DE1178850B - Verfahren zur Herstellung von 18-substituierten 20-Oxosteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1178 850

Aktenzeichen: C 24555IV b /12 ο

Anmeldetag: 7. Juli 1961

Auslegetag: 1. Oktober 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung 18-substituierter 20-Oxosteroide der Pregnanreihe, worin der Substituent in 18-Stellung eine Cyan-, Aminomethyl- oder Methylengruppe ist.

Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Pregnanen dar. Letztere wiederum können zur Herstellung von Verbindungen vom Typus des Nebennierenrindenhormons Aldosteron und seiner Verwandten dienen, welche für die Regulierung des Mineralstoffwechsels eine hervorragende therapeutische Bedeutung besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine 18-unsubstituierte 20-Hydroxy-20-cyanverbindung der Pregnanreihe mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, behandelt und, falls erwünscht, in der erhaltenen 18-Cyan-20-oxo~pregnanverbindung vorhandene freie Oxogruppen in an sich bekannter Weise ketalisiert, die 18-ständige Cyanogruppe nach bekannten Methoden zur 18-ständigen Aminomethylgruppe reduziert, die so erhaltene Verbindung nach Quaternisierung der Aminogruppe dem Hofmannschen Abbau unterwirft bzw. in erhaltenen 18-Cyanverbindungen etwa vorhandene geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen nach bekannten Methoden freisetzt.

Als Verbindungen, welche einwertiges, positives Jod enthalten, kommen z. B. in Frage N-Jod-carbonsäureamide und -imide, z. B. N-Jod-acetamid oder N-Jodsuccinimid, aber auch Jodcyan. Weiter lassen sich verwenden unterjodige Säure und ihre Derivate, z. B. Alkylhypojodite, wietert.-Butyl-hypojodit. Dieselassen sich z. B. aus Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd, Silberoxyd oder Bleioxyd, mit Jod und Alkoholen herstellen. Geeignet sind ferner Acylhypojodite, welche sich besonders vorteilhaft aus Schwermetallacylaten, z. B. Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten oder Benzoaten, von Metallen der I. und II. Nebengruppe des Periodischen Systems, z. B. aus Silber- oder Quecksilberacylaten, mit Jod herstellen lassen. Eine günstige Herstellungsweise der Acylhypojodite besteht in der Reaktion von Jod mit Bleitetraacylaten, wobei Bleidiacylate und Acylhypojodite gebildet werden. Einwertiges, positives Jod ist auch in den Verbindungen des Jods mit anderen Halogenen, d. h. in Chlorjod oder Bromjod, enthalten. Es ist oft vorteilhaft, das verwendete Jodreagenz, insbesondere die Hypojodite, in der Reaktionslösung selbst herzustellen.

Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durchführen, daß man das Ausgangssteroid in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten organischen Verfahren zur Herstellung von 18-substituierten
20-Oxosteroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Georg Anner,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel,

Dr. Charles Meystre, Ariesheim (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 19. Juli 1960 (8218),
vom 2. Juni 1961 (6483),
vom 14. Juni 1961 (6978)

Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt. Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod und Silberacylaten oder mit Jod und Quecksilberacylaten, z. B. -acetaten, bzw. mit aus diesen Reagenzien entstehenden Komplexen durchgeführt werden. Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbutadien, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden. Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150⁰C. Die Umsetzung wird außerdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht beschleunigt. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch freies Jod zuzusetzen.

409 689/344

Die verfahrensgemäß erhaltenen 18-Cyan-20-oxopregnanverbindungen sind durch Wanderung der Cyangruppe unter gleichzeitiger Oxydation der 20-Hydroxygruppe entstanden. Diese Reaktion ist um so überraschender, als es bereits bekannt ist, daß 20-Hydroxypregnane, welche am Kohlenstoffatom 20 keine Cyangruppe aufweisen, unter den angegebenen Bedingungen 18,20-Oxidoverbindungen und Derivate davon liefern.

Falls erwünscht, können die in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen Verbindungen wie folgt in 18-Methylen-pregnane übergeführt werden: Man schützt die vorhandenen freien Oxogruppen in den erhaltenen 18-Cyaniden durch Ketalisierung, z. B. durch Erhitzen der Verbindungen mit Äthylenglykol in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluol-sulfosäure; in den erhaltenen Ketalen reduziert man die Nitrilgruppe, z. B. mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Reduktion, vorzugsweise in saurer Lösung, zur Aminogruppe. In den so erhaltenen 18-Aminomethylverbindungen wird diese Gruppe, z. B. mit Methyljodid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, quaternisiert und die quaternäre Base schließlich durch Erhitzen mit einem Alkali- oder Silberoxyd dem.Hoffmannschen Abbau unterworfen. Man erhält so 18-Methylen-pregnane. In diesen kann die Doppelbindung nach bekannten, hier nicht beanspruchten Verfahren, z. B. durch Ozonisierung oder durch Oxydation mit Chromsäure in Eisessig oder durch Hydroxylierung mit Osmiumtetroxyd und anschließende Glykolspaltung mit Perjodsäure oder Bleitetraacetat, oxydativ gespalten werden. Je nach der Art des verwendeten Oxydationsmittels erhält man so 18-Oxo-pregnane oder Pregnan-18-säuren. Die weitere Umwandlung dieser Verbindungen in Aldosteron und verwandte Verbindungen ist ebenfalls bekannt.

Verfahrensgemäß können, falls erwünscht, in erhaltenen 18-Cyanverbindungen etwa vorhandene geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen nach bekannten Methoden, insbesondere durch Hydrolyse, freigesetzt werden.

Die verfahrensgemäß erhaltenen Produkte sind 18-Cyan-, 18-Aminomethyl- oder 18-Methylen-steroide der Pregnanreihe, vorzugsweise solche, die in 3- und 20-Stellung, gegebenenfalls auch in 11 - und/oder 21-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisen. Als spezifische Verbindungen seien genannt: 18-Cyan-progesteron, 3-Hydroxy-18-cyan-20-oxo-pregnan, 3,11-Dihydroxy-18-cyan-20-oxo-pregnan, :l⁵-3-Hydroxy-2Ö-oxo-18-cyan-pregnen und S-Hydroxy-lS-aminomethyl-20-oxo-pregnan, die entsprechenden 18-Methylenpregnanverbindungen, die Isomeren der 5-v-Reihe sowie entsprechende Ketale und Ester.

In den Ausgangs- und Endprodukten etwa vorhandene Estergruppen leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und sind z. B. der Formiat-, Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-, Capronat-, Decanoat-, Cyclopentylpropionat-, Vaierianat-, Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenylpropionat-, Trifluoracetat- oder Äthyl- bzw. Methylcarbonatrest.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 20-Hydroxy-20-cyanverbindungen der Pregnanreihe weisen im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17 und 21 weitere Substituenten auf, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, Alkyl-, ζ. Β. Methylgruppen, oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. ausgehend von Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9(11)-Stel-Iung. Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die 20-Cyanhydrine von in 5(6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten S-Acyloxy-lO-oxo-pregnanen, z. B. 3/9-Acetoxy-20-oxo-5 x-pregnan, 3/9,11 -t-Diacetoxy-20-oxo-5x-pregnan, 3\,11 \-Diacetoxy-20-oxo-5/?-pregnan, 3\-Acetoxy-l l,20-dioxo-5/?-pregnan, .:1⁵-3/5-Acetoxy-20-oxo-pregnen oder 20-Cyanhydrine von 1⁴-3,20-Dioxo-pregnenen, wie Progesteron, 11-Keto-progesteron, 11 x-Acetoxy-progesteron und der entsprechenden zl⁵-3-Äthylen-ketale.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in

ao Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer auf 80^c vorgewärmten Suspension von 1,0 g Calciumcarbonat und 3,0 g Bleitetraacetat in 100 ml Cyclohexan werden 0,80 g Jod zugegeben, und das Gemisch unter Rühren 1 Stunde im Dunkeln gekocht. Nach Zugabe von 500 mg 3/9-Acetoxy-20-cyan-20-hydroxy-5x-pregnan erwärmt man die Reaktionsmischung bei Tageslicht weitere 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß. Nachdem die Lösung nur noch leicht rosarot gefärbt ist, wird sie abgekühlt, filtriert, der anorganische Rückstand mit Äther erschöpfend ausgewaschen und das Filtrat nacheinander mit 10°/₀iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser geschüttelt und ohne Trocknen im Vakuum bei 30 bis 40° eingedampft. — Der leicht gefärbte kristalline Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und anschließend aus Äther— Petroläther umkristallisiert. Zwecks vollständiger Entfärbung kann das Produkt durch eine mit Silicagel beschickte Säule filtriert werden. Man erhält 284 mg 3/?-Acetoxy-18-cyan-20-oxo-5\-pregnan vom F. 169 bis 170°. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 4,45, 5,78, 5,85, 8,06, 8,40, 8,50, 8,67, 9,75, und 10,50 μ auf. Im NMR-Spektrum fehlt das der C-18-Methylgruppe zukommende Maximum bei 355 Hz, dagegen treten bei 274 und 258 Hz bzw. bei 339 Hz Maxima auf, die auf die Protonen der Acetatgruppe und des Acetyl-C-21-methyls bzw. der C-19-Methylgruppe zurückzuführen sind. Eine Schulter bei 260 Hzkönnteder — CH₂—CN-Gruppierung am C-18 zugeschrieben werden.

Beispiel 2

Eine Suspension von 4.00 g Calciumcarbonat und 18,00 g vorgetrocknetes Bleitetraacetat in 800 ml Cyclohexan wird auf 80^c erwärmt, mit 4,80 g Jod versetzt und 45 Minuten im Dunkeln gekocht. Nach Zugabe von 2,00 g 3/9,11 \-Diacetoxy-20-cyan-20-hydroxy-5«-pregnan wird das Gemisch unter Rühren bei Tageslicht weitere 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird nun abgekühlt, filtriert, der anorganische Rückstand gründlich mit Äther ausgewaschen und das Filtrat mit kalter Natriumthiosulfatlösung (10%) und mit Wasser gewaschen und ohne Trocknung im Vakuum bei 35 bis 40° Badtemperatur eingedampft. Die anschließende Kristallisation des festen, bräunlich gefärbten Rückstandes aus Methylenchlorid—Petroläther liefert 1,060g 3/?,l Lx-Di-

acetoxy-18-cyan-20-oxo-5*-pregnan vom F. 211°, das im IR-Absorptionsspektrum unter anderem Banden bei 4,45, 5,78, 5,86, 7,35, 8,10, 8,40, 8,70, 8,86, 9,75 und 10,35 μ aufweist.

Beispiel 3

Unter den im Beispiel 1 und 2 angegebenen Bedingungen werden 2,50 g Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20-cyan-20-hydroxy-pregnen mit 22,5 g Bleitetraacetat, 6,00 g Jod und 5,00 g Calciumcarbonat in 1 1 Cyclohexan umgesetzt. Die Aufarbeitung und anschließende Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchlorid—Petroläther liefern in 35- bis 40°/₀ig5i" Ausbeute das bei 193 bis 196° schmelzende Δ ⁶-3-Äthylendioxy-18-cyan-20-oxo-pregnen. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 4,40, 5,86, 6,90, 7,37, 7,62, 8,25, 9,05, 9,15, 9,75, 10,10, 10,45, 10,55, 11,50 und 12,20 μ auf.

B e i s ρ i e 1 4 .

10,0 g -/H-3-Oxo-20-cyan-20-hydroxy-pregnen (Progesteron-20-cyanhydrin) werden einem 1 Stunde im Dunkeln vorgekochtem Gemisch von 20,0 g Calciumcarbonat, 92 g Bleitetraacetat, 24,0 g Jod und 3,5 1 Cyclohexan zugefügt und unter Rühren bei Tageslicht 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die in den Beispielen 1 und 2 angegebene Aufarbeitung liefert 12,65 g eines öligen gefärbten Produktes. Dieses wird anschließend in 2,6 1 Benzol gelöst und nach Zugabe von 400 ml Äthylenglykol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure während 16 Stunden ketalisiert. Die übliche Aufarbeitung ergibt 11 bis 12 g eines Rohkristallisats. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Petroläther werden 2,80 bis 3,00 g /1⁶-3,20-Bisäthylendioxy-18-cyan-pregnen (18-Cyano-progesteron-diketal) vom F. 185 bis 186° in Form feiner Nadeln erhalten. Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 4,42, 9,00, 9,10, 9,20 und 9,57// auf.

B e i s ρ i e 1 5

300 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Δ ⁸-3-Äthylendioxy-18-cyan-20-oxo-pregnens werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 15 ml Äthylenglykol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rühren während 16 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit Äther verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid—Petroläther werden 295 mg Δ ⁵-3,20-Bisäthylendioxy-18-cyan-pregnen vom F. 185 bis 186° erhalten, das mit dem im Beispiel 4 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 6

500 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Δ ^B-3-Äthylendioxy-18-cyan-20-oxo-pregnens suspendiert man in 25 ml Aceton, versetzt mit 60 mg p-Toluolsulfonsäure, wobei sich das Ausgangsmaterial allmählich löst, und läßt die Lösung während 15 Stunden bei 20° stehen. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum weitgehend abgedampft, der Rückstand (etwa 3 ml) in Äther aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 425 mg eines farblosen öligen Produktes. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd wird das reine 18-Cyan-progesteron gewonnen. Dieses weist im IR-Spektrum unter anderem die folgenden Absorptionsbanden auf: 4,40, 5,86, 6,00, 6,20, 6,90, 7,40, 8,15, 8,65, 10,55 und 11,50 μ.

Beispiel 7

Eine Lösung von 700 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 3/?-Acetoxy-18-cyan-20-oxo-5a-pregnan und 45 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Benzol und

15 ml Äthylenglykol wird unter Rühren während

16 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert 751 mg Rohketal. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol erhält man 558 mg 3^-Acetoxy-18-cyan-20-äthylendioxy-5«-pregnan vom F. 170 bis 171 °. Aus der Mutterlauge können weitere 50 mg des gleichen Produktes gewonnen werden. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 4,45, 5,80, 6,95, 7,30, 8,07, 8,70, 8,90, 9,00, 9,35, 9,60, 9,75, 10,40, 10,70, 11,01 und 11,35 μ auf.

Durch Verseifen des vorstehend erhaltenen Acetats mit Kaliumcarbonat in Methanol bei 20° wird das 3/?-Hydroxy-l 8-cyan-20-äthylendioxy-5ix-pregnan vom F. 221 bis 222° erhalten. Dieses weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 4,43, 6,90, 7,30, 8,25, 8,90, 9,00 ,9,35, 9,65, 10,60 und 11,05 μ auf.

Beispiel 8

500 mg des nach Beispiel 7 erhaltenen 3^-Acetoxy-18-cyan-20-äthylendioxy-5«-pregnans, gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran, werden unter Rühren und externer Kühlung zu einer Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. — Das überschüssige Reagenz wird durch Zugabe wäßriger Natriumsulfatlösung unter starker externer Kühlung zersetzt und der kleine Überschuß an Wasser durch wasserfreies Natriumsulfat gebunden. Nach Abfiltrieren und gründlichem Auswaschen des Rückstandes mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid dampft man das Filtrat im Vakuum ein. Es werden 425 mg 3jS-Hydroxy-18-aminomethyl-20-äthylendioxy-5iX-pregnan vom F. 185 bis 190° erhalten, das im IR-Spektrum charakteristische Absorptionsbanden bei 2,75, 6,30, 6,90, 7,30, 8,75, 9,35, 9,60, 9,70, 10,50, 11,30 und 11,95 μ aufweist.

Beispiel 9

400 mg des nach Beispiel 8 erhaltenen 3^-Hydroxy-18-aminomethyl-20-äthylendioxy-5oc-pregnans löst man in 10 ml Äthanol und kocht unter Rühren nach Zugabe von 2,5 ml Methyljodid und 2,5 g Kaliumcarbonat am Rückfluß. Nach 3 und 12 Stunden werden erneut jeweils 2,5 ml Methyljodid und 2,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird von anorganischen Salzen abfiltriert, diese erschöpfend mit Methanol und Äthanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kocht man einigemal mit Chloroform aus und dampft den Extrakt im Vakuum ein. Es werden 305 mg amorphes Jodmethylat von 3/?-Methoxy-18-dimethylaminomethyl-20-äthylendioxy-5«-pregnan erhalten, das ohne Reinigung in 20 ml Methanol aufgelöst und 2 Stunden mit einer Suspension von frisch gefälltem, neutralgewaschenem Silberhydroxyd geschüttelt wird. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und

der Rückstand bei 180 bis 220' pyrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird in Äther und Wasser aufgenommen, die ätherische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es resultiert das S/i-Methoxy-lS-methylen-20-oxo-5*-pregnan als amorpher Rückstand; IR-Absorptionsbanden unter anderem bei 5,85, 6,09, 8,72, 9,10, 10,10 und 10,92 μ.

Beispiel 10

60 g im Vakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 20 g Calciumcarbonat und 3,51 Cyclohexan kocht man 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß. Zu der etwas abgekühlten Suspension werden 18 g Jod und 10 g .J⁵-3/?-Acetoxy-20-hydroxy-20-cyan-pregnen gegeben. Unter Rühren erhitzt man 2 Stunden unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe weiter. Hierauf destilliert man 21 Cyclohexan ab, kühlt die Suspension auf 20° ab, versetzt sie mit einer Lösung von 50 g Natriumthiosulfat und 30 g Natriumacetat in 1 1 Wasser und läßt 20 Minuten rühren. Dann verdünnt man mit 1,51 Äthanol-Chloroform-(1 : 1)-Gemisch, läßt weitere 10 Minuten rühren und nutscht dann ab. Man wäscht den Rückstand mit 400 ml des Äthanol-Chloroform-Gemisches und trennt dann nach Zusatz von Wasser die wäßrige Schicht ab. Die Chloroformlösung wäscht man noch einmal mit Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung noch zweimal mit Chloroform. Die mit Natriumsulfat getrockneten Extrakte versetzt man mit 10 g wasserfreiem Natriumacetat und 20 ml Eisessig und dampft sie im Vakuum ein.

Man löst den Rückstand in 100 ml Eisessig, erhitzt 30 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt dann auf 15° ab und schüttelt 20 Minuten, wobei man nach und nach insgesamt 20 g Zinkpulver zugibt. Dann nutscht man die Suspension ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand (11 g) wird in Methylenchlorid gelöst und an 150 g Silicagel (7,5% Wasser enthaltend) chromatographiert. Die ersten mit Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten etwas Δ ^s-3/J-Acetoxy-20-oxo-pregnen, dann folgen Gemische und anschließend das Δ⁵-3β-Acetoxy-lS-cyan-20-oxo-pregnen. Ausbeute 4,02 g. Aus einem Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, zeigt es einen doppelten Schmelzpunkt, indem es zuerst bei 137° schmilzt, wieder erstarrt, dann endgültig bis 147° schmilzt. Im IR-Spektrum, in Methylenchlorid, zeigt es unter anderem eine Nitrilbande bei 4,5 μ.

Beispiel 11

5 g Silberacetat, 4,5 g Jod und 2,5 g 3/J-Acetoxy-20-hydroxy-20-cyan-5«-pregnan werden mit 200 ml Cyclohexan übergössen. Unter Rühren wird das Gemisch mit Hilfe einer 250-Watt-Lampe zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden kühlt man die gelbgewordene Suspension ab, nutscht die Silbersalze ab und wäscht mit Äther. Die klare Lösung wird mit Natriumthiosulfatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und chromatographiert an 34 g Silicagel, das 7,5% Wasser enthält. Die ersten, mit Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten 3^-Acetoxy-20-oxo-5a-pregnan. Dann folgen Fraktionen, deren Rückstand aus einem Methanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält so das 3/J-Acetoxy-18-cyan-20-oxo-5«-pregnan in flachen Nadeln vom F. 169 bis 170°. Die Verbindung ist mit der im Beispiel 1 beschriebenen identisch.

Beispiel 12

5 g Quecksilber(II)-acetat, 3,83 g Jod und 2,5 g Δ ⁵-3/S-Acetoxy-20-hydroxy-20-cyan-pregnen werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff Übergossen. Unter Rühren wird die Suspension mit einer 250-Watt-Lampe bestrahlt und am Rückfluß gekocht. Nach 15 Minuten setzt man erneut 1,9 g Jod zu und rührt 45 Minuten unter Bestrahlung weiter. Die abgekühlte Suspension wird dann abgenutscht. Den unlöslichen Rückstand wäscht man mit Tetrachlorkohlenstoff, schüttelt die Lösung mit 2n-Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 20 ml Eisessig gelöst und 20 Minuten bei 20° mit insgesamt 20 g Zinkpulver in Portionen geschüttelt. Die Suspension nutscht man dann ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Lösungsrückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wäscht man mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Die erhaltenen 2,5 g Rückstand werden dann an 50 g Silicagel (7,5 % Wasser enthaltend) chromatographiert. Die ersten Methylenchloridfraktionen enthalten jodhaltige Derivate. Beim Umkristallisieren der folgenden Methylenchloridfraktionsrückstände aus Isopropyläther erhält man 1,25 g des zl^B-3/?-Acetoxy-18-cyan-20-oxo-pregnens vom doppelten Schmelzpunkt 137 und 147° .Die weiteren Methylenchlorid- und Methylenchlorid-Aceton-Fraktionen enthalten amorphe Produkte.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 18-substituierten 20-Oxosteroiden der Pregnanreihe, worin der Substituent in 18-Stellung eine Cyan-, Aminomethyl- oder Methylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 18-unsubstituierte 20-Hydroxy-20-cyanverbindung der Pregnanreihe mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, behandelt und, falls erwünscht, in der erhaltenen 18-Cyan-20-oxo-pregnanverbindung vorhandene freie Oxogruppen in an sich bekannter Weise ketalisiert, die 18-ständige Cyangruppe nach bekannten Methoden zur 18-ständigen Aminomethylgruppe reduziert, die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise nach Quaternisierung der Aminogruppe dem Hofmannschen Abbau unterwirft bzw. in erhaltenen 18-Cyanverbindungen etwa vorhandene geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen nach bekannten Methoden freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangssteroid mit einem Acylhypojodit behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylhypojodit durch Umsetzung von Bleitetraacetat mit Jod direkt in der Reaktionslösung hergestellt worden ist.

9 10

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- steroids bei einer Temperatur zwischen 50 und zeichnet, daß man als Lösungsmittel einen ali- 150⁰C durchführt.

cyclischen oder halogenierten Kohlenwasserstoff 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

verwendet. zeichnet, daß man die das Ausgangssteroid ent-

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 5 haltende Reaktionslösung mit sichtbarem Licht zeichnet, daß man die Behandlung des Ausgangs- bestrahlt.

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