DE1201364B - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q-32/01

1201 364
S86O72IVb/12q
10. Juli 1963
23. September 1965

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von basischen Estern der allgemeinen Formel

CH₃

I

R — O — C — COOCH₂CH₂N(C₂Hs)₂

CH₃

worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, und deren Hydrohalogeniden.

Die neuen Ester eignen sich außerordentlich gut als choleretische Mittel. So sind die Verbindungen, in welchen R ein 2-Phenyläthyl- oder Cyclohexylrest ist, etwa zweimal so wirksam wie Dehydrocholsäure. Die folgende Tabelle zeigt die prozentuale Steigerung des Gallenflusses nach der Verabreichung der genannten Verbindungen an Ratten im Vergleich zu Dehydrocholsäure, wobei beide in oralen Dosen von 200 mg/kg im Abstand von 20 Minuten verabreicht wurden.

Verbindung	Prozentuale Steigerung des Gallenflusses (Minuten nach der Verabreichung)	40	60	80	100	120
	20	83	117	106	95	83
a-(2-Phenyläthoxy)- isobuttersäure-ß-di- äthylaminoäthylester- hydrochlorid ......	56	67	42	71	62	8
a-Cyclohexyloxy-iso- buttersäure-/S-di- äthylaminoäthylester- hydrochlorid	25	115	40	5	5	—
Na-Dehydrocholat ..	100

Die Verbindungen zeigen einen sehr geringen Giftigkeitsgrad und sind daher sicher in der therapeutischen Anwendung.

Die LD50 ist stets sehr viel höher als die therapeutische Dosis. Bei oraler Anwendung bei Ratten haben die beiden obengenannten Derivate eine LD50 über 2500 mg/kg, bei intraperitonealer Anwendung über 1500 mg/kg.

CH₃

i
a) R-OH + HO —C —CCb + 3M- OH

CH₃

Verfahren zur Herstellung von basischen Estern

Anmelder:

Societä Italiana Prodotti Schering, Mailand

(Italien)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H.-J.· Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Paolo Galimberti, Pavia;

Vittorina Gerosa,

Max Marcello Melandri, Mailand;

Annibale Buttini, Pavia (Italien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 11. Juli 1962 (26 683)

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in situ hergestelltes !,l-Dimethyl^-trichloräthanol in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds mit einem Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel ROH unter Rückfluß erhitzt, die erhaltene Säure mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid verestert und die erhaltenen Ester in die Hydrohalogenide überführt. Dabei kann der Alkohol auch als Lösungsmittel dienen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das l,l-Dimethyl-2-trichloräthanol aus Natron und Chloroform in situ herzustellen. In diesem Falle wird Aceton auch als Lösungsmittel verwendet, wobei dem Alkohol in Gegenwart von etwa 5 Moläquivalenten eines Alkalihydroxyds ein leichter Überschuß über die äquimolekulare Menge Chloroform langsam zugesetzt wird.
Das folgende Reaktionsschema erläutert die Stufen, nach denen sich die neuen Verbindungen herstellen lassen, wobei M ein Alkalimetall bedeutet:

CH₃

* 2 H₂O + 3 MCl + R — O — C — COOH

CH₃

509 688/466

CH₃

b) R —

COOH + ClCH₂CH₂N(C₂Hg)₂

CH₃

B ei s ρ i e 1 1

a-(2-Phenyläthoxy)-isobuttersäure-/J-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid

Einer Lösung von 112 g Kaliumhydroxyd in 60 ecm Wasser und 250 ecm 2-Phenäthylalkohol wird eine Lösung von 133,2 g U-Dimethyl^-trichloräthanol in 200 ecm 2-Phenäthylalkohol langsam unter Abkühlung von außen zugesetzt. Dann wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, das ausgefüllte KCl abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser ausgezogen. Die Wasserschicht wird mit Äthyläther ausgezogen, das organische Lösungsmittel abgezogen, und die Wasserschicht wird durch Zusatz von Salzsäure kongosauer gemacht. Nach der Extraktion mit Äthyläther wird die organische Schicht zur Trockne eingedampft und ergibt a-(2-Phenyläthoxy)-isobuttersäure als farbloses Ul, welches in dieser Form für die folgende Reaktion verwendet wird.

Einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxyd und 21 g der Säure in 600 ecm wasserfreiem Äthanol werden 14 g Diäthylaminoäthylchlorid allmählich unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das ausgefällte KCl abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Äthyläther gelöst und Chlorwasserstoff zur vollständigen Ausfällung eingeleitet. a-(2- Phenyläthoxy) - isobuttersäure - ß- diäthylaminoäthylester-hydrochlorid vom F. 96 bis 97° C.

Nach der gleichen Arbeitsweise werden hergestellt:

a-(n-Oetyloxy)-isobuttersäure-/tf-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid, F. 70 bis 72° C.

a-{ 1 -phenylpropyloxyHsobuttersäure-jö-diäthylaminoälhylester-hydrochlorid, F. 81 bis 83°C.

a-cyclohexyloxyisobuttersäure-jtf-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid, F. 104 bis 106⁰C.

Beispiel 2

40

45

Einem Gemisch von 78 g 2-Phenäthylalkohol, 700 ecm Aceton und 12,8 g Natriumhydroxyd werden 90 g Chloroform während einer Zeit von 5 Stunden unter Rühren und Abkühlung von außen zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, mit Äthyläther gewaschen, und die Wasserschicht wird durch Zusatz von Salzsäure angesäuert. Das abgetrennte öl wird mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der aus a-(2-Phenäthoxy)-isobuttersäure bestehende ölige Rückstand (48 g) wird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt.

55

In gleicher Weise werden hergestellt:

(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-isobuttersäure-/J-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid,
F. 133 bis 134° C.

60

65 CH₃

■> R-O-C-COOCH₂CH₂N(C₂Hs)₂
CH₃

(2-Methyl-5-isopropylphenoxy)-isobuttersäure-/3-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid,
F. 141 bis 142°C.

(2-Methoxy-4-allylphenoxy)-isobuttersäure-/S-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid,
F. 112°C.

Beispiel 3

p-Xenyloxy-isobuttersäure-ß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid

Einem Gemisch von 170 g 4-Phenylphenol, 100 ecm Aceton und 200 g Natriumhydroxyd werden 144 g Chloroform allmählich unter Rühren und unter Kühlung von außen zugesetzt. Dann wird das Gemisch 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Äthyläther ausgezogen. Die Wasserschicht wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag aus 8O°/oigem Äthanol umkristallisiert.

Gelbe Kristalle von p-Xenyloxy-isobuttersäure. F. 167 bis 168°C.

Einem Gemisch von 56 g Kaliumhydroxyd, 600 ecm wasserfreiem Äthanol und 256 g p-Xenylyloxy-isobuttersäure werden 136 g Diäthylaminoäthylchlorid allmählich zugesetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen das ausgeschiedene Kaliumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Äthyläther gelöst und Chlorwasserstoff zur vollständigen Ausfällung eingeleitet. P - Xenyloxy - isobuttersäure - β - diäthylaminoäthylester-hydrochlorid vom F. 145°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der allgemeinen Formel

   CH₃

   R — O — C — COOCH₂CH₂N(C₂Hs)₂
   CH₃

   worin R eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und deren Hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in situ hergestelltes l,l-Dimethyl-2-trichloräthanol in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds mit einem Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel ROH unter Rückfluß erhitzt, die erhaltene Säure mit jS-Diäthylaminoäthylchlorid verestert und die erhaltenen Ester in die Hydrohalogenide überführt.

   509 688/466 9.65 @ Bundesdruckeret Berlin