DE1219036B

DE1219036B - Verfahren zur Herstellung von N-(3', 4', 5'-Tri-methoxybenzoyl)-3-aminomethyl-tetrahydro-furanen bzw. -tetrahydropyranen

Info

Publication number: DE1219036B
Application number: DEK50880A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Kurt Schmidt; Werner Sczepaniak
Original assignee: Krewel Leuffen GmbH
Current assignee: Krewel Leuffen GmbH
Priority date: 1963-09-20
Filing date: 1963-09-20
Publication date: 1966-06-16

Description

Verfahren zur Herstellung von N-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-3-aminomethyl-tetrahydrofuranen bzw. -tetrahydropyranen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-3-aminomethyl-tetrahydrofuranen bzw. -tetrahydropyranen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und n die Zahl 1 oder 2 darstellt.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen starke Wirkungen auf das zentrale und vegetative Nervensystem besitzen. Die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem sind dämpfender Natur, und sie wurden gegenüber bekannten Verbindungen im Barbituratpotenzierungstest nach der von H 0 lt e n und L a r s e n in »Acta pharmacologica et toxicologica«, 12 (1956), S. 346 bis 363, beschriebenen Methode ermittelt. Hierbei wurde die zu prüfende Substanz in einer Dosis von 5010 der DL50 an weiße Mäuse subcutan verabreicht, nach einer halben Stunde den Tieren 100 mg 5-(cyclohexen-1-yl)-5-methyl-N-methylbarbitursaures Natrium appliziert und im Vergleich zu mit der Prüfsubstanz nicht vorbehandelten Tieren die Dauer des Schlafes gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1

Substanz DL50 mglkg Schlafverlängerung, 0/0

I 690 +90

II 910 +116

III 1250 +60

IV 3000 +40

V 1125 -6

VI 750 +43

I = 3 - (3',4',5'-Trimethoxybenzoylaminomethyl)-3- äthyl-5-methyl-tetrahydrofuran (Beispiel 1).
II = 3 - (3',4',5'-Trimethoxybenzoylaminomethyl)-3- äthyl-6-methyl-tetrahydropyran (Beispiel 2).
III = 3-N- [3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-(N-äthyl)-aminomethyl]-3-benzyl-5-methyl-tetrahydrofuran (Beispiel 3).
IV = 3-N- [3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-(N-benzyl)-aminomethyl]-3-butyl-5,5-dimethyl-tetrahydrofuran (Beispiel 4).
V = N - (1etrahydro - furfuryl) -3,4,5- trimethoxybenzamid (bekannt aus der USA.-Patentschrift 3072650, Beispiel 3).
VI = N- (2- Tetrahydropyranylmethyl)- 3,4,5- trimethoxybenzamid (bekannt aus der USA.-Patentschrift 3 072 650, Beispiel 1).
Aus den gefundenen Werten, wobei die positiven Zahlen eine Schlafverlängerung und die negative Zahl eine Schlafverkürzung bedeuten, geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte eine wesentlich bessere dämpfende Wirkung besitzen als die bekannten Verbindungen.
Außerdem zeigen beispielsweise die Substanzen II und III im Gegensatz zu den aus der USA.-Patentschrift 3 072650 bekannten Verbindungen einen beachtlichen adrenolytischen Effekt. Die adrenolytischen Werte wurden im Magnus-Bad an der isolierten Meerschweinchen-Samenblase gemessen (Methode von J. B r ü g g e r in »Helvetica physiologica acta«, 3, S. 117 bis 134 [1945], beschrieben) und als EDso-Werte graphisch ermittelt. Hierbei bedeutet der EDso-Wert diejenige Menge Substanz, welche die an der isolierten Meerschweinchen-S amenblase durch 1,6 y Adrenalin pro Kubikzentimeter Bad ausgelöste Kontraktion um 50°/o herabsetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2

Substanz Adrenolyse ED5o, mglcem Bad

II 0,168

III 0,06

V 0,385

VI - 0,395

II = 3- (3',4',5'-Trimethoxybenzoylammomethyl)-3-äthyl-6-methyl-tetrahydropyran (Beispiel 2).
III = 3-N- [3',4',5'-Trirnethoxybenzoyl-(N-äthyl)-aminomethylj-3-benzyl-5-methyl-tetrahydrofuran (Beispiel 3).
V = N - (Tetrahydro - furfuryl) - 3,4,5 - trimethoxybenzamid (bekannt aus der USA.-Patentschrift 3072650, Beispiel 3).
VI = N- (2-Tetrahydropyranylmethyl)- 3,4,5- trimethoxybenzamid (bekannt aus der USA.-Patentschnft 3 072 650, Beispiel 1).
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in an sich bekannter Weise mit 3-Aminomethyltetrahydrofuranen bzw. -tetrahydropyranen der allgemeinen Formel in der R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
Beispiel 1 Zu einer gekühlten und kräftig gerührten Mischung, die aus einer Lösung von 2,2 g Natriumhydroxyd in 50 ccm Wasser und einer Lösung von 7,15 g 5- Methyl -3- äthyl -3- aminomethyl - tetrahydrofuran in 100 ccm Äther besteht, wird eine Lösung von 11,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 150 ccm Äther hinzugetropft. Das Ganze wird 2 Stunden gerührt, dann die ätherische Phase abgetrennt, diese mit Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, hierauf eingedampft und der erhaltene Rückstandv zweimal im Hochvakuum destilliert.
Das 3- (3',4',5' - Trimethoxybenzoylaminomethyl)-3-äthyl-5-methyl-tetrahydrofuran geht beim Kr.0,004 198 bis 200"C über. Die Verbindung konnte nicht kristallin erhalten werden; sie stellt ein glasig-zähes Produkt dar. Die Ausbeute beträgt 480/0 der Theorie.
Beispiel 2 Unter Rühren und Kühlung wird zu einer Mischung, bestehend aus einer Lösung von 8,8 g 2- Methyl -5- aminomethyl -5-äthyl - tetrahydropyran in 50 ccm Äther und einer Lösung von 2,2 g Natriumhydroxyd in 50 ccm Wasser, langsam eine Lösung von 12 g Trimethoxybenzoylchlorid in 70 com Äther hinzugetropft. Nach lstündigem Rühren wird die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand destilliert. Es werden 12 g (610/0 der Theorie) 3-(3',4',5'-Trimethoxybenzoylaminomethyl)-3 -äthyl-6-methyl-tetrahydropyran vom Kp.o,03 207"C in Form eines harten, glasigen Produktes erhalten.
Beispiel 3 Unter Rühren und Kühlung wird zu einer Mischung, die aus einer Lösung von 1,4 g Natriumhydroxyd in 20 ccm Wasser und einer Lösung aus 8 g 2 - Methyl - 4 - (N - äthyl - aminomethyl) - 4 - benzyltetrahydrofuran in 50ccm Äther besteht, langsam eine Lösung von 8 g Trimethyloxybenzoylchlorid in 100 ccm Äther hinzugetropft. Nach einer SLt.unde wird die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand destilliert. Es werden 9 g (610/0 der Theorie) 3-N-[3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-(N-äthyl)-aminomethyl]-3-benzyl-5 -methyltetrahydrofuran vom Kp.o,1 240°C in Form eines harten, glasigen Produktes erhalten.
Beispiel 4 27,5 g 2,2- Dimethyl - 4 - (N - benzylaminomethyl)-4-butyl-tetrahydrofuran werden in 100 ccm Äther gelöst, die Lösung wird mit einer Lösung von 3,1 g Natriumhydroxyd in 50 ccm Wasser unterschichtet und das Ganze tropfenweise mit einer Lösung von 23 g Trimethoxybenzoylchlorid in 200 ccm Äther versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, dann die Ätherschicht abdekantiert, diese mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, getrocknet und hierauf eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann destilliert. Das beim Kp.o,ool 210 bis 213"C übergehende Destillat wird anschließend aus siedendem Petroläther (50 bis 70"C) umkristallisiert. Es werden 23 g (500/0 der Theorie) 3-(N-[3',4',5'-Trimethoxybenzoyl] - N - benzylaminomethyl) -3- butyl-5,5-dimethyl-tetrahydrofuran vom F. 80 bis 81°C als weißes kristallines Produkt erhalten.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl) - 3 - aminomethyl - tetrahydrofuranen bzw. -tetrahydropyranen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und n die Zahl 1 oder 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in an sich bekannter Weise mit 3-Aminomethyl-tetrahydrofuranen bzw. -tetrahydropyranen der allgemeinen Formel in der R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.