DE1966802A1 - 5,5-diphenylhydantoin-n hoch 3 -carbonsaeureester - Google Patents
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Description
- 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäureester 5,5-Diphenylhydantoin-N³-carbonsäureester (Ausscheidung aus Patentanmeldung P 19 63 925.9-44) Die Erfindung betrifft neue 5,5-Diphenylhydantoin-carbonsäureester der allgemeinen Formel in der R ein Alkoxyalkylrest der allgemeinen Formel -(CH2)2-0- (CH2)m-0x-CH3 ist, in der m = O und x = 0 oder m = 1 und x = 0 O sind.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ausgezeichnete Anticonvulsiva, die sich bei der Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schutz gegen neue Anfälle auszeichnen. Sie zeigen überraschend gegenüber dem in der DT-PS 1 212 974 bereits beschriebenen 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester und/oder dem in der Therapie bevorzugt verwendeten 5,5-Diphenylhdantoin deutliche Vorteile.
- 1. Antikonvulsive Wirkung im Elektroschockversuch Bestimmung der ED50 bei Ratten.
- Versuchsanordnung: Weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 90 g erhielten einmalig (morgens gegen 9 Uhr) die Testsubstanzen per Magensonde verabreicht.
- 45 Minuten später wurden die Tiere einer Elektroschock-Prüfung unterzogen. Dazu diente im wesentlichen die Versuchsanordnung nach BROWN u. Mitarbeitern. Ratten wurden über Ohrelektroden bis zum Einsetzen von Streckkrämpfen gereizt. Zunächst wurde an jedem Tier viermal die normale mittlere Reizschwelle errechnet. Sie beträgt 16,6 mA + 2,8 (Gesamtreizdauer: o,6 sec. Dauer des Einzelreizes: 20 msec, Reizverzögerung: 30 msec). Nur Streckkrämpfe der hinteren Extremitäten wurden als Konvulsionen gewertet.
- Ergebnisse ED50 mg/kg 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsSure-ßmethoxyäthylester 5 5, 5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-ßäthoxyäthylester 12 Carbäthoxy-DPH (Verbindung nach DT-PS 1.212.974) 15 5, 5-Diphenylhydantoin 11 2. Vergleichende Untersuchungen der antikonvulsiven Eigenschaften in Bezug auf die Wirkungsdauer bei Ratten und Mäusen Die Versuchsanordnung war im wesentlichen die gleiche wie unter 1. beschrieben. Verwendet wurden weibliche Wistar-Ratten im Gewicht zwischen 70 und 80 g bzw. weibliche NMRI-Mäuse im Gewicht zwischen 18 und 20 g.
- Als Dosierung wurden bei Ratten 14 mg Substanzjkg K.G. und bei Mäusen 10 mg Substanz/kg K.G. per Magensonde verabreicht. Jeweils 10 Tiere erhielten diese Dosis 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 bzw. 48 Stunden vor dem eigentlichen Elektroschock-Versuch.
- Ergebnisse: In den Figuren 1 und 2 sind die vergleichenden Untersuchungen graphisch dargestellt, wobei jeweils die Anzahl der geschützten Tiere gegen die Wirkungsdauer (in Stunden) aufgetragen ist. Die Kurven verbinden die Messpunkte für die folgenden Verbindungen: Kurve 1: 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-ßmethoxyäthylester gemäss Erfindung Kurve 2: 5, 5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäureäthylester gemäss DT-PS 1 212 974 Kurve 3:- 5,5-Diphenylhydantoin Im einzelnen zeigen Fig. 1 - Verabreichung von 14 mg/kg Körpergewicht an Wistar-Ratten.
- Fig. 2 - Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht an NMRI-Mäuse.
- Die Kurven zeigen ganz deutlich, dass dem 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-ß-methoxyäthylester gegenüber dem therapeutisch verwendeten 5,5-DiphenYlhydantoin als auch dem 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-äthylester der DT-PS 1 212 974 ein signifikant grösserer Schutzumfang in Bezug auf die Dauer der antikonvulsiven Wirksamkeit zuzuordnen ist.
- 3. Semichronische Toxizität In diesen Versuchen wurden Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts, mit einem Anfangsgewicht zwischen 144 und 177 g, verwendet. Die Tiere stammten aus einem Zuchtkollektiv. Es wurden etwa gewichtsgleiche Gruppen von je 60 Wistar-Ratten gebildet und mit folgenden Dosen von 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsZure-R-methoxyäthylester bzw. 5, 5-Diphenylhydantoin behandelt: - 100 200, 400 mg/kg K.G. pro Tag für 6 Wochen. Um das Vergiftungsbild deutlicher hervorzuheben, wurden die höchsten Dosen nach 3 Versuchswochen von 400 auf 800 mg/kg K,b, peroral gesteigert.
- Ergebnisse: Der Vergleich beider Substanzen zeigt Unterschiede im Verhalten und in der Gewi;chta«ntwicklung. Beide Substanzen führen zwar zu Erregung und später Apathie.
- Beim 5,5-Diphenylhydantoin sind diese Symptome jedoch ausgeprägter und bereits deutlich bei 200 mg/kg K.G.
- peroral zu sehen. Beim 5,5-Diphenylhydantoin-N3 -carbonsäure-ß-methoxyäthylester treten Verhaltensstörungen mit Sicherheit erst ab 400 mg/kg K.G. auf.
- Auch bei der Gewichtsentwicklung erweist sich die erfindungsgemässe Verbindung als vorteilhafter; Die Entwicklung des Körpergewichts ist erheblich weniger gehemmt als bei der semichronischen Fütterung lit 5,5-Diphenylhydantoin.
- 4. Klinische Befunde Die klinische PrUfung der erfindungsgemässen Verbindung 5,5-Diphenylhydantoin-N³-carbonsäure-ß-methoxy-äthylester zeigt neben guter antikonvulsiver Wirksamkeit eine hervorragende Eignung zur Behandlung von Trigeminus-Neuralgie.
- Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann nach dem aus der DT-PS 1 212 974 bekannten Verfahren erfolgen. Dazu wird in an sich bekannter Weise Diphenylhydantoin in Gegenwart von Alkali oder in Form seines Natriumsalzes in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die Reaktion verläuft allerdings nicht einheitlich, es bilden sich etwa 5 % der Theorie N1-Athoxyearbonyl-5,5-diphenylhydantoin als Nebenprodukt (vergl. auch S. Umemoto, zitiert in Chemisches Zentralblatt 1967> 32, 121).
- Vorzugsweise erfolgt deshalb die Herstellung der Verbindungen mit Hilfe des Verfahrens der DT-OS 1 963 925 direkt durch Umsetzung des Diphenylhydantoins mit dem entsprechenden Chlorameisensäure-alkoxyalkylester in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Amins als Katalysator und Chlorwasserstoffacceptor.
- Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Losungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei Temperaturen unterhalb von 200C, vorzugsweise bei 0 bis 100C, in Gegenwart von etwa molaren Mengen eines tertiären aliphatischen Amins Als Amine werden vorzugsweise Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt.
- Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen: Beispiel 1 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-ß-methoxySthylester und -ß-äthoxyäthylester 25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 12,5 g (O,11 Mol) Xthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan wurden verrührt und auf 5 0C gekühlt. Unter fortdauerndem Rühren wurden innerhalb von 20 Minuten 17,3 g Chlorameisensäure-ßmethoxyäthylester zugegeben. Die mit 1%oder Salzsäure und Wasser gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 32,9 g = 93 % der Theorie, weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 1320C.
- Beispiel 2 5,5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-ß-Sthoxyäthylester Die Verbindung gewinnt man analog Beispiel 1 durch Umsetzung des Chlorameisensäure-ß-äthoxyäthylesters. Es werden weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 69 bis 70 0C erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH5,5-Diphenylhydantoin-N³-carbonsäureester der allgemeinen Formel in der R ein 2-Methoxy-äthyl- oder ein 2-äthoxy-äthyl-rest ist. L e e r s e i t e
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |