DE1248045B - Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Anguidins - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

Auslegetag:

Ausgabetag:

C07g

Deutsche KL: 12 ο-26/01

S101814IVb/12o
24. September 1963
24. August 1967
7. März 1968

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Acylderivate des Anguidins, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Anguidin mit reaktionsfähigen Derivaten von Sulfonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren umsetzt.

Die Ausgangsverbindung Anguidin kann gewonnen werden, indem man einen der Stämme der Pilzgattung Fusarium Link ex Fries (Fungi imperfecti) in einer Nährlösung züchtet und Anguidin daraus nach an sich xo bekannten Methoden isoliert.

Die Acylierung wird zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Pyridin, durchgeführt.

Acylderivate des Anguidins besitzen eine starke antibiotische und antimitotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäß eingestellten Verbindungen können insbesondere zur therapeutischen Bekämpfung von Tumoren verwendet werden.

Acylderivate des Anguidins können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen Trägermaterial.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Verhältniszahlen bei Lösungsmitteln beziehen sich immer auf Volumina.

B e i s ρ i e 1 1

Methylsulf onyl-Anguidin

101 mg Anguidin werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei 20° wird noch 30 Minuten auf 40° erhitzt und dann das Reaktionsgemisch am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und dieses der Reihe nach mit zweimal je 5 ml 2 η-Salzsäure, einmal mit 5 ml 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Das Chloroform wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an 5,4 g Silicagel chromatographiert. Mit Chloroform—Methanol (99:1) lassen sich 148 g Methylsulf onyl-Anguidin eluieren. Zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol—Heptan gibt 67 mg farblose Kristalle, die bei 128 bis 130° schmelzen.
Elementaranalyse: C₂₀H₂₈O₉S

IR-Spektrum: in Methylenchlorid Banden bei

2900^ 1735, 1365, 1220, 1180, 1085, 1040, 1020, 970, 930 und 830 cm"¹.

Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten
des Anguidins

Patentiert für:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Wolfgang Loeffler,

Dr. Rolf Mauli, Basel;

Dr. Maria Elisabeth Rüsch, Riehen;

Dr. Hartmann Stähelin, Binningen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 27. September 1962 (11 423),

vom 5. September 1963 (10 956, 10 957)

Berechnet C 54,0 °/₀, H 6,4%, S 7,2 °/₀;

gefunden C 54,1 %, H 6,4%, S 7,1 °/₀.

Beispiel 2
Anguidin-propionat

Eine Lösung von 366 mg Anguidin in 10 ml Methylenchlorid und 2 ml Pyridin wird bei 0° mit 0,3 ml Propionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 18 Stunden bei 25° gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit ln-KHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung liefert amorphes Anguidin-propionat, C₂₂H₃₀O₈.

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 1730, 1670, und 965 cm"¹.

Beispiel 3
Anguidin-succinat

250 mg Anguidin und 250 mg Bernsteinsäureanhydrid werden in 2,5 ml Pyridin 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wird in Chloroform aufgenommen und mit 2n-KHCO₃-Lösung gewaschen.

809 525/472

e wäßrige Phase wird mit Phosphorsäure angesäuert und darauf mit einer Chloroform-Äthanol-Mischung (2:1) extrahiert. Trocknen und Einengen der organischen Phase liefert 250 g Schaum, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluation mit Chloroform— Methanol (20:1) gibt amorphes Anguidin-succinat, ^-23HSoO₁₀.

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 3400, 1730, 1670, 1240 und 970 cm"¹.

Beispiel 4
Maleinsäurehalbester von Anguidin

366 mg Anguidin und 100 mg Maleinsäureanhydrid werden in einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml Benzol gelöst und 5 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 2n-KHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 2n-SaIzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Trocknen und Einengen der Extraktionslösung liefert einen Rückstand, der an Kieselgel chromatographiert wird. Mit Chloroform—Methanol (19:1) eluiert man amorphen Maleinsäurehalbester, C₂₃H₂₈O₁₀.

IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3400, 1740, 1640, 1240 und 970 cm-¹.

Beispiel 5
Anguidin-benzoat

366 mg Anguidin werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 0,35 ml Benzoylchlorid versetzt und bei 20° 24 Stunden stehengelassen. Dann werden 0,2 ml absolutes Methanol zugegeben und nach 15 Stunden am Vakuum bei 50° eingedampft. Der in Chloroform aufgenommene Rückstand wird je zweimal mit 20 ml 2n-HCl und 20 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Die mit Chloroform—Methanol (99:1) eluierten Anteile geben nach Behandlung mit Aktivkohle und Kristallisation aus Methylenchlorid—Äthanol Anguidin-benzoat, Q₆H₃₀O₈, vom Schmp. 182 bis 183°.

IR-Spektren (CH₂Cl₂): Banden bei 1730,1670,1600, 1240 und 965 cm"¹.

Beispielo
Anguidin-(3,5-dinitro)-benzoat

366 mg Anguidin werden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 580 mg 3,5-Dinitrobenzoylchlorid versetzt und 18 Stunden bei 22° stehengelassen. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol versetzt und anschließend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf. Diese Lösung wird mit 50ml 2n-Salzsäure, mit 50 ml ln-Kaliumbicarbonat-Lösung und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden noch zweimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 30 g Kieselgel. Eluation mit Chloroform und zweimalige Umkristallisation aus Äther—Hexan liefert Anguidin-(3,5-dinitro)-benzoat, C₂₆H₂₈O₁₂N₂, vom Schmp. 124 bis 125°.
ίο IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 1740. 1680. 1630, 1240 und 965 cm"¹.

Beispiel 7
Anguidin-(o-hydroxy)-benzoat

Zu einer Lösung von 366 mg Anguidin in einem Gemisch von 2 ml Pyridin und 3 ml Benzol werden im Verlauf von 10 Minuten bei Zimmertemperatur 158 mg Salicylsäurechlorid in 5 ml Benzol zugetropft.

Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird darauf mit In-SaIzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 25 g Kieselgel chromatographiert. Mit Chloroform—Methanol (99:1) eluiert man amorphes, aber dünnschichtchromatographisch einheitliches Anguidin-(o-hydroxy)-benzoat, C₂₆H₃₀O₉.
IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 3250, 1735, 1680, 1615, 1585, 1240 und 970 cm-¹.

Beispiel 8

Anguidin-phthalat

250 mg Anguidin. und 250 mg Phthalsäureanhydrid werden in 2,5 ml Pyridin 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wird in Chloroform aufgenommen und mit 2n-KHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit einer Chloroform-Äthanol-Mischung (2:1) extrahiert. Trocknen und Einengen der organischen Phase ergibt 360 mg Schaum, der anschließend an Kieselgel chromatographiert wird. Mit Chloroform-Methanol (19:1) eluiert man amorphes Anguidinphthalat, C₂₇H₃₀O₁₀.

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 3400, 1730, 1670, 1600, 1240 und 965 cm"¹.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Anguidins, dadurch gekennzeichnet, daß man Anguidin mit reaktionsfähigen Derivaten von Sulfonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren umsetzt.

   709 638/581 8.67

   ι Bundesdruckerei Berlin