DE1214669B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-trisubstituierten Benzamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND,.

DEUTSCHES

Int, α.:

C07c"

Deutsche KT.; Wo -19/03'

Nummer: 12ψ 669:

Aktenzeichen; A 44.0,7-6 IY W,\2Q

AomplÜetag:. 18. Sefteiciib et %

Auslege.tag: 21. April· 1966

Die Erfindung hat. ein- Verfahren, zur Herstellung. voaS^S-trisubstitiüeitenBenzamiden: der. allgemeinen, FoErtieL

R'

■— CONH — C — C 3ϊ CH

R"

worin R eine, Methoxy- ader Aminogruppen und R' und R" niedrige Alkylreste sind, zum Gegenband,, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzoylderivat der allgemeinen Formel

COR'"

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R'" eine, niedrige Alkoxygruppe,. ein Brom- oder Chloratom ist, mit einer Aminovexbiadung der allgemeinen Formel

R'

NH₂-C-CsCH

R"

worin R' und R" niedrige Alkylgruppen sind, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines. Säureakzeptors, bei einer Temperatur von etwa —20 bis etwa +50⁰C umsetzt.

Im wesentlichen werden die neuen Verbindungen hergestellt,, indem man die 4-Amino-(oder 4-Methoxy-)-3,5-dichlorbenzoesäure oder ein reaktionsfähiges DerU vat derselben mit einem Propynylamin, das in 1-Stellung durch niedrige Alkylreste disubstituiert ist, zur Reaktion bringt. Die Alkylsubstituenten von Propynylamin können geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem Substituenten sein, Diese. Propynylamine werden nach dem Verfahren von G. F. H e η η i ο η und Eugene G. T e a c h, I. Am. Chem. Soc, 75, S. 1653/1654 (1953), hergestellt. Die obenerwähnten reaktionsfähigen Derivate der trisubstituierten Benzoesäuren sind vorzugsweise Säurehalogenide oder niedrige Alkylester,

In einer bevorzugten Ausführungsart wird die Reaktion zwischen dem Säurechlorid der substituierten Benzoesäure und dem Propynylamin der oben an-3,4,5-trisubstituierteiifBienizarniiien.

Anmelder;

Abt>©tt Laboratories,

North CMeago; JH, (V. St-. A.)

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. Θ. Puls und
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E.. Frhr..y, Pechmann,
Patentanwälte, Münchea 9, Schweigerstr. %

Als Erfinder benannt:
B?uce. Wayne

Beanspruchte· Prio-rität:

V. St.v. Amerika vom 18. September 1962

gegebeneri Art in, Gegenwart, eines Säureakzeptors,

d.h. eines Trikalkylamins, eines Ν,Ν-Dialkylamins,. eines Alkalicarbonats,, eines Ejdalkalica.rbonats, eines, Erdalkalibicarbonats, eines Alkalibicarbonats usw, oder in Gegenwart eines Überschusses des als Realetionsteilnehmer verwendeten Propynylamins ausge= führt. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungsmittel, ζ. Β. Äther, Aceton, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Dimethyla.cetamid, Dimethylformamid o,4er einer ähnlichen inerten organischen Flüssigkeit, durchgeführt werden. Der Ausdruck »inert« soll hier aus- drücken, da.ß. das Verdünnungsmittel mit den Reaktionsteilnehmern, dem. Endprodukt und gegebenenfalls dem Säureakzeptor nicht reaktionsfähig ist. Die Reaktion kann innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa —20 bis. etwa + 50° C oder bei dem Siedepunkt des Verdünnungsmittels, falls dieser niedriger ist, durchgeführt werden, Raumtemperatur ist für diese Reaktion geeignet·. Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Amide können aus dem Reactions-, gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels, durch Fällen mit Wasser oder ähnliche bekannte Verfahren isoliert werden, In allen Fällen kann man fast quantitative Ausbeuten erzielen,

609 559/421!

i 214 669

3 4

Die erfindungsgemäß hergestellten ■ neuen sub- das rohe, in Wasser unlösliche Produkt abfiltriert und stituierten Benzamide sind als Muskelrelaxantien getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Rohwertvoll; sie besitzen die pharmakologische Eigen- produktes aus einem Gemisch gesättigter Kohlenschaft, die Skelettmuskulatur durch Hemmung der Wasserstoffe, das,hauptsächlich aus Heptan besteht, synaptischen Transmission im Rückenmark zu re- 5 erhielt man die reine Verbindung, F. 98° C. Durch laxieren, und unterscheiden sich dadurch von der chemische Analyse wurden 9,59 % Stickstoff gefunden neuromuskularblockierenden Wirkung von Verbin- in guter Übereinstimmung mit dem für diese Verdungen der Curaretype oder der stark depressiven bindung berechneten Wert.

Wirkung auf das Zentralnervensystem, wie sie von den Die LD₅₀ dieser Verbindung war 1200 mg/kg bei

Barbituraten ausgeübt wird. Die erfindungsgemäß io oraler Verabreichung und 600 mg/kg bei intra-

hergestellten neuen Verbindungen sind auch als peritonealer Verabreichung, bei Mäusen,

psychotrope Wirkstoffe und antikonvulsive Wirkstoffe . .

verwendbar. Als antikonvulsive Wirkstoffe sind sie üeispiel j

insbesondere wirksam bei Schockbehandlungen mit N-(l-Methyl-l-(n)-propylpropynyl)-3,5-dichlor-

Elektroschock oder Metrazol, 7,8,9,10-Tetrazabi- 15 4-methoxybenzamid

cyclo-[5.3.0]-8,10-decadien). Man ersetzte die 4-Amino-3,5-dichlorbenzoesäure

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nach- aus Beispiel 2 durch S^-Dichlor-^methoxybenzoe-

stehende Beispiele näher erläutert. säure und verfuhr im übrigen nach Beispiel 2, wobei

. -I₁ ^man N-(I-Methyl-l-(n)-propylpropynyl)-3,5-dichlor-

ispie ao 4-methoxybenzamid in guter Ausbeute erhielt. Die

!-(l-Methyl-l-äthylpropynyl^^-dichlor- _neue Verbindung schmolz bei 72 bis 73 ° C. Analytisch

4-methoxybenzamid wurden 57,34 % C, 5,63 % H und 4,48 % N gefunden

Eine Lösung von 80 ml Thionylchlorid in 80 ml in guter Übereinstimmung mit den berechneten

trockenem Benzol und 1 ml Dimethylformamid wurde Werten.

mit 22,1 g 3,5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure bis zum 25 Die LD₅₀ dieser Verbindung bei Mäusen war über Aufhören der Entwicklung gasförmigen Chlorwasser- 2000 mg/kg bei oraler oder intraperitonealer Verstoffs unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abreichung.
hierauf auf einem Dampfbad eingeengt und 80 ml . . .
trockenes Benzol zugegeben. Dieses Gemisch wurde Beispiel4
neuerlich eingeengt und bei Raumtemperatur 50 ml 30 N-(l,l-Dimethylpropynyl)-3,5-dichlor-Dimethylacetatamid zugegeben. Die erhaltene Lösung 4-methoxybenzamid
wurde tropfenweise einer Lösung von 10,2 g Tri- Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch das äthylamin und 9,7 g 1-Methyl-l-äthylpropynylamin in 1-Methyl-l-äthylpropynylamin durch 1,1-Dimethyl-50 ml Dimethylacetamid zugegeben. Nach beendeter propynylamin und erhielt so N-(1,1-Dimethylpro-Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raum- 35 pynyl)-3,5-dichlor-4-methoxybenzamid in guter Austemperatur gerührt und dann in ein großes Volumen beute. Dieses schmolz bei 111 bis 112⁰C. Durch Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Öl wurde mit chemische Analyse wurden 4,73°/₀ Stickstoff gefunden Äther extrahiert und der Ätherextrakt abgetrennt und in guter Übereinstimmung mit dem berechneten Wert, nacheinander mit 10%iger Kaliumhydroxydlösung, Die neue Verbindung hatte eine LD₅₀ von 600 mg/kg verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die 40 bei intraperitonealer Verabreichung und von 900 mg/kg Ätherlösung wurde hierauf mit Aktivkohle entfärbt, bei oraler Verabreichung bei Mäusen. Die wirksame filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, von diesem orale Dosis bei Ratten betrug 40 bis 50 mg/kg,
filtriert und der Äther abgedampft, wobei 25,1 g .
N-(l-Methyl-l-äthylpropynyl)-3,5-dichlor-4-methoxy- B e 1 s ρ 1 e 1 5
benzamid, F. 84 bis 85° C, erhalten wurden. Nach 45 N-(l-Methyl-l-äthylpropynyl)-3,5-dichlor-Umkristallisieren dieser rohen Verbindung aus einem 4-aminobenzamid
Gemisch gesättigter Kohlenwasserstoffe, das haupt- Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch die sächlich aus Hexan besteht, wurden 22,9 g reiner 3,5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure durch 4-Amino-Verbindung erhalten, die bei 87 bis 88° C schmolz. 3,5-dichlorbenzoesäure und verwendete als Reaktions-Bei der chemischen Analyse wurden 4,54 °/o Stickstoff 50 medium Äther an Stelle von Benzol. Man erhielt so gefunden in guter Übereinstimmung mit dem für diese N-(l-Methyl-l-äthylpropynyl)-3,5-dichlor-4-amino-Verbindung berechneten Wert. benzamid in guter Ausbeute. Dieses schmolz bei

Die neue Verbindung hatte eine LD₅₀ von 1500mg/kg 129 bis 130⁰C und ergab bei der Analyse einen Wert

bei oraler Verabreichung und von 1200 mg/kg bei von 9,91 % Stickstoff in Übereinstimmung mit dem

intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen. Die 55 berechneten Wert.

wirksame Dosis bei Ratten für die muskelrelaxierende Die LD₅₀ der neuen Verbindung bei Mäusen war

Wirkung war 50 mg/kg bei oraler Verabreichung. 900 mg/kg bei oraler Verabreichung und 800 mg/kg bei

^ . ·ι₉ intraperitonealer Verabreichung. Die wirksame Dosis

U e 1 s ρ 1 e l l _alg Muskelrelaxans war 150 bis 200 mg/kg bei Ratten.

N-(l-Methyl-l-(n)-propylpropynyl)-3,5-dichlor- 60

4-aminobenzamid Beispiel 6

Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch die N-(l,l-Dimethylpropynyl)-3,5-dichlor-

3,5-Dichlormethoxybenzoesäure durch 4-Amino- 4-aminobenzamid

3,5-dichlorbenzoesäure und das 1-Methyl-l-äthyl- Man verfuhr nach Beispiel 4, ersetzte jedoch die

propynylamin durch 1-Methyl-l-propylpropynylamin. 65 3,5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure durch 4-Amino-

Das so entstandene N-(l-Methyl-l-(n)-propylpro- 3,5-dichlorbenzoesäure und verwendete als Lösungs-

pynyl)-3,5-dichlor-4-aminobenzamid schied sich aus. mittel für die Reaktion Dimethylformamid an Stelle Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und von Dimethylacetamid. Man erhielt so N-(I₅I-Di-

methylpropynyl)-3,5-dichlor-4-aminobenzamid in guter Ausbeute. Dieses schmolz bei 137 bis 138⁰C und ergab bei der Analyse 10,39 % Stickstoff in Übereinstimmung mit dem berechneten Wert für diese Verbindung.

Die LD₅₀ dieser Verbindung bei Mäusen war 1500 mg/kg bei oraler Verabreichung und 400 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Die wirksame Dosis dieser Verbindung als Muskelrelaxans war 75 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Ratten.

Nach obigen Beispielen wurden folgende weitere Verbindungen hergestellt: dasN-(l-(n)-Butyl-l-methylpropynyl)-amid, das N-(l-Äthyl-l-propylpropynyl)-amid, das N-(l-(n)-Butyl-l-äthylpropynyl)-amid, das N-(l,l-Di-(i)-propylpropynyl)-amid und das N-(1,1-Diäthylpropynyl)-amidder3,5-Dichlor-4-methoxybenzoe- säure und der 4-Amino-3,5-Dichlorbenzoesäure. Jede dieser Verbindungen hatte eine LD₅₀ von etwa 900 bis etwa 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung und von etwa 400 bis etwa 2000 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.

Die tranquilisierenden und muskelrelaxierenden Wirkungen und ebenso die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wurde bei Warmblütlern durch die orale Verabreichung innerhalb 24 Stunden von 50 bis 150 mg/kg erzielt. Die aktiven Verbindungen konnten allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen in irgendeiner zulässigen pharmazeutischen Form, z. B. als Tabletten, in Kapseln oder in Lösung, mit den ίο üblichen Excipientia, Hilfsstoffen, Beschichtungen, Geschmackskorrigentien usw. verabreicht werden.

Wirkungsvergleich

Die muskelrelaxierende Wirkung erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen wurde mit der Wirkung des seit mehreren Jahren unter dem Handelsnamen »Flexin« bekannten und in »New and Nonofficial Drugs«, 1961, S. 776, beschriebenen 2-Amino-5-chlorbenzoxazole verglichen. Ausgeprägte muskelrelaxierende Wirkungen wurden mit den nachstehenden Dosierungen erzielt.

Verbindung

Versuchstiere

Art der Verabreichung

Wirksame Dosierung (mg/kg)

N-(l,l-Dimethylpropynyi)-3,5-dichlor-4-metlioxybenzamid

N-(l,l-Dimethylpropynyl)-3,5-dichlor-4-aminobenz- , amid J

Vergleichsverbindung

Mäuse
Hunde
Katzen
Affen

Mäuse
Katzen

Mäuse
Hunde
Katzen

oral

oral

intraperitoneal

oral

oral
intraperitoneal

oral
Oral
intraperitoneal

100

100

50

100

200
50

400
400
100

Hieraus geht die überlegene muskelrelaxierende Wirkung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hervor.

Ferner besitzen die Verbindungen nach der Erfindung eine stark antidepressive Wirkung, während diese Wirkung bei wichtigen im Handel befindlichen Muskelrelaxantien fehlt oder sogar eine entgegengesetzte Wirkung zu beobachten ist.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-trisubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel

R'

CONH-C —Cs

-COR'"

55

Cl' R

worin R eine Methoxy- oder Aminogruppe und R' und R" niedrige Alkylreste sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzoylderivat der allgemeinen Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R'" eine niedrige Alkoxygruppe, ein Brom- oder Chloratom ist, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

R'

NH₂-C-CsCH

R"

worin R' und R" niedrige Alkylgruppen sind, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von etwa —20 bis etwa +50° C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Dimethylacetamid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
K a r r e r , »Lehrbuch der organischen Chemie« (1959), S. 246/247;

Jukermann, Wieland, »Die Praxis des organischen Chemikers« (1952), S. 119.

609 559/421 4.66 © Bundesdruckerei Berlin