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DE1216878B - Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins

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Publication number
DE1216878B
DE1216878B DEC29545A DEC0029545A DE1216878B DE 1216878 B DE1216878 B DE 1216878B DE C29545 A DEC29545 A DE C29545A DE C0029545 A DEC0029545 A DE C0029545A DE 1216878 B DE1216878 B DE 1216878B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
dihydroquinoline
methyl
hydroxy
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC29545A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Heinrich Ritter
Dr Rudi Beyerle
Dr Med Rolf-Eberhard Nitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur AG filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur AG
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Priority to BE645998A priority patent/BE645998A/xx
Priority to AT283364A priority patent/AT248438B/de
Priority to FR969387A priority patent/FR1395093A/fr
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Priority to SE4026/64A priority patent/SE316473B/xx
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Priority to NL646403523A priority patent/NL139233B/xx
Priority to FR980098A priority patent/FR3540M/fr
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von coronargefäßerweitemden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins Es wurde gefunden, daß man zu coronargefäßerweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Athylrest, R2 einen in A-Stellung basisch substituierten Athyl- oder Propylrest, R3 einen Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Phenylrest und Rz einen Alkylrest bedeutet, gelangt, wenn man in an sich bekannter Weise a) 7-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinoline der allgemeinen Formel mit Halogenessigsäurealkylestern der allgemeinen Formel Hal CH2 CO 0 R4 in Gegenwart von säurebindenden Mitteln und von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) Aminophenole der allgemeinen Formel mit A-Ketosäureestern der allgemeinen Formel
    R2
    R3CCHCOO Alkyl
    0
    kondensiert.
  • Die bei der Verfahrensvariante a) als Ausgangsprodukte benötigten 7-Hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinoline können nach bekannten Methoden durch Kondensation entsprechend substituierter ß-Ketosäureester der allgemeinen Formel
    R2
    R3CCHCOO Alkyl
    0
    mit Aminophenolen der allgemeinen Formel gewonnen werden.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate des 7 - Hydroxy -2- oxo - 1,2- dihydrochinolins besitzen eine spezifische, coronargefäßerweiternde Wirkung.
  • Zum Nachweis der pharmakologischen Uberlegenheit der nach dem beanspruchten Verfahren herstellbaren Verbindungen gegenüber dem aus Arzneimittel-Forschung, 9, S. 39 bis 45 (1959), bekannten 2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 4,8 - dipiperidino - pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin (= »Persantin«R) wurde die Coronarwirksamkeit in Vergleichsversuchen nach der von E c k e n h o f f , H a f k e n s c h i e l und L a n d m e s s e r im American Journal ofPhysiology, 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intravenös appliziert, die Coronardurchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubbleflow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet.
  • Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Anderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.
  • Als Vergleichspräparat diente das Persantin in einer Standarddosierung von 0,2 mg/kg. Wie es sich aus der Arbeit von K a d a t z in »Arzneimittel-Forschung«, 9, S. 40 (1959), ergibt, senken höhere Dosen als 0,2 mg/kg Persantin den arteriellen Blutdruck so stark, daß der Effekt der Coronardilatation druckpassiv herabgesetzt oder sogar in eine Durchblutungsverminderung verkehrt wird. Die maximale Coronarerweiterung von 59°/0, bewirkt durch 0,2 mg/kg i. v. Persantin, stellt also das Maximum der mit diesem Präparat erzielbaren Coronarerweiterung dar.
  • In der nachstehenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:
    Zeit bis zum Zeit bis zum
    Maximale Maximale
    Toxizität Dosis
    Erreichen des Erreichen des
    Coronar- Blutdruck-
    Präparat g!kg mg/kg erweiterung Ausgangs- änderung Ausgangs-
    i. V. i. V. wertes wertes
    % Minuten mm/Hg Minuten
    3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-carbäthoxy- 0,2 2,0 42 50 -12 50
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin 4,0 88 180 - 10 60
    3-ß-Piperidinoäthyl-4-methyl-7-carbäthoxy- 0,15 1,0 67 120 +5 120
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Morphoolinoäthyl-4-methyl-7-carbäthoxy- 0,2 2,0 71 50 -8 8
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    1-N-Äthyl-3-ß-piperidinoäthyl-4-methyl- 0,022 2,0 52 >120 -30 20
    7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-
    chinolin
    3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7-carbäthoxy- 0,06 2,0 93 210 0 0
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Diäthylamino-propyl-4-methyl-7-carbäth- 0,0975 2,0 75 60 -10 etwa 60
    oxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-propyl-7-carbäthoxy- 0,11 2,0 88 60 0 0
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-carb-i-prop- 0,095 2,0 41 80 0 0
    oxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Pyridyl-(4')-äthyl-4methyl-7-carbäthoxy- 0,03 2,0 69 55 + 3 2
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Pyridyl-(2')-äthyl-4-methyl-7-carbäthoxy- 0,046 2,0 51 35 -2 30
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Piperidinoäthyl-(4)-äthyl-7-carbäthoxy- 0,07 1,0 78 80 - 17 50
    methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin
    1-N-Methyl-3-ß-piperidinoäthyl-4-methyl- 0,19 1,0 69 60 -5 5
    7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-
    chinolin
    3-ß-N-Methyl-piperidino-(2')-äthyl-4-methyl- 0,12 2,0 54 60 +6 5
    7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-
    chinolin
    Vergleichspräparat
    PersantinR ............................. | 0,150 | 0,2 | 59 | 50 | -15 | 50
    Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß sich mit den neuen Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins entweder eine stärkere oder länger anhaltende Coronarerweiterung als mit dem Persantin bei gleicher Blutdruckbeeinfiussung erzielen läßt oder daß bei gleicher Coronarwirksamkeit die Blutdruckbeeinflussung verglichen mit der des Persantins geringer ist.
  • Beispiel 1 27,4 g 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin (farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 248"C unter Zersetzung) werden mit 16 g wasserfreier Pottasche in 260 ccm Dimethylformamid 2 Stunden bei 70°C gerührt. Man tropft dann 14 g Chloressigsäureäthylester zu und rührt 9 Stunden bei 70°C nach. Das Reaktionsgemisch wird nun von den anorganischen Salzen abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Essigester und wäscht die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge. Die Essigesterschicht wird sodann abgetrennt und getrocknet. Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas fällt das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 222°C aus.
  • Ersetzt man in vorstehendem Beispiel das als Ausgangsprodukt verwendete 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4- methyl - 7- hydroxy -2- oxo - 1,2- dihydrochinolin durch das 3-ß-Diäthylaminopropyl-4-methyl-7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin und verfährt im übrigen wie angegeben, so erhält man das 3-ß-Diäthylaminopropyl - 4 - methyl - 7 - carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 221 bis 222°C besitzt.
  • Beispiel 2 31 g 1- N - Athyl - 3- ß - piperidinoäthyl - 4 - methyl-7 - hydroxy - 2 - oxo - 1,2 - dihydrochinolin werden in 280 ccm Toluol suspendiert. Man fügt 5,4 g Natriummethylat hinzu und rührt dieses Gemisch 2 Stunden bei 70°C. Anschließend läßt man 15 g Chloressigsäureäthylester hinzutropfen und rührt 8 Stunden bei 70"C nach. Das Reaktionsgemisch wird von abgeschiedenen anorganischen Salzen ab- gesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid auf und wäscht diese Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge. Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die getrocknete Methylenchloridlösung fällt das Hydrochlorid des 1-N-Athyl-3 -g- piperidinoäthyl-4- methyl -7- carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins, das einen Schmelzpunkt von 1700C besitzt, aus. Ausbeute: 16 g.
  • Beispiel 3 18,5 g 3-ß- Diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7-hydroxy-2 - oxo - 1,2 - dihydrochinolin und 9,5 g wasserfreie Pottasche werden in 200 ccm Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei 70°C gerührt. Dann tropft man 9 g Chloressigsäureäthylester hinzu und rührt 8 Stunden bei 70°C nach. Die Reaktionsmischung wird heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester und wäscht diese Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge. Beim Eintropfen von ätherischer Salzsäure in die getrocknete Essigesterlösung fällt das Hydrochlorid des 3-fl-Diäthylaminoäthyl - 4 - phenyl - 7 - carbäthoxymethoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolins aus. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt aus einem Gemisch von Alkohol und Methyläthylketon (1: 2) umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 229"C.
  • Beispiel 4 Nach der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift lassen sich durch Umsetzung der nachfolgend genannten 7 - Hydroxy - 2- oxo - 1,2 - dihydrochinolinderivate die in der Tabelle beschriebenen 7-substituierten Derivate herstellen.
    Ausgangsprodukte Endprodukt Schmelzpunkt
    3-B-Piperidinoäthyl-4-methyl- Chloressigsäure- 3-ß-Piperidinoäthyl-4-methyl- 2660 C
    7-hydroxy-2-oxo- 1 ,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1 ,2-dihydrochinolin
    3-ß-Morpholinoäthyl-4-methyl- Chloressigsäure- 3-ß-Morpholinoäthyl-4-methyl- 248 ° C
    7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1,2-dihydrochinolin
    3-p-Diäthylaminoäthyl-4-propyl- Chloressigsäure- 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-propyl- 233 bis 235°C
    7-hydr9xy-2-oxo- 1 ,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1,2-dihydrochinolin
    3-p-Diäthylaminoäthyl-4-methyl- Chloressigsäure- 3-ß-Diäthylaminoäthyl-4-methyl- 235 bis 237°C
    7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro- isopropylester 7-carbisopropoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1,2-dihydrochinolin
    3-ß-Pyridyl-(4')-äthyl-4-methyl- Chloressigsäure- 3-ß-Pyridyl-(4')-äthyl-4-methyl- 2-44° C
    7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1,2-dihydrochinolin
    3-p-Pyridyl-(2')-äthyl-4-methyl- Chloressigsäure- 3-ß-Pyridyl-(2')-äthyl-4-methyl- 213 bis 2150 C
    7-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin 1,2-dihydrochinolin
    3-8-Piperidinoäthyl-4-äthyl- Chloressigsäure- 3-ß-Piperidinoäthyl-4-äthyl- 2510 C
    7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro- äthylester 7-carbäthoxymethoxy-2-oxo- (Hydrochlorid)
    chinolin - . 1,2-dihydrochinolin
    1-N-Methyl-3-ß-piperidinoäthyl- Chloressigsäure- 1-N-Methyl-3-ß-piperidinoäthyl- 182° C
    4-methyl-7-hydroxy-2-oxo- äthylester 4-methyl-7-carbäthoxymethoxy- (Hydrochlorid)
    1,2-dihydrochinolin 2-oxo- 1,2-dihydrochinolin
    3-ß-N-Methylpiperidino-(2')-äthyl- | Chloressigsäure- | 3-ß-N-Methylpiperidino-(2')-äthyl- | 186°C
    4-methyl-7-hydroxy-2-oxo- äthylester 4-methyl-7-carbäthoxymethoxy- (Base)
    1,2-dihydrochinolin 2-oxo-1,2-dihydrochinolin

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von coronargefäßerweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo 1,2-dihydrochinolins der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-oder Äthylrest, R2 einen in ß-Stellung basisch substituierten Äthyl- oder Propylrest, R3 einen Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Phenylrest und R4 einen Alkylrest bedeutet, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 7-Hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydrochinoline der allgemeinen Formel mit Halogenessigsäurealkylestern der allgemeinen Formel Hal CH2 CO O R4 in Gegenwart von säurebindenden Mitteln und von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) Aminophenole der allgemeinen Formel mit ß-Ketosäureestern der allgemeinen Formel R2 R3CCHCOO Alkyl 0
    kondensiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Arzneimittel-Forschung, 9 (1959), S. 39 bis 45.
DEC29545A 1963-04-02 1963-04-02 Verfahren zur Herstellung von coronargefaesserweiternden Derivaten des 7-Hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydrochinolins Pending DE1216878B (de)

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