DE1222495B

DE1222495B - Verfahren zur Herstellung von 4beta, 19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten derselben

Info

Publication number: DE1222495B
Application number: DEC27983A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Karl Heusler; Dr Jaroslav Kalvoda; Dr Charles Meystre
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1961-09-22
Filing date: 1962-09-20
Publication date: 1966-08-11

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07c

Deutsche KL: 12 ο-25/02

Nummer: 1 222 495

Aktenzeichen: C 27983 IV b/12 ο

Anmeldetag: 20. September 1962

Auslegetag: 11. August 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,0,19-Oxido-steroiden bzw. Spaltprodukten derselben, ausgehend von 19-unsubstituierten 4/3-Hydroxy-steroiden. Die Verfahrensprodukte können z. B. zur Herstellung pharmakologisch wichtiger 19-Nor-steroide (Anabolika oder Progestativa), wie Derivaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons und deren 3-Desoxoverbindungen, wie /J⁴-17/S-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten, verwendet werden,

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 19-unsubstituiertes 4/J-Hydroxy-steroid,; das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 4^,19-Oxido-steroid oxydiert und/oder in der erhaltenen Verbindung den 4/?,19-Oxidoring acylolytisch oder reduktiv öffnet. "20

Die verfahrensgemäßen Reaktionen verlaufen z. B. nach dem folgenden Partialformelschema:

H₃C

worin Ri zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet, Verfahren zur Herstellung von
4/?,19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten
derselben

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk,

Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr, Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda,

Dr. Charles Meystre, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 22. September 1961 (11072),
vom 25. Mai 1962 (6358),
vom 13. August 1962 (9682),
vom 28. August 1962 (10172)

R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe steht, wobei Ri und R2 zusammen auch den Rest einer zweibasigen Säure oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols darstellen können, und R3 ein Wasserstoff- oder ein Jodatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich entsprechende 4/?-Hydroxy-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte, oder verätherte Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylgruppen, und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxo-

609 609/402

gruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 9,11- und/oder 16,17-Stellung.

Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B. solche 4/3-Hydroxy-steroide, welche in 3- und gegebenenfalls auch in 5-Stellung die oben für Ri und R2 angegebenen Substituenten aufweisen. Diese ermöglichen nach der öffnung der 4/9,19-Oxidobrücke die Ausbildung einer zl⁴-3-Oxogruppierung. Solche Verbindungen sind z. B. Derivate von 3a,4/3,5a-Trihydroxy-steroiden, wie cyclische Carbonate, Sulfite, Acetonide oder Benzalverbindungen oder insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 3,4/S-Dihydroxy-5a-halogen-steroiden oder Ketale von S-Oxo^/S-hydroxy-Sa-halogen-steroiden.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3/5,17/3 - Diacetoxy -Aß- hydroxy - androstan, S&n/J-Diacetoxy^-hydroxy-na-methylandrostan, das 3,5-Carbonat des3a,4/S,5a-Trihydroxy-17 - 0x0 - androstans, 3/3,17/3- Diacetoxy -Aß- hydroxy-5a - chlor - androstan, 3/3,17/S- Diacetoxy - Aß - hydroxy-5a-brom-androstan, 3/S,17jS-Diacetoxy-4/S-hydroxy-5a-chlor-17a-methyl-androstan, 3/3,17,8-Diacetoxy- Aß - hydroxy - 5α - brom - 17α - methyl - androstan, 3/S,20ß - Diacetoxy - Aß - hydroxy - 5α - chlor - pregnan, S/S^O/S-Dipropionyloxy^/S-hydroxy-Sa-brom-pregnan, 3/3 - Acetoxy - Aß - hydroxy - 5α - chlor - 20 - oxo - pregnan oder S/S-Acetoxy^-hydroxy-Sa-chlor-spirostan.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe zur Herstellung derin3-Stellungunsubstituierten4/3,19-Oxido-steroide sind z. B. die in 3-Stellung unsubstituierten 4,8-Hydroxy-steroide, wie 4^-Hydroxy-androstane, welche in 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen, z. B. Aß - Hydroxy - 5α - chlor -17 - oxo - androstan, Aß - Hydroxy-17-oxo-androstan, 17-Ester des Αβ,Πβ-Oihydroxy-5a-chlor-androstans und des 4/S,17/3-Dihydroxy-androstans, wie das 17-Acetat, 17-Propionat oder 17-Benzoat, 17-Ester des 4/3,17/3-Dihydroxy-Sa-chlor-na-methyl-androstans und des 4/3,17/3-Dihydroxy-17a-methyl-androstans. Die genannten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt. Die 4/S-Hydroxy-5a-halogen-steroide können z. B. durch Anlagerung einer unterhalogenigen Säure an die entsprechenden 4,5-ungesättigten Verbindungen hergestellt werden. 4/S-Hydroxy-steroide lassen sich auch besonders leicht durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 4-Ketone mit einem Platinkatalysator in saurer Lösung, z. B. in Eisessig, oder durch hydrolytische Spaltung von 4,5-Epoxyden herstellen.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindungen sind z. B. N-Jodcarbonsäureamide oder -imide, z. B. N-Jod-acetamid oder N-Jod-succinimid, oder Bromjod oder Chlorjöd; ferner Alkylhypojodite, die z. B. durch Umsetzung von Jod und Alkoholen mit Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd, Silberoxyd oder Bleioxyd, hergestellt werden können. Besonders gute Ausbeuten an 4,3,19-Oxido-steroiden erhält man aber bei Verwendung von Aeylhypojoditen, welche sich vorteilhaft durch Einwirkung von Jod auf Schwermetallsalze niederer aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatisc'her oder aromatischer Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Trifluoressig- oder Benzoesäure, herstellen lassen. Als Schwermetalle kommen dabei insbesondere solche der I. und II. Nebengruppe des Periodischen Systems in Frage, wie Silber und Quecksilber. Eine günstige Verfahrensweise besteht darin, die zur Umsetzung der 4/3-Hydroxy-steroide verwendeten Acylhypojodite aus Jod und Bleitetraacylaten direkt in der Reaktionslösung selbst herzustellen.

Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durchführen, daß man das Ausgangssteroid in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei normalem oder erhöhtem Druck erhitzt. Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod und Silberacylaten oder mit Jod und Quecksilberacylaten, z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagenzien entstehenden Komplexen sowie mit N-Jod-carbonsäureamiden oder -imiden, vorzugsweise in Anwesenheit von Jod, durchgeführt werden. Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden. Die benötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach ¹^ bis 3 Stunden beendet.

Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrensgemäßen homolytischen Zerfall der gegebenenfalls intermediär gebildeten 4/3-Hypojodite gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu 4-Ketonen führen würde. Verwendet man als Reagenzien Derivate der unterjodigen Säure, insbesondere Acylhypojodite, so werden diese vorteilhaft in einem größeren Überschuß eingesetzt, da auch diese einen homolytischen Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyljodid erleiden.

Aus dem bei der Reaktion von Bleitetraacetat mit Jod entstehenden Acetylhypojodit bildet sich z. B.

leicht Methyljodid und Kohlendioxyd.

Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150⁰C. Die Umsetzung kann außerdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch überschüssiges, freies Jod zuzusetzen.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 4/3,19-Oxidosteroide weisen meistens in 19-Stellung noch einen weiteren Substituenten auf. Verwendet man z. B. zur verfahrensgemäßen Umsetzung ein Bleitetraacylat und Jod, so erhält man bei Verwendung eines Überschusses von letzterem zuerst 19-Jod-4/S,19-oxidosteroide, die unter den Reaktionsbedingungen zum Teil in 19-Hydroxy- und 19-Acyloxy-4/S,19-oxidosteroide übergehen. Bei sehr kurzer Reaktionszeit,

d. h. wenn man die verfahrensgemäße Reaktion unterbricht, bevor alles Ausgangsmaterial verschwunden ist, enthält das Reaktionsgemisch auch 4/3-Hydroxy-19-jod-steroide, die z. B. bei der Behandlung mit Basen leicht in die in 19-Stellung nicht weiter substituierten 4/?,19-Oxido-steroide übergehen. Bei Verwendung von Silber- und Quecksilberacylaten und Jod oder von N-Jod-succinimid und Jod zur verfahrensgemäßen Umsetzung erhält man meist

Gemische von in 19-Stellung nicht weiter substituierten 4/3,19-Oxido-steroiden und 19-Hydroxy- bzw. lQ-Acyloxy-^l^-oxido-steroiden.

Bei der optioneilen Oxydation des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. in wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie Aceton mit wäßriger, schwefelsaurer Chromsäurelösung, lassen sich 19-Jod-, 19-Hydroxy- und 19-Acyloxy-4(3,19-oxido-steroide leicht in 4/3,19-Lactone von 4^-Hydroxy-steroid-19-säure überführen. Insbesondere die verfahrensgemäß, gegebenenfalls auch aus den entsprechenden 19-Acetaten durch milde alkalische oder saure Hydrolyse erhaltenen 4/3,19-Oxido-19-hydroxy-steroide lassen sich sehr leicht zu 4/3,19-Lactonen von 4^-Hydroxy-. steroid- 19-säuren oxydieren. Man verwendet dazu Oxydationsmittel, wie Mangandioxyd, Chromtrioxyd, vorzugsweise in Pyridin, oder Kaliumpermanganat.

Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäß erhaltenen 19-unsubstituierten 4,0,19-Äthern die anguläre C-10-Methylgruppe unter drastischeren Bedingungen weiter oxydiert werden. Dies kann z. B. geschehen, indem man die genannten 4,0,19-Äther mit starken Oxydationsmitteln, z. B. mit Rutheniumtetroxyd oder besonders mit Derivaten des sechswertigen Chroms, wie Chromsäure oder tert.Butylchromat, in Lösungsmitteln, z. B. niederen Fettsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 100⁰C, behandelt. Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in 19-Stellung Lactone von 4ß-Hydroxy-steroid-19-säuren.

Verfahrensgemäß können erhaltene 4/S,19-Oxidosteroide, welche in 5<z-Stellung kein Halogen aufweisen, leicht acylolytisch geöffnet werden. Besonders günstig ist die öffnung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators. Man verwendet z. B. Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder auch gemischte Anhydride von Carbonsäuren mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Als saure Katalysatoren können Verbindungen vom Typus der bekannten Lewis-Säuren verwendet werden, z. B. Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Eisenchlorid. Man erhält dann 4ß,19-Diacyloxyverbindungen. Mit anderen sauren Katalysatoren, wie ρ - Toluolsulfonsäure. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, und einem Säureanhydrid erhält man hingegen J⁴-19-Acyloxy-steroide. Die 4/?,19-Epoxyde können auch mit Säurehalogeniden, z. B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, gegebenenfalls unter Zusatz von Chlor- bzw. Bromwasserstoffsäure, in 4a-Halogen-19-acyloxy-steroide umgewandelt werden.

Die öffnung der 4/3,19-Sauerstoffbrücke von erhaltenen 5«-Halogen-4/?,19-oxido-steroiden gelingt leicht unter reduktiven Bedingungen, insbesondere mit solchen Reduktionsmitteln, welche für die Reduktion von Halogenhydrinen zu Olefinen verwendet werden können. Besonders geeignet sind metallische Reduktionsmittel, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium oder besonders Calcium, insbesondere gelöst in flüssigem Ammoniak oder einem Amin, wie Äthylamin, Isopropylamin oder Äthylendiamin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Technisch von besonderer Bedeutung ist aber die Reduktion mit Zink. Man verwendet als Lösungsmittel Alkohole oder vorteilhaft eine niedrige aliphatische Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Benzol oder Dioxan.

Besonders leicht gelingt die reduktive öffnung bei den 5u-Brom-4/3,19-äthern und bei den durch vorangehende Verseifung und Oxydation der 3/S-Acyloxy-4/U9-äther erhaltenen 3-Oxo-4j8,19-oxido-5a-halogensteroiden. Bei der reduktiven öffnung dieser 5a-Halogen-4/i,19-oxido-steroide erhält man die zl⁴-19-Hydroxy-steroide.

Bei den 4/3,19-Oxidq-5a-halogen-19~hydroxy-steroiden und bei den 4^,19-Lactonen von 4/i-Hydroxy-5«-halogen-steroid-19-säuren gelingt die reduktive öffnung mit den oben angegebenen Mitteln, insbesondere aber mit Zink und einer niederen Fettsäure, z. B. Essigsäure, sehr leicht. Man erhält nach der Reduktion in sehr guter Ausbeute zl⁴-19-Oxosteroide bzw. J⁴-Steroid-19-säuren.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 4/3,19-Oxido-steroide, die gegebenenfalls in 19-Stellung einen weiteren Sauerstoffsubstituenten, wie Hydroxy- oder Acyloxygruppen, aufweisen können, gehören vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Spirostan-, Cardanolid- oder Cholestanreihe an. Sie enthalten gegebenenfalls in 3- und/oder 5-Stellung solche Substituenten, welche die Ausbildung einer zl⁴-3-Oxogruppierung ermöglichen, insbesondere also 4/?,19-Oxido-3,5-dihydroxysteroide und 4/3,19-Oxido-3-hydroxy-5-halogen-steroide sowie Äther und Ester derselben und die in 19-Stellung hydroxylierten oder acyloxylierten Verbindungen. Zu den Verfahrensprodukten gehören auch Lactone von 4/3-Hydroxy-steroid-19-säuren, welche in 3- und/oder in 5-Stellung solche Substituenten enthalten können, die die Ausbildung einer J⁴-3-Oxogruppierung ermöglichen, z. B. 4/?,19-Lactone von entsprechenden 3,5-Dihydroxy-steroiden oder von entsprechenden, gegebenenfalls in 3-Stellung hydroxylierten 5a-Halogen-steroiden sowie Äther und Ester desselben.

Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von gesättigten und ungesättigten 4/3,19-Oxido-steroiden der Androstan- und Pregnanreihe, z. B. solchen der allgemeinen Formeln I und II

I=R₃

Ri

CH-2 — R₈

Ri=I

(Π)

worin Ri für zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoff-

atom und eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Niederalkylendioxygruppe steht, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, wobei Ri und R2 zusammen auch den Rest einer zweibasigen Säure oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols darstellen können, R3 für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe, ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, zusammen mit einer ß-ständigen freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe steht, X und R4 zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, wobei R5 und R₆ zusammen auch den Rest eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols bedeuten können, R6 und Rs für ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, stehen und R7 ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder.eine Niederalkylendioxygruppe bedeutet. " ·

In den genannten Estern bedeuten die. Säurereste insbesondere §öfehe von aliphatischen, cycloalipha-,tischen, ,araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-, Methyl- oder Äthyl-, Kohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Butter-, Trimethylessig-, Valerian-, Capron-, Oenanth-, Decan-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion- oder Furancarbonsäure.

Verätherte Hydroxylgruppen enthalten z. B! am Sauerstoffatom'niedere Alkylgruppen oder den Tetrahydropyranylrest gebunden, ·

Das erfindungsgemäße Verfahren wird· in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . .

Beispiel!'

Zu einer heißen Suspension von 6,50 g Bleitetraacetat und 3,0 g Calciumcarbonat in 300 cm³ Cyclohexan gibt man 1,50 g 3_/S,17_;S-Diacetoxy-4/S-hydroxy-Sa-chlor-androstan und 1,95 g Jod und kocht das Gemisch unter Rühren und Bestrahlen mit einer 500-Watt-Lampe 1 Stunde unter Rückfluß, wobei die Jodfarbe fast vollständig verschwindet. Dann läßt man abkühlen, filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht das Filtrat mit Thiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 2,856 g eines teils kristallisierten Rohprodukts, welches beträchtliche Mengen Cyclohexanolacetat enthält. Durch Kristallisation aus Pentan erhält man 502 mg des 3/S,17ß,19-Triacetoxy-4/S,19-oxido-5a-chlor-androstans, welches nach Kristallisation aus Äther bei 242 bis 245° schmilzt. IR-Banden unter anderem bei 5,70, 5,78, 7,30, 8,17, 9,68, 9,98, 10,25, 1050 und 11,45 μ.

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Gemischen von Hexan—Benzol (4 : 1) und (1 : 1) werden kleinere Mengen von Nebenprodukten abgelöst.

Mit Benzol wird schließlich noch eine weitere Menge des oben beschriebenen 3/S,17/?,19-Triacetoxy- 4ß, 19-oxido-5a-chlor-androstans eluiert.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3β,Πβ - Diacetoxy-4/S-hydroxy-5a-chlor-androstan wird wie folgt hergestellt: 3,73 g J⁴-3/?,17/9-Dihydroxy-androstan werden in 30 cm³ Pyridin und 30 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur acetyliert. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther—Pentan. Das reine zl⁴-3ß,17ß-Diacetoxy-androsten schmilzt bei 110 bis 112°; [a]„ = +1,2° (in Chloroform), IR-Banden unter anderem bei 5,78, 7,29, 8,12, 9,62 und 9,82 μ.

3,0 g dieses Diacetats werden in 180 cm³ Äther gelöst. Dann gibt man 180 cm³ Wasser und 3,0 g Chlorkalk zu, schüttelt gut durch und säuert dann durch Zugabe .von 2,1 cm³ Eisessig an. Dann mischt man während 50 Minuten gut durch, trennt ab und wäscht die ätherische Lösung mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft ein. Aus dem Rückstand (3,395 g) erhält man durch Kristallisation aus Äther 1,1 g 3/9,17ß-Diacetoxy-4/5-hydroxy-5a-chlor-androstan, welches nach nochmaligem Umlösen aus Äther bei 153 bis 156° schmilzt, [α]ρ = +4,0° (in Chloroform). IR-Banden unter anderem bei 2,80, 5,74, 5,77, 7,30, 8,16, 9,52, 9,80 und 10,57 μ.

B ei s ρ i e 1 2

20 cm³ absolutes Cyclohexan, 600 mg. vorgetrocknetes Bleitetraacetat und 200 mg über Phosphorpentoxyd getrocknetes Calciumcarbonat werden unter Rühren 15 Minuten auf 80° erwärmt. Die abgekühlte Suspension versetzt man mit 100 mg Jod und 119 mg 4_/8-Hydroxy-5a-chlor-17/S-propionyloxyandrostan und kocht unter Rühren bei gleichzeitiger externer Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe bis zum Verschwinden der violetten Färbung (etwa 40 Minuten). Zwecks Abtrennung von anorganischen Anteilen wird das Reaktionsgemisch filtriert, die klare Lösung mit Äther verdünnt und nacheinander ■ mit. einer Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat in 10 cm³ Wasser und zweimal mit je 20 cm³ Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des anfallenden öligen Rohproduktes (138 mg) aus Petroläther werden 70 mg 5a-Chlor-17/S-propionyloxy-19-acetoxy-4/9,19-oxido-androstan erhalten, das nach Umlösen aus Äther—Petroläther bei 154 bis 156° schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,73, 5,80, 7,35, 8,15, 8,38, 9,68, 9,89, 10,00, 10,50 und 11,42 μ aufweist. [a]_D = -38° (c = 0,875). Die Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert neben Spuren des 4,19-Lactons der 4ß-Hydroxy-5a-chloro-17/5-propionyloxy-androstan-19-säure 21 mg Sa-Chloro-n/J-propionyloxy-19-hydroxy-4/S,19-oxido-androstan mit F. 126 bis 128°, in dessen IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,85, 5,80, 8,36, 9,22, 9,34, 9,58, 9,95, 10,05 und 11,40 μ auftreten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Chlorhydrin wird auf folgendem Wege hergestellt:

3,0 g Testosteron-propionat werden in 90 cm³ absolutem Äther gelöst und mit 10 cm³ Äthylendithioglykol und 10 cm³ Bortrifluorid-ätherat 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Die Reaktionslösung wird anschließend in einen mit Äther und 400 cm³ eiskalter 2 η-Natronlauge beschickten Scheidetrichter eingetragen und die ätherische Schicht nach erneutem Auswaschen mit eiskalter Natronlauge und Wasser

getrocknet und im Vakuum eingedampft. Erhalten werden 3,85 g eines kristallinen Produktes, das nach Umkristallisation aus Äther — Petroläther 3,3 g 3-Äthylenthioketal von Testosteron-propionat mit F. 162 bis 163°, [α]!,⁵ = +118° (c = 1,05), liefert. Aus der Mutterlauge werden weitere 330 mg des gleichen Produktes gewonnen. Im IR-Spektrum treten unter anderem Absorptionsbanden bei 5,80, 7,29, 8,38, 9,25, 9,56, 9,63 und 9,80 μ auf.

2,30 g des Thioketals werden in 120 cm³ Dioxan und 20,0 g Raney-Nickel 3¹J₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Die anorganischen Anteile werden abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,85 g rohes zl⁴-17/S-Propionyloxy-androsten, das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die Verbindung weist einen F. von 60 bis 62° auf. IR-Absorptionsbanden unter anderem bei 5,81, 7,30, 7,50, 8,38 und 9,25 μ.

Eine Lösung von 1,20 g zl⁴-17jS-Propionyloxyandrosten in 60 cm³ Äther, 70 cm³ Wasser, 1,20 g Chlorkalk und 0,85 cm³ Eisessig werden 15 Minuten bei 20° vibriert. Nach Verdünnen mit Äther wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die ätherische Lösung mit je 15 cm³ einer 10%igen Kaliumiodid- und einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung ausgeschüttelt, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt (1,40 g) wird durch Bespritzen mit Petroläther und anschließendes Umlösen des kristallinen Anteils aus Äther—Petroläther das reine, bei 157 bis 158° unter Zersetzung schmelzende 4ß - Hydroxy - 5α - chlor-17/S-propionyloxy-androstan gewonnen, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,83, 5,81, 7,50, 8,38, 9,27, 9,98, 10,50, 10,68 und 11,55 μ aufweist. . . Beispiel 3

8,5 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen 5a-Chlor-17/?-propionyloxy-19-acetoxy-4/S, 19-oxido-androstans werden in Eisessiglösung (2,5 cm³) mit 600 mg Zinkpulver unter Rühren 30 Minuten auf 100° erwärmt. Nach Zugabe von Äther filtriert man die gebildeten Zinksalze und überschüssiges Zink ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, erneut filtriert und an 200 mg Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol werden 4,5 mg /l⁴-17jS-Propionyloxy-19-oxoandrosten, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 3,74, 5,82, 7,50, 8,38, 9,25 und 11,40 μ aufweist, eluiert.

Die gleiche Verbindung wird durch analoge Behandlung von 5a - Chlor - 17/3 - propionyloxy -19 - hydroxy-4/3,19-oxido-androstan erhalten.

Beispiel 4

20 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen 5a-Chlornß-propionyloxy-^-hydroxy^/SjW-oxido-androstans werden in 2 cm³ Aceton gelöst und nach Zugabe von 0,18 cm³ einer Lösung von Chrom(VI)-oxyd in wäßriger Schwefelsäure 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die übliche Aufarbeitung liefert 17 mg des 4,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-5a-chlor-17|S-propionyloxy-androstan-19-säure. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 5,66, 5,80, 7,32, 8,38, 9,35 und 11,32 μ auf.

65 Beispiel 5

Zu einer kurz auf 80° erwärmten Suspension von 600 mg vorgetrocknetem Blei(IV)-acetat und 200 mg Calciumcarbonat in 40 cm³ Cyclohexan werden 100 mg Jod und 100 mg 4/3-Hydroxy-17/8-propionyloxy-5a-androstan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Rühren und Bestrahlen mit einer 500-Watt-Lampe 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die abgekühlte farblose Lösung von anorganischen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit 50 cm³ Cyclohexan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate nach Auswaschen mit 10 cm³ einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung und mit 30 cm³ Wasser im Vakuum bei 45° eingedampft. Den erhaltenen Rückstand (115 mg) löst man in 5 cm³ Aceton, versetzt die Lösung mit 150 mg Silberchromat und läßt sie während 13 Stunden bei 20° stehen. Zur abgekühlten Reaktionsmischung (0 bis 4°) werden anschließend tropfenweise 0,2 cm³ einer 8 η-Lösung von Chrom(VI)-oxyd in Schwefelsäure zugegeben. Nach 45 Minuten bei gleicher Temperatur wird das Gemisch mit 20 cm³ Benzol verdünnt und nach Zugabe von 1,8 g Natriumacetat in 3 cm³ Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 105 mg eines kristallinen Rohproduktes, das vorzugsweise durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Mit einem Pentan-Benzol-Gemisch (1 : 1) eluiert man das reine 4ß,19-Lacton der 4^-Hydroxy-17ß-propionyloxy-5a-androstan-19-säure. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid — Petroläther schmilzt die Verbindung bei 189 bis 190°. [a]l^s = —18 ° (c = 1,0).

Das 4^,19-Lacton der 4^-Hydroxy-17/3-propionyloxy-5a-androstan-19-säure wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran in das 4/3,17j8,19 - Trihydroxy - androstan übergeführt. Zwecks Identifizierung behandelt man einen Teil davon mit 10 Teilen Propionsäure und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure während 16 Stunden bei 20°, und man erhält so das im Beispiel 6 beschriebene 4)3,19 - Oxido -17/3 - propionyloxy - 5a - androstan vom F. 112 bis 114°.

Die als Ausgangsstoff dienende Verbindung kann aus dem im Beispiel 2 beschriebenen A⁴-l7ß-Propionyloxy-androsten wie folgt hergestellt werden: 5,0 g Substanz werden in 75 cm³ Essigsäure gelöst und unter Kühlen (Temperatur < 20°) während 30 Minuten tropfenweise mit 30,0 cm³ konzentrierter Salpetersäure versetzt. Anschließend werden portionsweise innerhalb einer Stunde unter Rühren 3,0 g Natriumnitrit zugegeben, das Reaktionsgemisch darauf in 1,21 Wasser gegossen, 10 Minuten gerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe /l⁴-4-Nitro-17/9-propionyloxy-androsten (F. 145 bis 155°) wird in 34 cm³ Eisessig unter schwachem Erwärmen gelöst, die Lösung mit 5 cm³ Wasser verdünnt und das Gemisch unter Rühren portionsweise mit 10,0 g Zinkpulver versetzt. Während der Zugabe von Zink steigt die Temperatur der Lösung langsam bis auf 90° an. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, vom überschüssigen Zink abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther—Methylenchlorid aufgenommen, neutralgewaschen, die Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (4,2 g) enthält das rohe 4-Oxo-17)S-propionyloxy-5a-androstan, das durch Chromatographie und anschließende Kristallisation in reiner Form vom F. 121° gewonnen werden kann.

609 609/402

2,06 g 4-Oxo-17/S-propionyloxy-5a-androstan werden in 100 cm³ Eisessig nach Zugabe von 600 mg Platinoxyd unter Wasserstoff gerührt, bis die Gasaufnahme aufhört. Dann filtriert man die Lösung und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Pentan 1,78 g des Aß - Hydroxy -17/9 - propionyloxy - 5a - androstane vom F. 163 bis 165°; [a]f = +5° (c = 0,84).

Beispiel 6

1,0 g QuecksilberCm-acetat und 300 mg 4/9-Hydroxy-17/3-propionyloxy-androstan werden in 50 cm³ Cyclohexan suspendiert; die Mischung wird unter Belichten und Rühren nach Zugabe von 1,10 g Jod 2 Stunden gekocht. Dabei scheidet sich rotes Quecksilberjodid aus. Man filtriert anschließend die unlöslichen Anteile ab, wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan und schüttelt das Filtrat mit Thiosulfatlösung und mit Wasser aus. Aus der organischen Lösung erhält man nach dem Eindampfen 359 g Rohprodukt, das in 30 cm³ Aceton gelöst wird. Die auf 0° gekühlte Lösung, welche neben dem 4|ö,19-Oxido-17/?-propionyloxy-androstan auch das 4/?,19-Oxido-17/?-propionyloxy-19-jod-androstan enthält, wird dann mit 200 mg Silberchromat versetzt, 15 Minuten gerührt und dann mit 0,4 cm³ einer 8 n-Chromsäurelösung in wäßriger Schwefelsäure während 15 Minuten oxydiert. Dann gibt man 4 cm³ Isopropanol zu, verdünnt mit 100 cm³ Methylenchlorid, trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration ab und schüttelt das Filtrat mehrmals mit Wasser. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man beim Eindampfen 300 mg eines kristallisierten Rückstandes. Durch Umlösen aus Äther—Pentan lassen sich 92 mg des 4,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-17,ö-propionyloxy-androstan-19-säure gewinnen, welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äther bei 189 bis 190° schmilzt; [a]_D = -18° (in Chloroform). IR-Banden unter anderem bei 5,64, 5,76, 8,40, 9,20, 9,45, 9,71, 10,20 und 10,81 μ.

Die Mutterlauge wird an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 210 cm³ Benzol-Hexan-Gemisch (1 : 9) werden 84 mg rohes 4ß,19-Oxido-17^-propionyloxy-androstan eluiert, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 112 bis 114° schmilzt; [a]_D = +21° (in Chloroform). IR-Banden unter anderem bei 5,77, 8,40, 9,32, 9,44, 9,52 und 11,89 μ. Mit Hexan-Benzol-Gemisch (1 : 1) werden noch weitere 40 mg des oben beschriebenen 4^,19-Lactons gewonnen. Mit Benzol werden schließlich 27 mg des aus 2 Molekülen 4ß,19-Oxido-17/9-propionyloxy-19 - hydroxy - androstan entstandenen Anhydropro-• dukts vom F. 272 bis 274° isoliert. IR-Banden unter anderem bei 5,77, 7,31, 7,39, 7,57, 8,39, 9,25, 9,73, 10,11 und 10,62 μ.

Beispiel 7

Eine Suspension von 1,0 g Silberacetat und 300 mg 4/S-Hydroxy-17₁8-propionyloxy-androstan in 75 cm³ Cyclohexan wird nach Zugabe von 765 mg Jod 30 Minuten unter Rühren und Belichten mit einer Philips-Mischlichtlampe gekocht. Dann gibt man weitere 100 mg Jod zu und kocht weitere 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet und mit Silberchromat und Chromsäure während 25 Minuten oxydiert. Man erhält 386 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an 10 g Aluminiumoxyd gereinigt wird. Aus den ersten, mit 120 cm³ Hexan-Benzol-Gemisch (9 : 1) eluierten Fraktionen gewinnt man 144 g rohes 4^, 19-Oxido-17/?-propionyloxy-androstan, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 112 bis 114° schmilzt. Aus den folgenden, mit Benzol-Hexan-Gemisch (9 : 1) und (4 : 1) eluierten Fraktionen erhält man 51 mg des 4/?,19-Lactons der Aß- Hydroxy- Πβ -propionyloxy -androstan- 19-säure

ίο vom F. 189 bis 190°. Die folgenden mit Benzol eluierten Fraktionen enthalten das 4-Oxo-17ß-propionyloxy-androstan (etwa 50 mg).

Beispiel 8

300 mg 4/9-Hydroxy-17/?-propionyloxy-androstan werden in 75 cm³ Cyclohexan suspendiert und nach Zugabe von 750 mg N-Jod-succinimid, 500 mg CaI-ciumcarbonat und 50 mg Jod unter Rühren und Belichten mit einer Philips-Mischlichtlampe gekocht.

Nach einer Stunde gibt man weitere 750 mg Jodsuccinimid zu und kocht schließlich noch 2 Stunden weiter. Dann wird das Reaktionsgemisch, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet und mit Silberchromat und Chromtrioxyd oxydiert.

Man erhält 377 mg eines Rohproduktes, das an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes der ersten, mit Hexan-Benzol-Gemisch (9 : 1) eluierten Fraktionen aus Äther erhält man 26 mg des bei 112 bis 114° schmelzenden 4/?,19-Oxido-17/S-propionyloxyandrostens. Aus den nachfolgenden, mit demselben Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt man 16,3 mg des 4/5,19-Lactons der 4/9-Hydroxy-17/?-propionyloxy-androstan-19-säure. Mit Hexan-Benzol-Gemisch (4 : 1) werden schließlich noch etwa 15 mg des 4-Oxo-17_/8-propionyloxy-androstans abgelöst.

Behandlung von 100 mg 4/9,19-Oxido-17/S-propionyloxy-5a-androstan in 5 cm³ Acetanhydrid mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure während 15 Stunden bei 20°, anschließende Aufarbeitung (das Reaktionsgemisch wird mit 5 g kristallinem Natriumacetat • versetzt, auf Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt, ausgeäthert, die Extrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft) liefert 102 mg rohes J⁴-19-Acetoxy-17/?-propionyloxy-androsten.

Beispiel 9

10,0 g vorgetrocknetes Blei(IV)-acetat, 3,5 g CaI-ciumcarbonat und 500 cm³ Cyclohexan werden unter Rühren 15 Minuten auf 80° erwärmt, abgekühlt, mit 1,67 g Jod und 2,0 g 4/9-Hydroxy-5a-chlor-17-oxoandrostan versetzt und unter Rühren und Bestrahlen mit einer 500-Watt-Lampe bis zur Entfärbung der Lösung (etwa 1 Stunde) am Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird über Diatomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit, filtriert, der Rückstand mit Cyclohexan nachgewaschen, die vereinigten Filtrate mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,2 g eines amorphen Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 1,25 g 4^,19-Oxido-5a-chlor-17-oxo-19-acetoxy-androstan erhalten werden. Die Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther bei 183 bis 184° und weist im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,74, 5,77, 8,10, 9,60, 9,80,

9,94 und 11,40 μ auf. Aus den späteren Chromatogrammfraktionen (Benzol-Essigester-Gemische) werden ferner 510 mg des kristallinen 4^,19-Oxido-5α-chlor-17-oxo-19-hydroxy-androstans (F. 174 bis 176°; Zersetzung) erhalten. Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 2,78, 8,90, 9,80, 10,03, 10,55 und 11,37 μ auf.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4/3-Hydroxy-5 <z-chlor-17-oxo-androstan wird aus dem durch Hydrolyse von zd⁴-17-Propionyloxy-androsten und nachfolgende Oxydation leicht zugänglichen /J⁴-17-Oxo-androsten wie folgt hergestellt:

5,0 g zl⁴-17-Oxo-androsten werden in 250 cm³ Äther gelöst, unter starkem Rühren mit 300 cm³ Wasser, 6,0 g Chlorkalk und 4,2 cm³ Eisessig versetzt und bei 25° während 25 Minuten heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen mit 5%iger eiskalter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Umlösen des erhaltenen Rohproduktes (5,7 g) aus Äther—Petroläther wird das reine 4/?-Hydroxy-5cc-chlor-17-oxo-androstan vom F. 176 bis 177° gewonnen.

Beispiel 10

2,0 g des nach Beispiel 9 erhaltenen rohen 4/},19-Oxido-5a-chlor-17-oxo-19-acetoxy-androstans werden in 390 cm³ 96%iger Essigsäure gelöst, portionenweise unter Rühren mit 94 g Zinkpulver versetzt und 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird von anorganischen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit Methylenchlorid nachgewaschen, die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in Äther-Methylenchlorid-Gemisch (4 : 1) aufgenommen, die Lösung mit Wasser, gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Petroläther-Benzol-Gemisch (4 : 1) gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Petroläther - Benzol - Gemisch (1 : 1) werden 912 mg <d⁴-17,19-Dioxo-androsten eluiert, das nach Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 75 bis 77° schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 3,70, 5,78, 5,85, 9,50 und 9,90 μ aufweist.

Beispiel 11

Arbeitet man nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, so erhält man aus 1,5 g 4/S-Hydroxy-5a-brom-20jS-acetoxy-pregnan 820 mg 4ß,19-Oxido-5a-brom-19,20ß-diacetoxy-pregnan. Dieses kann ohne verherige Reinigung mit 4 g Zinkpulver in 25 cm³ Eisessig während 20 Minuten bei 50° in das amorph erhaltene, nicht kristalline zl⁴-19-Hydroxy-20^-acetoxy-pregnen übergeführt werden. Zur Charakterisierung wurde dieses Verfahrensprodukt durch basische Hydrolyse und Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd in Eisessig in das bekannte 19-Nor-progesteron vom F. 143 bis 145° übergeführt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4^-Hydroxy-5a-brom-20/3-acetoxy-pregnan wird aus zl⁴-3-Oxo-20/S-acetoxy-pregnen durch Reaktion mit Äthylendithioglykol, nachfolgende Desulfurierung des erhaltenen 3-Thioketals mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Reacetylierung durch Anlagerung unterbromiger Säure an die 4(5)-ständige Doppelbindung mittels N-Bromsuccinimid hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4/?,19-Oxidosteroiden bzw. Spaltprodukten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-unsubstituiertes 4ß-Hydroxy-steroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 4/j,19-Oxidosteroid oxydiert und/oder in der erhaltenen Verbindung den 4/3,19-Oxidoring acylolytisch oder reduktiv öffnet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als einwertiges, positives Jod enthaltende Verbindungen N-Jod-carbonsäureamide bzw. -imide oder Acylhypojodite verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in Gegenwart von freiem Jod durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die einwertiges, positives Jod enthaltende Verbindung intermediär aus einem Bleitetraacetylat, insbesondere Bleitetraacetat, und Jod direkt in der Reaktionslösung herstellt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Calciumcarbonat, durchführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in dem Temperaturintervall von 50 bis 150⁰C durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids durch Bestrahlen mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht beschleunigt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen 19-substituierten bzw. unsubstituierten 4/9,19-Oxidosteroide mit Derivaten des sechswertigen Chroms, insbesondere mit Chromsäure, oxydiert.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 4^-Hydroxysteroide der Androstan- und Pregnanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.