DE1221632B

DE1221632B - Verfahren zur Herstellung von 2beta, 19-Oxido-5alpha-steroiden

Info

Publication number: DE1221632B
Application number: DEC27982A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Karl Heusler; Dr Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1961-09-22
Filing date: 1962-09-20
Publication date: 1966-07-28

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

1 221 632
C27982IVb/12o
20. September 1962
28. Mi 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2/5,19-Oxido-5a-steroiden aus 19-unsubstituierten 2;8-Hydroxy-5a-steroiden. Die genannten Oxidosteroide können z. B. zur Herstellung pharmakologisch wichtiger 19-Nor-steroide (Anabolika, Progestativa und östrogene), wie Derivaten des 19-Nor-testosterons, 19-Nor-progesterons, /d¹-3-Oxo-17|S-hydroxy-19-nor-5a-androstens oder des östrons, verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 19-unsubstituiertes 2^-Hydroxy-5a-steroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einem oxydierend wirkenden Bleiacylat in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, das erhaltene 2/S,19-Oxido-5<z-steroid mit einem starken Oxydationsmittel oxydiert.

Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden z. B. durch das nachstehende Partialformelschema veranschaulicht,

Verfahren zur Herstellung von
2/?,19-Oxido-5a-steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. September 1961 (11073),
vom 31. August 1962 (10403)

worin Ri 2 Wasserstoffatome, 1 Wasserstoffatom und eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe steht, wobei Ri und R₂ zusammen auch den Rest einer zweibasischen Säure oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols darstellen können.

Dieser Reaktionsverlauf war überraschend, obgleich die Bildung von 18,20- bzw. 6^,19-Oxidosteroiden durch Umsetzung von 20- bzw. 6ß-Hydroxy-steroiden mit Bleitetraacylaten bekannt war. Bei letzteren befindet sich nämlich das in die Oxidobrücke eingehende Sauerstoffatom am stabilen Ring B bzw. in stabiler Lage an Ring D. In den erfindungsgemäß einzusetzenden Ausgangssteroiden befindet sich das entsprechende Sauerstoffatom dagegen am labilen Ring A, der z. B. in die nur wenig energiereichere Bootsform umklappen kann, wodurch sich das in Rede stehende Sauerstoffatom in bezug auf die anguläre 10-Methylgruppe in zur Ätherbildung sehr ungünstigen Entfernung befindet.

Im folgenden wird der Einfachheit wegen das 5a-Wasserstoffatom nicht mehr eigens erwähnt.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung eignen sich entsprechende 2/?-Hydroxyverbindungen der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolid-

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reihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11,12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylgruppen, und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 9,11- oder 16,17-Stellung.

Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B. solche 2/9-Hydroxy-steroide, welche in 3- und gegebenenfalls auch in 1-Stellung die oben für Ri und R2 angegebenen Substituenten aufweisen. Diese ermöglichen nach der öffnung der 2ß,19-Oxidobrücke die Ausbildung einer zl^-Oxogruppierung. Solche Ausgangsverbindungen sind z. B. Derivate von la,2/?,3a-Trihydroxy-steroiden, wie cyclische Carbonate, Sulfite, Acetonide oder Benzalverbindungen, oder insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 2/S,3-Dihydroxyla-halogen-steroiden oder Ketale von 3-Oxo-2^-hydroxy-la-halogen-steroiden.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: das 2/3-Hydroxy-3/S,17/S-dibenzoyloxyandrostan, das Iß -Hydroxy -3ß, 17 β - dibenzoyloxy-17a-methyl-androstan, das cyclische 1,3-Carbonat bzw. -Acetonid des la,2j3,3a-Trihydroxy-17-oxo- und -17/?-benzoyloxy-androstane, das la -Chlor -2ß- hydroxy-3|S,17|S-dibenzoyloxy-androstan, das la-Brom-2jS-hydroxy-3_i8,17_/8-dibenzoyloxy- bzw. -didecanoyloxy-androstan, das la-Chlor-2/8-hydroxy-3^,17/S-dibenzoyloxy- und la-Chlor-2^-hydroxy-3^-benzoyloxy - 17;S - acetoxy - 17a - methyl - androstan, das cyclische 1,3-Carbonat bzw. -Acetonid des 1α,2/?,3α-Τπ-hydroxy-20-benzoyloxy-5a-pregnans, das la-Chlor- 2ß- hydroxy -3ß- benzoyloxy -spirostan, das 2/3-Hydroxy - Π β - acetoxy- oder - hexahydrobenzoyloxyandrostan oder das 2_jS-Hydroxy-17jS-acetoxy-17α-methyl-androstan. Die genannten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Herstellung der genannten la-Chlor-2/S-hydroxy-3jS-acyloxyverbindungen erfolgt vorzugsweise durch Reduktion der entsprechenden ^^x-3-Oxosteroide mittels eines komplexen Metallhydrids, Acylierung der gebildeten Hydroxylgruppen und anschließende Anlagerung von unterchloriger Säure an die 1,2-Doppelbindung.

Zwecks Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten cyclischen 1,3-Carbonate bzw. -Acetonide werden die obenerwähnten, durch Reduktion von zl^-Oxo-steroiden gewonnenen zl^/S-Hydroxyverbindungen benzoyliert und die entstehenden Benzoate nach ' T a m m und A1 b r e c h t (HeIv. Chim. Acta, 42, S. 2177 [I960]) durch Chromatographie an Aluminiumoxyd in die, entsprechenden zI¹-3a-Hydroxy-steroide übergeführt. Die Epoxydierung der 1(2)-Doppelbindung und anschließende saure Hydrolyse der rohen Epoxyde liefert die 1α,2β,3α-Τή-hydroxyyerbindungen, die durch Umsetzen mit Aceton in Anwesenheit von wasserfreiem Kupfersulfat in die gewünschten Acetonide oder mittels Phosgen auf bekanntem Wege in die entsprechenden cyclischen Carbonate verwandelt werden.

Zur Herstellung der in 3-Stellung unsubstituierten 2jS,19-Oxido-5a-steroide gemäß dem Verfahren der Erfindung kann man von den durch katalytische Reduktion der 2-Ketone entstehenden 3-unsubstituierten 2/?-Hydroxyverbindungen ausgehen. Besonders genannt seien das 2/S-Hydroxy-17/S-acetoxy- oder -hexahydrobenzoyloxy-androstan, das 2/S-Hydroxy-17/S-acetoxy-17a-methyl-androstan und das 2/J-Hydroxy-spirostan. Die 2 - Oxoverbindungen ihrerseits können aus den entsprechenden 3-Oxo-steroiden nach bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Bromierung in 2-Stellung, Umwandlung des erhaltenen 2-Brom-3-ketons in das 2-Pyridiniumsalz durch Erhitzen mit Pyridin, Oxydation des letzteren nach K r ö h η k e zum Nitron, welches leicht zum 2,3-Dioxo-steroid hydrolysiert werden kann. Behandelt man dieses Diketon mit p-Toluol-sulfonsäurechlorid in Pyridin, so erhält man das 2-Oxo-3-enoltosylat, welches entweder zum 3-unsubstituierten 2-Keton oder direkt zum erwünschten 2/?-Hydroxysteroid hydriert werden kann.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten oxydierend wirkenden Bleiacylate sind z. B. Bleitetraacylate, deren Säurekomponente sich z. B. von einer niederen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Säure ableitet, wie der Essig-, Propion-, Trifluoressig-, Hexahydrobenzoe-, Phenylessig- oder Benzoesäure. Ferner können Dialkylbleidiacylate, wie Diäthylbleidiacetat, oder Anhydride der Metableisäure mit den obigen Carbonsäuren, wie Diacetoxybleioxyd, verwendet werden.

Die verfahrensgemäße Umsetzung wird z. B. so vorgenommen, daß man die Ausgangsstoffe, gegebenenfalls unter Zugabe einer schwachen anorganischen oder organischen Base, z. B. von Erdalkalicarbonaten, wie Calcium-, Barium- oder Strontiumcarbonat, oder von tertiären Aminen, wie Pyridin, zusammen mit einem Überschuß an oxydierendem Bleiacylat, vorzugsweise in einem apolaren, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. auf dessen Siedetemperatur, vorzugsweise aber über 6O⁰C, erwärmt und nach üblichen Methoden das als Verfahrensprodukt anfallende 2/S,19-Oxido-5a-steroid isoliert.

Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan oder Benzol.

Die Reaktionsdauer ist im allgemeinen von der Reaktionstemperatur abhängig und beträgt vorzugsweise 4 bis 20 Stunden.

Falls erwünscht, kann in den verfahrensgemäß erhaltenen 19-unsubstituierten 2/3,19-Äthern die oxygenierte anguläre C-10-Methylgruppe unter drastischeren Bedingungen weiteroxydiert werden. Dies kann z. B. geschehen, indem man die genannten 2/S,19-Äther mit starken Oxydationsmitteln, z. B. mit Rutheniumtetroxyd oder besonders mit Derivaten des 6-wertigen Chroms, wie Chromsäure oder tertiär-Butylchromat, in Lösungsmitteln, z. B. niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 100° C, behandelt. Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in 19-Stellung 2,19-Lactone von 2/?-Hydroxy-steroid-19-säuren.

Die Umwandlung der verfahrensgemäß erhaltenen

2jö,19-Oxido-steroide in pharmakologisch wirksame Verbindungen ist in der Patentanmeldung C 27981 IV b/12 ο beschrieben,

Als Verfahrensprodukte seien insbesondere genannt: gesättigte und ungesättigte 2/?,19-Oxido-5a-steroide der Androstan- und Pregnanreihe, so z. B. 3-Hydroxy-la-halogen- oder-hydroxy-2/3,19-oxido-androstane und Ester derselben, wie 3JS,17$-Dihydroxy -la- chlor - 2ß, 19 - oxido - androstan, 3ß, 1 Iß - Dihydroxy- 1 α-chlor- oder -brom^&W-oxido-na-alkenyl-androstane. Weiter seien genannt die den obigen Verbindungen entsprechenden Verbindungen mit einer 3-Oxogruppe an Stelle einer 3-Hydroxylgruppe ■und Ester derselben sowie die in 3-Stellung unsubstituierten 2ß, 19-Oxido-androstane, wie 2/S,19-Oxido-17/S-hydroxy-androstan und Ester dieser Verbindung; weiter 2ß, 19-Oxido-1 a-halogenandrostane.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft ferner die Herstellung von 3-Hydroxy-la-halogen- oder -hydroxy-2/3,19-oxido-5a-pregnanen und Ester derselben, z. B. solchen, die in 20-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, sowie von entsprechenden, in den Stellungen 3 oder 3 und 1 unsubstituierten 2/?,19-Oxido-5a-pregnanen.

Besonders wertvolle Verfahrensprodukte sind solche der allgemeinen Formeln I und II

(D

35

40

(H)

50

worin Ri für 2 Wasserstoffatome, 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Niederalkylendioxygruppe, Ra für 1 Wasserstoffoder Halogenatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, Ri und Ra zusammen auch für den Rest einer zweibasischen Säure oder eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols, R3 für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe, ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, zusammen mit einer in /^-Stellung befindlichen freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe, X für 2 Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe, R4 für 2 Wasserstoffatome, 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe, Rs für 1 Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R5 und R6 zusammen auch für den Rest eines niederen aliphatischen oder araliphatischen Diols, R6 und Rs für 1 Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R₇ für 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine Niederalkylendioxygruppe stehen.

Die in den obengenannten Estern enthaltenen Acylgruppen sind insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Ameisen-, Methyl- oder Äthylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Butter-, Trimethylessig-, Valerian-, Capron-, önanth-, Decan-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure. Verätherte Hydroxylgruppen sind z. B. Niederalkoxygruppen oder die Tetrahydropyranyloxygruppe.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in CeI-siusgräden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer kurz auf 80° erwärmten Suspension von 800 mg vorgetrocknetem Blei(IV)-acetat und 250 mg Calciumcarbonat in 100 ml Cyclohexan werden 100mg2/?-Hydroxy-17(S-hexahydrobenzoyloxy-5a-androstan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rühren während 16 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, von anorganischen Anteilen abfiltriert, das Filtrat mit 15 ml einer 10%igen Kaliumjodid- und mit 15 ml einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 119 mg eines kristallinen Rohproduktes. Durch Chromatographie des Gemisches an Aluminiumoxyd (Aktivität II) werden 70 mg reines 2/3,19-Oxido- IT β - hexahydrobenzoyloxy - 5a - androstan erhalten, das nach Umlösen aus Methanol bei 145 bis 147° schmilzt. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 5,81, 8,53, 8,83, 9,80, 9,92 und 11,45 μ auf. Das NMR-Spektrum ist im Einklang mit der genannten Struktur der Verbindung. Durch erneute Chromatographie der Mutterlaugen und anschließende Kristallisation erhält man eine kleine Menge (etwa 10%) von 2-Oxo-17^-hexahydrobenzoyloxy-5a-androstan vom F. 139 bis 141°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2/3-Hydroxy-17/3 - hexahydrobenzoyloxy - 5a - androstan kann wie folgt hergestellt werden:

3 - Oxo -17/3 - hexahydrobenzoyloxy - 5a - androstan wird in Dimethylformamid bromiert, und man erhält das entsprechende 2-Brom-steroid vom F. 175 bis 176°. Dieses wird 1 Stunde in Pyridin auf 100° erhitzt, und man erhält das 2-Pyridiniumsalz (F. 300 bis 302°), welches durch p-Nitroso-dimethylanilin zum entsprechenden Nitron (F. 198 bis 199°) oxydiert wird. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure zum 2,3-Dioxo-17/?-hexahydrobenzoyloxy-5a-androstan (F. 218 bis 219°) hydrolysiert, welches zwei Tosylate liefert. Das bei 179 bis 182° schmelzende wird bei 50° in Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, und man erhält das erwünschte 2/3-Hydroxy-17^-hexahydrobenzoyloxy-5a-androstan vom F. 179 bis 180°.

Beispiel 2

50 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 2/S,19-Oxido-17/?-hexahydrobenzoyloxy-5a-androstans werden in 2 ml Eisessig während 30 Minuten bei 90° mit einer Lösung von 100 mg Chrom(VI)-oxyd in 0,1 ml Wasser und 0,68 ml Eisessig behandelt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wässerstrahlvakuum ein. Nach einmaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid—Petroläther erhält man 31 mg reines 2,19 - Lacton der 2ß - Hydroxy - 17/3 - hexahydrobenzoyloxy-5α-androstan-19-säure vom F. 163 bis 164°.

Beispiel 3

^

1 g vorgetrocknetes Blei(IV)-acetat, 350 mg Bariumcarbonat und 100 mg la-Chlor-2/?-hydroxy-3|S, 17|8-dibenzoyloxy-5a-androstan in 30 ml Benzol werden unter Rühren während 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird anschließend filtriert, der Rückstand mit etwa 60 ml Benzol nachgewaschen, die vereinigten Filtrate mit lO°/oiger Kaliumiodid- und Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an 30facher Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei 52 mg rohes la-Chlor-2/S,19-oxido-3^,17j3-dibenzoyloxy-5a-androstan (charakteristische IR-Banden unter anderem bei 5,85, 6,26, 6,34, 7,65, 8,95 und 11,44 μ) anfallen.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Chlorhydrin wird auf folgendem Wege hergestellt:

10,0g Δ¹-3,Π -Oioxo-5a-androstan werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zur gerührten Suspension von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt, das überschüssige Hydrid durch vorsichtiges Zutropfen von Essigester zersetzt und nach Zugabe der theoretischen Menge Wasser filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats werden 9,5 g Δ^χ-2>β, 17^-Dihydroxy-5a-androsten erhalten. Dieses löst man in 80 ml Pyridin, versetzt die Lösung unter Kühlen mit 14,0 ml Benzoylchlorid und läßt sie 16 Stunden bei 20° stehen. Nach Zugabe von 25 ml Methanol (unter Kühlung) wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 10,30 g rohes zl¹-3(9,17^-Dibenzoyloxy-5a-androsten, das zwecks Reinigung an Aliminiumoxyd chromatographiert wird.

Das oben erhaltene rohe Dibenzoat (7,0 g) wird in ml Äther gelöst. Dann gibt man 350 ml Wasser und 6,5 g Chlorkalk zu, schüttelt gut durch und säuert dann durch Zugabe von 4,0 ml Eisessig an. Man rührt während 30 Minuten gut durch, trennt ab und wäscht die ätherische Lösung mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft ein. Aus dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Äther—Petroläther 3,02 g α - Chlor - 2ß - hydroxy - 3/3,17/3 - dibenzoyloxy - 5a - androstan gewonnen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2/3,19-Oxido-5a-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 19 - unsubstituiertes 2ß - Hydroxy - 5α - steroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe aufweist, mit einem oxydierend wirkenden Bleiacylat in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt und, falls erwünscht, das erhaltene 2jS,19-Oxido-5a-steroid mit einem starken Oxydationsmittel oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als oxydierend wirkendes Bleiacylat ein Bleitetraacylat, insbesondere Bleitetraacetat, verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in Gegenwart einer schwachen anorganischen Base, insbesondere eines Erdalkalimetallcarbonats, durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, . durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids bei einer Temperatur über 6O⁰C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 19-unsubstituierte 2/S,19-Oxido-5a-steroid mit einem Derivat des 6-wertigen Chroms oxydiert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 19-unsubstituierte 2/S-Hydroxy-5a-steroide der Androstanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemistry and Industry, 1960, S. 1299;
HeIv. Chim. Acta, Bd. 42 (1959), S. 1124 bis 1127.