-C — NHR₂

oder eines seiner Salze mit 1 Mol des Cyansäureesters, wobei R, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit mindestens einer dem Semicarbazidsalz äquivalenten Menge einer Base, bei Temperaturen zwischen O und 150⁰C zu den 1,1-disubstituierten Semicarbaziden der allgemeinen Formel

und F 44592 IVb/12 ο (deutsche Auslegeschrift 1 220 846) mit 1 Mol Cyansäureester zu dem 1-Iminocarbaroxy- bzw. l-Iminocarbalkoxy-semicarbazid und anschließend mit einem weiteren Mol Cyansäureester zu den 1,1-disubstituierten Semicarbaziden weiterreagieren.

Die Reaktion sei am Beispiel der Umsetzung von 3-Chlorphenylcyanat mit 2-Methylsemicarbazid erläutert:

9 ο

/ ei

NH

R —O —C

2 N-NRi-C-NHR₂

1 — CN + H₂N-N-C-NH₂
CH₃

NH O

Il

N — N — C — NH₂ CH₃

in welcher die Reste R, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Die zweifache Umsetzung des Cyansäureesters ist nur mit dem freien Semicarbazid möglich. Bei Verwendung eines Semicarbazidsalzes muß somit mindestens eine dem Salz äquivalente Menge einer Base zur Neutralisation zugegeben werden. Zusatz von überschüssiger Base kann für die Reaktion von Vorteil sein.

Die Umsetzung zu den neuen Verbindungen kann auch stufenweise erfolgen. So kann zunächst das Semicarbazid, gegebenenfalls in Form eines Salzes, entsprechend den älteren Patentanmeldungen F 42737 IVb/12 ο (deutsche Auslegeschrift 1 213 835) Aliphatische Reste R sind z. B. Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste. Als elektronenanziehende Substituenten dieser Reste kommen beispielsweise in Frage: Halogen, Acyl-, Keton-, Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Sulfonsäure-, Sulfonsäureester-, Nitro-, Cyano- und Acetylenreste, besonders in α- oder ^-Stellung zum sauerstofftragenden C-Atom.

Aromatische Reste R sind z. B. fünf- und sechsgliedrige aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen.

Als heterocyclische Reste R kommen beispielsweise fünf- und sechsgliedrige aromatische Ringsysteme in Frage, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten.

609 710/331

Die aromatischen oder heterocyclischen Reste können als Substituenten beispielsweise tragen: Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonsäureester, -amid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester, -amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodanid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto- oder Acylmerkaptoreste.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Cyansäureester können gemäß älteren Vorschlägen (vgl. die deutsche Patentschrift 1 195 764 und die deutsche . Auslegeschrift 1 201 839) durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit Halogencyaniden bei Temperaturen, vorzugsweise unterhalb +65⁰C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren können z. B. folgende Cyansäureester eingesetzt werden: Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate, wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.-Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat; Arylphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyl, 4,4' - Bis - cyanatodiphenyl; Dialkylaminophenylcyanate, wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3 - methyl - phenylcyanat; Acylaminophenylcyanate, wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate, wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat; Halogenphenylcyanate, wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 2-Chlor-6-methyl-phenylcyanat; Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide, wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester, -amide, wie 4- Cyanatobenzolsulfonsäure; Alkoxyphenylcyanate, wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxy-phenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate, wie 3-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate, wie 4 - Acetylphenylcyanat; Cyanophenylcyanate, wie 2,3-Dicyano-1,4-dicyanatobenzol; α- und /J-Naphthylcyanat, Anthrachinonylcyanate, wie 1,4-Dicyanatoanthrachinon; Chinolincyanate, wie 5-Cyanatochinolin; Cyanatopyrazole, wie S-Cyanato-l-phenyl-S-methyl-pyrazol, 1,4 - Phenylendicyanat, 1,5 - Naphthylendicyanat, 1,3,5-Tricyanatobenzol, 4,4'-Biscyanato-diphenyldimethylmethan, 4,4' - Biscyanato - diphenylcyclohexan-(l,l), 2,2'-Biscyanato-dinaphthyl, 4-Methylmercaptophenylcyanat, 3 - N,N - Dimethylcarbamylphenylcyanat, und die Cyansäureester folgender Alkohole: ^,jS-Trichloräthanol, /S,ß,/S-Trifluoräthanol, jS,jS,,S-Tribromäthanol, Butin-(2)-diol-(l,4), Acetylaceton (Enolform), Acetessigester (Enolform), Cyclohexen - (1) - eil - (1) - on - (3), Hydroxyaceton, 2-Nitroäthanol, ^,^-Dichloräthanol, Hydroxyacetonitril, Hydroxyessigsäureäthylester.

Als Ri kommen Wasserstoff, Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, n- oder Isopropyl, Butyl und Arylreste, wie Phenyl, in Frage.

R2 am N-Atom in 4-Stellung ist so weit vom reagierenden N-Atom in 1-Stellung entfernt, daß es keinen Einfluß auf die Reaktion nimmt. Es kann also beliebig variiert werden und kann für gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Reste stehen.

Beispielsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Semicarbazidderivate verwendet werden: Semicarbazid, 4-Methylsemicarbazid, 4-Äthylsemicarbazid, 4-Isopropylsemicarbazid, 4-Butylsemicarbazid, 4-Phenylsemicarbazid, 4-(2'-, 3'- oder 4'- Halogenphenyl) - semicarbazid, 4-(2'-, 3'- oder 4'-Alkylphenyl)-semicarbazid, 4-(2'-, 3'- oder 4'-Nitrophenyl)-semicarbazid, 4-Di- oder -Polyhalogenphenylsemicarbazid, 4-Di- oder -Polyalkylphenylsemicarbazid, 2-Methylsemicarbazid, 2-Äthylsemicarbazid, 2-Methyl-4-phenyl-semicarbazid, 2-Äthyl-4-phenyl-semicarbazid, 2-Methyl-4-(2'-, 3'- oder 4'-chlorphenyl)-semicarbazid, 2,4-Dimethylsemicarbazid, 2-Phenylsemicarbazid, 2,4-Diphenylsemicarbazid, 2-Phenyl-4-methyl-semicarbazid.

Als Lösungsmittel kommen z. B. inerte organische Lösungsmittel, wie Alkohol, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls halogenierte oder nitrierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser, in Betracht.

Als Katalysatoren kommen Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, NaOH, NaOCH3, Nä2CO3, in Betracht. Die Reaktion kann aber auch ohne Katalysatoren durchgeführt werden.

Man kann die Komponenten zur Durchführung des Verfahrens in beliebiger Reihenfolge, vorzugsweise in einem der genannten Lösungsmittel, zusammengeben. Die Verfahrensprodukte werden meist, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, durch Absaugen isoliert.
Die erfindungsgemäß herstellbaren l,l-Bis-(iminocarbaroxy)- bzw. 1,1 -Bis-(iminocarbalkoxy)-semicarbazide sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika dar.

Beispiel 1

5,2 g (0,03.MoI) ^,ß-Trichloräthylcyanat und 1,5 g (0,015 Mol) 2,4-Dimethylsemicarbazid werden in 20 ml Alkohol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen, Verreiben mit Wasser, Absaugen und Trocknen erhält man 5,7 g (= 85% der Theorie) der Verbindung

NH

CI3C-CH2-O-C

11

N-N-C-NH-CH₃

CH₃
vom Fp. 149 bis 151⁰C (aus Benzol—Ligroin).

Analyse: C₉Hi₃Cl₆N₅O₃ (452).

Berechnet

C 23,9, H 2,88, N 15,5, 010,6, Cl 47,2%; gefunden
C 24,10, H 3,14, N 15,88, 0 11,00, Cl 46,2%.

Molgewicht:

Berechnet ... 452;
gefunden ... 443.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-Chlorphenylcyanat und 2-Methylsemicarbazid die Verbindung

I Cl

vom Fp. 161 bis 162° C.

N-N-C-NH₂
CH₃

Analyse: C₁₆Hi₅Cl₂N₅O₃ (396).

Berechnet

C 48,5, H 3,78, N 17,7, 0 12,11, Cl 17,9%; gefunden

C 48,59, H 3,79, N 17,28, O 12,63, Cl 17,85%.

Beispiel

Analyse: C₂₅H₂₇N₅O₃ (445).

Berechnet

C 67,5, H 6,08, N 15,7, 0 10,8%; gefunden

C 67,57, H 6,25, N 15,67, O 10,89%.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Methylphenyl- Analog Beispiel 5 erhält man aus 3-Chlorphenyl-

cyanat und 2-Methylsemicarbazid die Verbindung io cyanat und 2-Phenylsemicarbazid die Verbindung

vom Fp. 167 bis 168 ⁰C.

Analyse: Ci₈H₂IN₅O₃ (355).

Berechnet

C 60,8, H 5,92, N 19,7, O 13,51%; gefunden C 60,40, H 5,86, N 19,73, O 13,77%.

NH₂

NH

/2

Il

N-N-C-NH₂ C₆H₅

Beispiel Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,4-Dimethyl-

vom Fp. 177°C.
Analyse: C₂₁H₁₇Cl₂N₅O₃ (458).

Berechnet

C 55,0, H 3,71, N 15,3, O 10,5, Cl 15,5%; gefunden

C 54,92, H 3,76, N 14,97, O 10,72, Cl 14,75%.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 11,9 g (0,1 Mol) Phenylcyanat in 50 ml Äthanol wird eine unmittelbar vorher mit

phenylcyanat und 2-Methylsemicarbazid die Ver- 30 4,2 g NaHCO₃ neutralisierte Lösung von 5,6 g bindung (0,05 Mol) Semicarbazid-Hydrochlorid gegeben. Die

Temperatur wird auf 30°C gehalten. 10,1 g der CH_{3 XTTJ} \ ^ Verbindung

N-N-C-NH₂ CH₃

35

vom Fp. 163 bis 164⁰C. Analyse: C₂₀H₂₅N₅O₃ (383).

Berechnet

C 62,6, H 6,52, N 18,3, O 12,52%; gefunden C 62,53, H 6,76, N 18,30, O 12,98%.

O —<

N-NH-C-NH₂

/2

40

vom Fp. 113°C fallen aus und werden durch Absaugen isoliert. Der Fp. steigt nach Extrahieren mit Äther auf 115°C.

Beispiel

Analyse: C₁₅H₁₅N₅O₃ (313).

Berechnet

C 57,5, H4,8, N22,4, O 15,3%; gefunden

Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,4-Dimethyl- C 58,01, H 5,33, N 21,92, O 15,55%.

phenylcyanat und 2-Phenylsemicarbazid durch Um-

setzen in Benzol bei Rückflußtemperatur die Ver- Beispiel 8

bindung

4,95 g (0,03 Mol) 4-(p-Tolyl)-semicarbazid werden O ^m 30 ml Alkohol suspendiert, dann bei 2O⁰C 8,82 g

ρ 55 (0,06 Mol) 2,4-Dimethylphenylcyanat zugegeben. Un-

N — N — C — NH₂ ^ter Temperaturanstieg bis 45° C geht alles in Lösung, I kurze Zeit später erstarrt alles. Nach lstündigem

C₆H₅ Stehen saugt man ab. Ausbeute: 11,3 g weißes

Pulver. Nach Auskochen mit 200 ml Äther bleiben 8 g der Verbindung

CH₃

/2

vom Fp. 163 ⁰C.

CH₃

H₃C vom Fp. 140 bis 141⁰C zurück.

NH · —C —

N —NH-C —NH

CH₃

/2

Analyse: C₂₆H₂₉N₅O₃ (459). Berechnet

C 68,0, H 6,31, N 15,25, O 10,45%; gefunden

C 67,70, H 6,41, N 15,17, O 10,87%.

Beispiel 9

CH₃

H₃C

NH

Il ο—c— Analog Beispiel 7 erhält man aus 2,4-Dimethylphenylcyanat, 4 - Methylsemicarbazid - Hydrochlorid 5 und NaHCO₃ die Verbindung

Il

N-NH-C-NH-CH₃

/2

vom Fp. 154 bis 155°C.

Analyse: C₂₀H₂₅N₅O₃ (383).

Berechnet

C 62,6, H 6,25, N 18,3, 012,52%; gefunden

C 62,25, H 6,50, N 18,63, O 12,79%.

H₃C

vom Fp. 138 bis 139°C.

Analyse: C₂₃H₃IN₅O₃ (425). Berechnet

C 64,95, H 7,30, N 16,5, O 11,3%; gefunden

C 65,19, H 7,54, N 16,44, O 11,50%.

CH₃

Beispiel 10
5

Analog Beispiel 7 erhält man aus 2,4-Dimethylphenylcyanat, 4 - Butylsemicarbazid - Hydrochlorid und NaHCO₃ die Verbindung

N-NH-C-NH-C₄H₉

/2 ₂, Molgewicht:

Berechnet ... 425;
gefunden ... 439.

Beispiel 11

30 0,9 g der nach Patent 1 213 835 aus 2,4-Dimethylphenylcyanat und 4-(p-Tolyi)-semicarbazid gewonnenen Verbindung

H₃C-

NH

O —C —NH- NH- C-NH

CH₃

werden mit 0,425 g 2,4-Dimethylphenylcyanat in 10 ml Äthanol kurz auf 75 ⁰C erwärmt. Zunächst tritt völlige Lösung ein, dann erstarrt der Kolbeninhalt. Nach Absaugen und Waschen mit Alkohol erhält man 0,9 g (= 68% der Theorie) der Verbindung

N —NH —C —NH

CH₃

vom Fp. 141 bis 142°C.

Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 8 Analyse: C7H₉Cl6N₅O₃ (424). gewonnenen (identisches IR-Spektrum; keine De- 50

pression des Mischschmelzpunktes). Beispiel 12

Analog Beispiel 7 erhält man aus β,^,/ϊ-Trichloräthylcyanat und Semicarbazid die Verbindung

NH

Cl₃C-CH₂-O-C
vom Fp. 131 bis 134°C.

N-NH-C-NH₂ Berechnet
C 19,83, H 2,14, Cl 50,19, N 16,52, O 11,32%;

gefunden
C 19,86, H 2,49, Cl 49,55, N 16,75, 011,57%.

Beispiel 13

60 Analog Beispiel 7 erhält man aus 2,4-Dimethylphenylcyanat und Semicarbazid die Verbindung

H₃C

_NH // V-o-C-

-N-NH-C-NH₂

/2

vom Fp. 134 bis 135°C.

Analyse: Ci₉H₂₃N₅O₃ (369).
Berechnet

C 61,77, H 6,28, N 18,96, 0 12,99%; gefunden

C 61,70, H 6,33, N 18,66, O 13,15%.

CH₃

10

Beispiel 14

H₃C

Analog Beispiel 8 erhält man aus 2,4-Dimethylphenylcyanat und 4-Phenylsemicarbazid die Verbindung

N — NH — C — NHC₆H₅

vom Fp. 141 bis 142°C.
Analyse: C₂₂H₂₇N₅O₃ (445).

Berechnet

C 67,40, H 6,11, N 15,72, 0 10,78%; gefunden

C 67,40, H 6,22, N 16,00, O 10,92%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung 1,1-disubstituierter Semicarbazide, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines Semicarbazids der allgemeinen Formel

Il

H₂N — NRi — C — NHR₂

in der Ri und R₂ Wasserstoff, einen gegebenen-· falls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten, oder eines seiner Salze mit mindestens 2 Mol eines Cyansäureesters der allgemeinen Formel

R —OCN in der R einen durch elektronenanziehende

35 Atome oder Gruppen substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder 1 Mol eines Semicarbazids der allgemeinen Formel

NH O

Il Il

R — O — C — NH- NRi-C — NHR₂

oder eines seiner Salze mit 1 Mol des Cyansäureesters, wobei R, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit mindestens einer dem Semicarbazidsalz äquivalenten Menge einer Base, bei Temperaturen zwischen 0 und 15O⁰C zu den 1,1-disubstituierten Semicarbaziden der allgemeinen Formel

NH

R —O —C

Il
2 N-NRi-C-NHR₂

in welcher die Reste R, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.