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Verfahren zur Herstellung von 18-Brom- oder 1 8-Jod-1 8-desoxyreserpsäuremethylester
Die Umsetzung von 18-OJ'osyl-reserpsäuremethylester oder 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester
mit Lithiumbromid bzw. Natriumjodid führt zu den C18-Brom- bzw. C18-Jod-Derivaten
des Reserpsäuremethylesters (Journ. Am. chem. Soc., 81 l1959l S. 2492, 83 [196t1,
S. 2699). Diese Reaktion verläuft nicht wie ursprünglich angenommen wurde einheitlich
unter Erhaltung der Konfiguration, sondern ergibt ein Isomerengemisch. das aus etwa
gleichen Teilen des 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylesters der Formel 1 und der
entsprechenden epi-Verbindung der Formel II bzw. des 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylesters
der Formel III und des 1 8-epi-Jod- 1 8-desoxy-reserpsäuremethylesters der Formel
IV besteht.
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Eine Auftrennung der genannten Isomerengemische ist bislang nicht
durchgeführt worden.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 1 8-Brom- und 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester
gefunden das darin besteht, daß man ein Isomerengemisch aus 18-Brom- und 18-epi-Brom-1
8-desoxy-reserpsäuremethylester bzw. aus 18-Jod-und 1 8-epi-Jod-1 8-desoxy-reserpsäuremethylester.
das durch Umsetzung von 18-0-Tosyl- oder 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit
einem Alkalibromid bzw. jodid erhalten worden ist. einer chromatographischen Trennung
an Aluminiumoxyd oder Kieselgel unterwirft, anschließend die abgetrennte 18-epi-Verbindung
mit einem Alkalibromid bzw. jodid in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel
auf 100"C erhitzt, das hierbei erhaltene Isomerengemisch erneut der chromatographischen
Auftrennung an Aluminiumoxyd oder Kieselgel unterwirft und diese Verfahrensstufen
wiederholt. bis die 18-epi-Verbindung praktisch vollständig in die 18-Brom- bzw.
18-Jodverbindung übergeführt ist.
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Bei der chromatographischen Auftrennung der Isomerengemische werden
als Elutionsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe und/oder niedere aliphatische
Halogenkohlenwasserstoffe gegebenenfalls in Verbindung mit niederen aliphatischen
Alkoholen benutzt.
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Dieses Verfahren ist insofern von Bedeutung. als überraschenderweise
der so erhaltene reine 18-Brom-1 8-desoxy-reserpsäuremethylester und der 18-Jod-
18-desoxy-reserpsäuremethylester
im Gegensatz zu den entsprechenden epi-Verbindungen interessante psychotrope Eigenschaften
besitzen. Die Verbindungen weisen schon in kleinen Dosen eine sehr spezifische Hemmung
der sekundär bedingten Reaktion auf, während bei den epi-Verbindungen diese Wirkung
erst in bereits toxischen Dosen eintritt. Die pharmakologisch uninteressanten 18-epi-Verbindungen
lassen sich nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren praktisch vollständig in die
brauchbaren 18-Brom- und 18-Jodverbindungen überführen.
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Es ist bekannt, daß der 18ß-Brom-18-desoxyreserpsäuremethylester
durch Umsetzung von 18a-0-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Lithiumbromid hergestellt
werden kann; hier wird aber als Ausgangsmaterial die epi-Verbindung verwendet, während
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der 18ß-O-Brosylreserpsäuremethylester eingesetzt
wird, Die genannte epi-Verbindung ist nur in einer zweistufigen Synthese aus dem
18fl-O-Brosyl-reserpsäuremethylester zugänglich, indem man hieraus zunächst den
18-epi-Reserpsäuremethylester und daraus dann den 18a-O-Brosyl-reserpsäuremethylester
herstellt (s.
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Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], 5. 2694 bis 2700). Abgesehen davon,
daß durch diese beiden zusätzlichen Stufen beträchtliche Ausbeuteverluste in Kauf
genommen werden müssen, gelingt auch die Synthese des 18ß-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylesters
aus dem genannten epi-Brosylat nur mit einer Ausbeute von 330/0. Demgegenüber läßt
sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren der 18ß-O-Brosylreserpsäuremethylester
praktisch quantitativ in den 18ß-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester überführen.
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Es ist ferner bekannt, daß sich die verschiedensten Reserpsäurederivate
durch Chromatographie über Adsorptionssäulen reinigen lassen (vgl. zum Beispiel
französische Patentschriften 441 M und 1 288018).
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Die in den genannten Patentschriften beschriebene Reinigung von Reserpsäurederivaten
durch die Adsorptionschromatographie bezieht sich auf die Reinigung von Umsetzungsprodukten,
bei denen vor allem Verunreinigungen, z. B. Dehydroverbindungen, abgetrennt werden,
Bekanntlich wird das chromatographische Verhalten einer Substanz ganz überwiegend
durch die Eigenschaften ihrer funktionellen Gruppen bestimmt, Die Einflüsse der
funktionellen Gruppen sind weitgehend auf ihre Polarität und/oder Polarisierbarkeit
zurückzuführen. Hieraus kann man leicht erkennen, daß die Unterschiede im adsorptionschromatographischen
Verhalten bei stereoisomeren Substanzen besonders klein sein werden, außer wenn
z. B. durch andersartigeRingverknüpfung die isomeren Moleküle völlig verschiedene
räumliche Formen erhalten. So kann man z. B. aus der Trennbarkeit von am C3-Atom
epimeren Substanzen der Yohimbanreihe keinerlei Schlüsse auf die Trennbarkeit von
Cis-epimeren Derivaten ziehen, da im Falle der Isomerie am C3-Atom die gesamte Molekülforni
verändert wird, während im Falle der Isomerie am Cl8-Atom nur der Unterschied zwischen
axialer und äquatorialer Anordnung einer einzigen funktionellen Gruppe besteht,
ohne daß dabei die Form des übrigen Moleküls irgendwie verändert wird. Da Brom und
Jod als funktionelle Gruppen wegen ihrer geringen Polarität im Vergleich zu OH-
und anderen Gruppen ohnehin nur geringe Einflüsse auf das Adsorptionsverhalten eines
großen Moleküls aus-
üben, war es fur den Fachmann nicht vorherzusehen. daß sich
die epimeren 18-Brom- und 18-Jod-Derivate des Reserpsäuremethylesters durch chromatographische
Methoden trennen lassen würden.
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Aus Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], S.2694 ff., ist bekannt,
daß beim Erhitzen von 18a-O-Tosyl-bzw. 18a-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit
Lithiumbromid außer dem Austausch des Tosyl- bzw.
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Brosylrestes gegen ein Bromatom auch eine teilweise Epimerisierung
des Kohlenstoffatoms in 18-Stellung eintritt. Unter den in der genannten Publikation
beschriebenen Bedingungen ist jedoch auch nach 16 Stunden bei weitem noch nicht
die Einstellung des Gleichgewichts zwischen 18a- und 184-Bromid erreicht. Demgegenüber
ist die Epimerisierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren schon nach 4 Stunden
praktisch vollständig.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Isomerengemische können nach
dem in Journ. Amer. Chem.
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Soc., 81 [1959], S. 2492, bzw. 83 [1961], S. 2699. beschriebenen Verfahren
erhalten werden. Nach unseren eigenen Befunden verläuft die Umsetzung von 18-O-Tosyl-und
18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Alkalibromiden bzw. -jodiden besonders
vorteilhaft, wenn man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
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In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
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Beispiele 1. 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester a) 22 g eines
Isomerengemisches aus 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester und l8epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester
werden in 100ml Benzol gelöst und die Lösung auf eine Chromatographiesäule von 600
g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 11) gegeben. Danach wird mit etwa 3000 ml einer
Mischung von wassergesättigtem Benzol und Methylenchlorid (9 : 1) so lange eluiert,
bis das ablaufende Eluat keinen Trockenrückstand hinterläßt.
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Das Eluat wird zur Trockene gebracht und der Rückstand (etwa 9,5 g)
aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden etwa 8,5 g reiner 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester
erhalten; F. 219 bis 221°C (Zersetzung); [a]2O -101,5#0,6° (c = 1 in Chloroform).
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CS23H2sN204Br (477,4) Berechnet... C 57,86, H 6,12, N 5,86, Br 16,750/o;
gefunden ... C 57,57, H 6,10, N 5,80, Br 16,64%.
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Der auf der Chromatographiesäule verbliebene 18-epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester
wird mit etwa 2000 ml einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (1 : 1) eluiert.
Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (etwa 11 g) wird
aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert; Ausbeute: etwa 9 g; F. 213 bis
215°C (Zersetzung); [al20 = +5,6£0,6 (c = 1 in Chloroform).
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C23H2sN204Br (477,4) Berechnet ... C 57,86, H 6,12, N 5,86, Br 16,750/o;
gefunden ... C 57,81, H 5,98, N 5,84, Br 16,380/o. b) Der 18-epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester
wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5 g Natriumbromid 4 Stunden
unter Stickstoff auf 100°C erhitzt. Nach dem Erkalten
wird mit
11 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt.
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Die vereinigten Auszüge ergeben etwa 8,5 g Rückstand. Dieses neue
Isomerengemisch wird erneut chromatographisch getrennt. wie oben beschrieben.
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Man erhält auf diese Weise nochmals etwa 3,5 g 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester.
Bei kontinuierlichem Arbeiten wird das Isomerengemisch nicht gesondert aufgearbeitet,
sondern einem neuen Ansatz zugesetzt.
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Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: 30 g 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester
und 15 g Nariumbromid werden in 150 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 3 Stunden
auf 100°C erhitzt. nach dem Erkalten wird der Ansatz mit 21 Wasser versetzt und
die Lösung fünfmal mit je 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten
Methylenehloridauszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft.
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2. 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester a) 7,3 g eines Isomerengemischs
aus 18-Jod- und 18-epi-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester werden in 100 ml Benzol
gelöst und die Lösung auf eine Säule von 50 g Kieselsäuregel gegeben. Danach wird
mit Benzol, das 1% Methanol enthält, so lange eluiert, bis das ablaufende Eluat
keinen Trockenrückstand hinterläßt. Das gesamte Eluat wird zur Trockene gebracht
und der Rückstand (3,1 g) aus Isopropanol Melhylenchlorid umkristallisiert. Es werden
etwa 2,5 g 18-Jod- 18-desoxy-reserpsäuremethylester erhalten; F. 210 bis 213°C (Zersetzung);
[α]D20 - -84#0,6@ (c = 1 in Chloroform).
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C23H29N2O4J (524,4) Berechnet ... C 52,68, H 5,57, H 5,34, J 24,21%;
gefunden ... C 52,76, H 5,60, H 5,52, J 23,71%.
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Der auf der Adsorptionssäule verbliebene 18-epi-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester
wird mit Benzol, das 5/f Methanol enthält, eluiert. Der nach dem Einengen des Eluats
erhaltene Rückstand (4 g) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert;
Ausbeute:
etwa 3 g; F. 213 bis 215°C (Zersetzung); [α]D20 = 41,7#0,6@ (c = 1 in Chloroform).
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C23H29N2O4J (524,4) Berechnet ... C 52,68, H 5,57, N 5,34, J 24,21%;
gefunden ... C 52,92, H 5,73, N 5,43, J 24,15%. b) Die 18-epi-Verbindung wird, wie
im Beispiel 1, Stufe b) beschrieben. durch Erhitzen mit etwa 3g Kaliumjodid im Dimethylformamid
epimerisiert. Das erhaltene Isomerengemisch (2,8 g) liefert nach chromatographischer
Auftrennung nochmals 1,3 g 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester.
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 10 g 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester
mit 5 g Kaliumjodid in 75 ml Dimethylformamid in analoger Weise, wie im Beispiel
1 angegeben, umgesetzt.