DE1225195B - Verfahren zur Herstellung von Alkoxyalkyl-hydrazonen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q - 24

N 21133IV b/12 q
30. Januar 1962
22. September 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxyalkylhydrazonen der allgemeinen Formel

Ri OR₂

R — CH = N-N — CH-R₃

in der R einen p-Nitrophenyl- oder 5-Nitro-2-furylrest. Ri einen Alkyl-, Carbamylmethyl- oder Carbomethoxyäthylrest, R₂ eine niedere Alkylgruppe und R3 einen 5-Nitro-2-furyl-, p-Nitrophenyl- oder Phenylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel in überraschend einfacher Weise dadurch erhalten werden, daß man mindestens 1 Mol eines Alkohols der allgemeinen Formel R₂OH entweder mit 2 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel R — CH = O und 1 Mol eines Hydrazins der allgemeinen Formel H2N — NH — Ri oder mit je 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel R₃CH = O und eines Hydrazons der allgemeinen Formel

R — CH = N — NH — Ri

in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt bzw. die Umsetzung ohne Mineralsäure unter Verwendung des entsprechenden Hydrazinderivats in der Form eines mineralsauren Salzes durchführt.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 089 771 ist es bekannt, daß man durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol mit Methylhydrazin in Äthanol das 5-Nitrofurfurolmethylhydrazon erhält. Es war jedoch nicht vorherzusehen, daß dieses Hydrazon durch den Zusatz von Mineralsäure und 1 Mol überschüssigem Aldehyd mit dem Alkohol zu einem entsprechenden Alkoxyalkylhydrazon reagieren würde und daß diese Reaktion sich auch für andere Substituenten R, Ri und R2 verallgemeinern lassen würde. Auch war es überraschend, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der Alkohol im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren an der Reaktion teilnimmt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die entsprechenden Alkoxyalkyl-hydrazone, in denen die Substituenten R und R3 den gleichen Rest darstellen, dann erhalten, wenn man pro Mol Hydrazin 2 Mol des Aldehyds einsetzt. Will man entsprechende asymmetrische Verbindungen herstellen, so geht man zweckmäßigerweise von einem Hydrazon der allgemeinen Formel R — CH = N — NH — Ri aus und kondensiert dieses mit dem Alkohol und 1 Mol

Verfahren zur Herstellung von Alkoxyalkylhydrazonen

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,

Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

H. Chr. Beythan, Rechtsanwalt,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132

Als Erfinder benannt:

John Charles Howard, Augusta, Ga. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 22. März 1961 (97 442)

eines zweiten entsprechenden Aldehyds. Der Reaktionsverlauf wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

R-CH=O + H₂N-NH + R₂OH + O=CH-R₃ Ri

R — CH = N — NH
Ri

OR₂

R — CH = N-N — CH-R₃ Ri

Für die Umsetzung werden die Reaktionskomponenten einfach zusammengegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen; in einigen Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktion durch kurzes Erhitzen zu vervollständigen. Vorzugsweise löst man sowohl das Hydrazin als auch den Aldehyd in dem entsprechenden Alkohol und vereinigt die beiden

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Losungen. Die für die Kondensation erforderliche Mineralsäure (z. B. Salzsäure) wird meist zu der Lösung des Hydrazinderivats hinzugefügt bzw. man geht von dem entsprechenden Salz des Hydrazins aus; die Säure kann aber auch in die entsprechende Lösung des Aldehyds oder in die Gesamtmischung aller Reaktionskomponenten gegeben werden.

Die Verfahrensprodukte stellen gut kristallisierende Aldehydderivate dar, die sich zur Charakterisierung der betreffenden Aldehyde eignen und deren Schmelzpunkte in einem für Identifizierungszwecke günstigen Bereich liegen, d. h., er ist nicht zu hoch, so daß übermäßiges Erhitzen mit möglichen Zersetzungserscheinungen vermieden wird, und nicht zu niedrig, so daß irgendwelche Vorsichtsmaßnahmen bei der Aufbewahrung überflüssig sind. Außerdem sind sie in den üblichen Lösungsmitteln bei Normaltemperatur verhältnismäßig unlöslich, jedoch bei erhöhter Temperatur genügend löslich, so daß eine zur Analyse vorgesehene Probe leicht umkristallisiert werden kann.

Diejenigen Verfahrensprodukte, die 5-Nitro-2-furyl- und bzw. oder p-Nitrophenylreste enthalten, besitzen chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind gegen eine große Anzahl von Bakterien und Pilzen wirksam, z. B. gegen Escherichia coli, Salmonella typhosa. Pasteurella multocida. Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Microsporum canis, Nocardia asteroides, und sie können daher zur Behandlung lokaler Infektionskrankheiten verwendet werden.

Besonders wertvolle Alkoxyalkyl-hydrazone sind solche, die einen 5-Nitro-2-furylrest enthalten. Sie eignen sich auch zur Bekämpfung der durch Eimeria tenella und Syphacia obvelata hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Verabreicht man z. B. diese Verbindungen an mit Eimeria tenella infizierte Kücken in Mengen von 0,022 Gewichtsprozent mit dem Futter, so treten die bei der Coccidiose üblichen Krankheits- und Todesfälle nicht auf. Mäuse, die mit Syphacia obvelata, einem Madenwurm, der die Oxyuriasis der Mäuse verursacht und der ein ähnliches Verhalten wie Enterobius vermicularis, der Erreger der menschlichen Oxyuriasis zeigt, infiziert wurden, können durch orale Verabreichung von 50 bis 200 mg/kg dieser Substanzen völlig geheilt werden.

Die Toxizität der Verbindungen ist verhältnismäßig niedrig; ihre Verträglichkeitsdosis liegt zwischen 400 und 2200 mg/kg Maus.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

5-Nitrofurfurol-N-(a-methoxy-5'-nitrofurfuryl)-methylhydrazon

O₂N

CH₃ OCH₃ CH = N-N CH

NO₂

Eine Lösung von 9,2 g (0,20 Mol) Methylhydrazin in 250 ecm Methanol wird unter Kühlung mit 15 ecm konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Diese Lösung läßt man dann innerhalb einer halben Stunde in eine Lösung von 70 g (0,50 Mol) 5-Nitrofurfurol in 500 ecm Methanol einlaufen und rührt das Gemisch anschließend eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur nach. Hierauf läßt man das Ganze abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn gut mit Methanol und Äther. Die Ausbeute am Rohprodukt vom F. 125 bis 126°C beträgt 47 g (72% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus Methanol (36 ccm/g) schmilzt das 5 - Nitrofurfurol - N - (α - methoxy - 5' - nitrofurfuryl)-methylhydrazon bei 130 bis 131° C.

Beispiel 2

5-Nitrofurfurol-N-(a-isopropoxy-5'-nitrofurfuryl)-methylhydrazon

O₂N

. CH₃ OCH(CHs)₂ CH = N-N CH

NO₂

Eine Lösung v^on 5,0 g (0,108 Mol) Methylhydrazin in 100 ecm Isopropylalkohol wird unter Kühlung mit 9 ecm konzentrierter Salzsäure neutralisiert und dann werden 20 ecm Wasser hinzugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Diese wird unter Rühren in eine Lösung von 45 g (0,32 Mol) 5-Nitrofurfurol in 700 ecm Isopropylalkohol und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure eingetropft. Anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann abkühlen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 200 ecm kaltem Isopropylalkohol gewaschen. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F. 100 bis 102⁰C beträgt 32,7 g (86% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus 750 ecm Isopropylalkohol werden 28,5 g reines 5-Nitrofurfurol -N- (α- isopropoxy- 5'-nitrofurfuryl)-methylhydrazon vom F. 102 bis 104⁰C erhalten.

Beispiel 3

5-Nitrofurfurol-N-(a-äthoxy-5'-nitrofurfuryl)-carbamylmethylhydrazon

O₂N

H₂N-CO-CH₂ OC₂H₅

CH = N-N

NO₂

0.356 Mol Hydrazinoessigsäureamid. das frisch aus 50 g (0,356 Mol) Hydrazino-essigsäuremethylesterhydrochlorid und 125 g konzentriertem Ammoniak hergestellt worden ist, werden mit 100 ecm Äthanol versetzt und dann zu einer Lösung von 100 g (0,71.2 .Mol) 5-Nitrofurfurol in 300 ecm Äthanol und 50 Tropfen konzentrierter Salzsäure hinzugegeben, wobei eine orangefarbene Lösung mit einer geringen Menge an unlöslichem Material, das man absaugt, erhalten wird. Aus dem Filtrat kristallisieren beim Abkühlen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert und gründlich mit Äthanol und hierauf mit Äther ge-

O₂N

waschen werden. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 43 g. Durch Umkristallisation aus 1300 ecm Äthanol—Nitromethan (6 : 1) werden 32,5 g 5-Nitrofurfurol - N - (α - äthoxy - 5' - nitrofurfuryl) - carbamylmethylhydrazon vom F. 184 bis 185°C erhalten. . Extinktionskoeffizient Eil = 463 bei 3990Ä (in 10% Dimethylformamid).

Beispiel 4

IO 5-Nitrofurfurol-N-(a-methoxy-benzyl)-methylhydrazon

CH₃ OCH₃

CH = N — N

50,7 g (0,3 Mol) 5-Nitrofurfurol-methylhydrazon (F. 143 bis 143,5⁰C) werden auf einmal zu einem Gemisch aus 47.7 g (0.45 Mol) Benzaldehyd (frisch destilliert, Kp.11-25 64 bis 75 ⁰C), 750 ecm Methanol und 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure gegeben. Dann wird das Gemisch 30 Minuten im Wasserbad bei 50⁰C gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. anschließend mit Tierkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abgesaugt und mit geringen Mengen Methanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 79 g (91% der Theorie). Durch Umkristallisation aus Methanol werden 63,4 g 5-Nitrofurfurol - N - (α - methoxy - benzyl) - methylhydrazon vom F. 107,5 bis 108,5⁰C erhalten.

Extinktionskoeffizient EJ *_m = 493 bei 4200A (in 10% Dimethylformamid).

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Beispiel 5

5-Nitrofurfurol-N-(a-methoxy-5'-nitrofurfuryl)-2-carbomethoxyäthylhydrazon

CH3OOC — CH2CH2 OCH₃

O₂N-I 1— CH = N — N CH

NO₂

12 g (0,078 Mol) 2-Hydrazino-propionsäuremethylester-hydrochlorid werden in 200 ecm Methanol gelöst und mit einer Lösung von 30 g (0,21 Mol) 5-Nitrofurfurol in 200 ecm Methanol versetzt. Nach einigen Minuten beginnt ein gelber Niederschlag auszufallen. Man läßt das Gemisch 1 Stunde stehen, saugt dann den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen mit Methanol und Äther und trocknet ihn bei Raumtemperatur. Die Ausbeute an Rohprodukt vom F. 125 bis 130⁰C beträgt 17 g (55% der Theorie). Durch Umkristallisation aus Methanol werden 15,4 g analysenreines 5-Nitrofurfurol-N-(a-methoxy-5' - η itrofurfuryl) - 2- carbomethoxyäthylhydrazon vom F. 130 bis 131° C erhalten.

Beispiel 6

p-Nitrobenzaldehyd-N-(a-methoxy-p-nitrobenzyl)-methylhydrazon

O₂N

CH₃ OCH₃ CH = N — N CH

NO₂

23.65 g (0.157 Mol) p-Nitrobenzaldehyd werden in 200 ecm Methanol und 20 Tropfen konzentrierter Salzsäure suspendiert. Dann wird in die Suspension eine Lösung von 3,44 g (0,0748 Mol) Methylhydrazin in 50 ecm Methanol eingetropft und anschließend das Ganze 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Tierkohle behandelt, abfiltriert und dann stehengelassen, wobei sich nach einiger Zeit ein öl abscheidet. Das Gemisch wird nochmals mit etwas Methanol versetzt und abgekühlt. Die erhaltenen gelben Kristalle werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 15,2 g (59% der Theorie). Durch Umkristallisation aus Methanol oder aus einem Gemisch von Methanol—Benzol (3 : 1) werden 11,1 g p-Nitrobenzaldehyd-N-(a-methoxy-p-nitrobenzyl)-methylhydrazon vom F. 120 bis 121⁰C erhalten.

Extinktionskoeffizient EJl = 630 bei 3690 Ä (in 10% Dimethylformamid).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Alkoxyalkylhydrazonen der allgemeinen Formel

   R — CH = N ■

   Ri

   -N-

   OR₂
   CH-R₃

   in der R einen p-Nitrophenyl- oder 5-Nitro-2-furylrest, Ri einen Alkyl-, Carbamylmethyl- oder Carbomethoxyäthylrest. R₂ eine niedere

   Alkylgruppe und R3 einen 5-Nitro-2-furyl-, p-Nitrophenyl- oder Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Mol eines Alkohols der allgemeinen Formel R2OH entweder mit 2 Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel R — CH = O und 1 Mol eines Hydrazins der allgemeinen Formel

   H₂N — NH — Ri
   oder mit je 1 Mol eines Aldehyds der allgemeinen

   Formel R3CH = O und eines Hydrazons der allgemeinen Formel R — CH = N — NH — Ri in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt bzw. die Umsetzung ohne Mineralsäure unter Verwendung des entsprechenden Hydrazinderivats in der Form eines mineralsauren Salzes durchführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 089 771.