DE1209121B

DE1209121B - Process for the preparation of 18-bromo or 18-iodo-18-deoxyreserpsaeuremethylester

Info

Publication number: DE1209121B
Application number: DEB68365A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Alfred Popelak; Dr Rer Nat Gustav Lettenbauer; Dr Phil Erich Haack; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-08-09
Filing date: 1962-08-09
Publication date: 1966-01-20

Description

Verfahren zur Herstellung von 18-Brom- oder 1 8-Jod-1 8-desoxyreserpsäuremethylester Die Umsetzung von 18-OJ'osyl-reserpsäuremethylester oder 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Lithiumbromid bzw. Natriumjodid führt zu den C18-Brom- bzw. C18-Jod-Derivaten des Reserpsäuremethylesters (Journ. Am. chem. Soc., 81 l1959l S. 2492, 83 [196t1, S. 2699). Diese Reaktion verläuft nicht wie ursprünglich angenommen wurde einheitlich unter Erhaltung der Konfiguration, sondern ergibt ein Isomerengemisch. das aus etwa gleichen Teilen des 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylesters der Formel 1 und der entsprechenden epi-Verbindung der Formel II bzw. des 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylesters der Formel III und des 1 8-epi-Jod- 1 8-desoxy-reserpsäuremethylesters der Formel IV besteht. Process for the production of 18-bromide or 18-iodo-18-deoxyreserpsic acid methyl ester C18 iodine derivatives of reserp acid methyl ester (Journ. Am. Chem. Soc., 81, 1959, p. 2492, 83 [196t1, p. 2699). This reaction does not proceed uniformly with retention of the configuration, as was originally assumed, but results in a mixture of isomers. that of approximately equal parts of the 18-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester of the formula 1 and the corresponding epi-compound of the formula II or of the 18-iodo-18-deoxy-reserps acid methyl ester of the formula III and the 18-epi-iodine - 1 8-deoxy-reserps acid methyl ester of the formula IV consists.

Eine Auftrennung der genannten Isomerengemische ist bislang nicht durchgeführt worden. The isomer mixtures mentioned have not yet been separated Have been carried out.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 1 8-Brom- und 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester gefunden das darin besteht, daß man ein Isomerengemisch aus 18-Brom- und 18-epi-Brom-1 8-desoxy-reserpsäuremethylester bzw. aus 18-Jod-und 1 8-epi-Jod-1 8-desoxy-reserpsäuremethylester. das durch Umsetzung von 18-0-Tosyl- oder 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit einem Alkalibromid bzw. jodid erhalten worden ist. einer chromatographischen Trennung an Aluminiumoxyd oder Kieselgel unterwirft, anschließend die abgetrennte 18-epi-Verbindung mit einem Alkalibromid bzw. jodid in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel auf 100"C erhitzt, das hierbei erhaltene Isomerengemisch erneut der chromatographischen Auftrennung an Aluminiumoxyd oder Kieselgel unterwirft und diese Verfahrensstufen wiederholt. bis die 18-epi-Verbindung praktisch vollständig in die 18-Brom- bzw. 18-Jodverbindung übergeführt ist. There has now been a process for the preparation of 18-bromo and 18-iodo-18-deoxy-reserp acid methyl ester found that consists in the fact that one isomer mixture of 18-bromo- and 18-epi-bromo-1 8-deoxy-reserp acid methyl ester or from 18-iodo- and 18-epi-iodine-1 8-deoxy-reserp acid methyl ester. by reacting 18-0-tosyl or 18-O-p-brosyl reserp acid methyl ester with an alkali bromide or iodide. a chromatographic separation subjected to aluminum oxide or silica gel, then the separated 18-epi compound with an alkali bromide or iodide in the presence of dimethylformamide as a solvent heated to 100 "C, the isomer mixture obtained here again the chromatographic Separation on aluminum oxide or silica gel and subjected to these process stages repeated. until the 18-epi compound is practically completely converted into the 18-bromine or 18-iodine compound is converted.

Bei der chromatographischen Auftrennung der Isomerengemische werden als Elutionsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe und/oder niedere aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe gegebenenfalls in Verbindung mit niederen aliphatischen Alkoholen benutzt. In the chromatographic separation of the isomer mixtures aromatic hydrocarbons and / or lower aliphatic as eluants Halogenated hydrocarbons, optionally in combination with lower aliphatic ones Alcohols used.

Dieses Verfahren ist insofern von Bedeutung. als überraschenderweise der so erhaltene reine 18-Brom-1 8-desoxy-reserpsäuremethylester und der 18-Jod- 18-desoxy-reserpsäuremethylester im Gegensatz zu den entsprechenden epi-Verbindungen interessante psychotrope Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen weisen schon in kleinen Dosen eine sehr spezifische Hemmung der sekundär bedingten Reaktion auf, während bei den epi-Verbindungen diese Wirkung erst in bereits toxischen Dosen eintritt. Die pharmakologisch uninteressanten 18-epi-Verbindungen lassen sich nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren praktisch vollständig in die brauchbaren 18-Brom- und 18-Jodverbindungen überführen. This procedure is important in this respect. than surprisingly the pure 18-bromo-1 8-deoxy-reserps acid methyl ester obtained in this way and the 18-iodine 18-deoxy-reserpic acid methyl ester in contrast to the corresponding epi-compounds, interesting psychotropic properties own. Even in small doses, the compounds show a very specific inhibition the secondary reaction to, while with the epi-compounds this effect only occurs in doses that are already toxic. The pharmacologically uninteresting 18-epi compounds can now be practically completely in the process according to the invention convert usable 18-bromine and 18-iodine compounds.

Es ist bekannt, daß der 18ß-Brom-18-desoxyreserpsäuremethylester durch Umsetzung von 18a-0-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Lithiumbromid hergestellt werden kann; hier wird aber als Ausgangsmaterial die epi-Verbindung verwendet, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der 18ß-O-Brosylreserpsäuremethylester eingesetzt wird, Die genannte epi-Verbindung ist nur in einer zweistufigen Synthese aus dem 18fl-O-Brosyl-reserpsäuremethylester zugänglich, indem man hieraus zunächst den 18-epi-Reserpsäuremethylester und daraus dann den 18a-O-Brosyl-reserpsäuremethylester herstellt (s. It is known that the 18β-bromo-18-deoxyreserpsic acid methyl ester produced by reacting 18a-0-brosyl reserp acid methyl ester with lithium bromide can be; but here the epi compound is used as the starting material, while the 18β-O-brosylreserp acid methyl ester is used in the process according to the invention is, The said epi-compound is only in a two-step synthesis from the 18fl-O-brosyl reserp acid methyl ester accessible by first converting the 18-epi-reserp acid methyl ester and from it then the 18a-O-brosyl reserp acid methyl ester manufactures (s.

Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], 5. 2694 bis 2700). Abgesehen davon, daß durch diese beiden zusätzlichen Stufen beträchtliche Ausbeuteverluste in Kauf genommen werden müssen, gelingt auch die Synthese des 18ß-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylesters aus dem genannten epi-Brosylat nur mit einer Ausbeute von 330/0. Demgegenüber läßt sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren der 18ß-O-Brosylreserpsäuremethylester praktisch quantitativ in den 18ß-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester überführen.Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], pp. 2694-2700). Apart from this, that through these two additional stages considerable losses in yield are accepted must be taken, the synthesis of 18ß-bromo-18-deoxy-reserpsäuremethylester succeeds from the epi-brosylate mentioned only with a yield of 330/0. In contrast, lets the 18β-O-brosylreserp acid methyl ester can be obtained by the process according to the invention practically quantitatively converted into the 18β-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester.

Es ist ferner bekannt, daß sich die verschiedensten Reserpsäurederivate durch Chromatographie über Adsorptionssäulen reinigen lassen (vgl. zum Beispiel französische Patentschriften 441 M und 1 288018). It is also known that the most varied of reserp acid derivatives can be purified by chromatography on adsorption columns (cf. for example French patents 441 M and 1 288018).

Die in den genannten Patentschriften beschriebene Reinigung von Reserpsäurederivaten durch die Adsorptionschromatographie bezieht sich auf die Reinigung von Umsetzungsprodukten, bei denen vor allem Verunreinigungen, z. B. Dehydroverbindungen, abgetrennt werden, Bekanntlich wird das chromatographische Verhalten einer Substanz ganz überwiegend durch die Eigenschaften ihrer funktionellen Gruppen bestimmt, Die Einflüsse der funktionellen Gruppen sind weitgehend auf ihre Polarität und/oder Polarisierbarkeit zurückzuführen. Hieraus kann man leicht erkennen, daß die Unterschiede im adsorptionschromatographischen Verhalten bei stereoisomeren Substanzen besonders klein sein werden, außer wenn z. B. durch andersartigeRingverknüpfung die isomeren Moleküle völlig verschiedene räumliche Formen erhalten. So kann man z. B. aus der Trennbarkeit von am C3-Atom epimeren Substanzen der Yohimbanreihe keinerlei Schlüsse auf die Trennbarkeit von Cis-epimeren Derivaten ziehen, da im Falle der Isomerie am C3-Atom die gesamte Molekülforni verändert wird, während im Falle der Isomerie am Cl8-Atom nur der Unterschied zwischen axialer und äquatorialer Anordnung einer einzigen funktionellen Gruppe besteht, ohne daß dabei die Form des übrigen Moleküls irgendwie verändert wird. Da Brom und Jod als funktionelle Gruppen wegen ihrer geringen Polarität im Vergleich zu OH- und anderen Gruppen ohnehin nur geringe Einflüsse auf das Adsorptionsverhalten eines großen Moleküls aus- üben, war es fur den Fachmann nicht vorherzusehen. daß sich die epimeren 18-Brom- und 18-Jod-Derivate des Reserpsäuremethylesters durch chromatographische Methoden trennen lassen würden.The purification of reserp acid derivatives described in the patents mentioned by adsorption chromatography refers to the purification of reaction products, in which especially impurities such. B. dehydro compounds are separated, It is well known that the chromatographic behavior of a substance becomes predominant determined by the properties of their functional groups, The influences of the functional groups are largely dependent on their polarity and / or polarizability traced back. From this one can easily see that the differences in adsorption chromatography Behavior with stereoisomeric substances will be particularly small, unless z. B. by different ring linkage the isomeric molecules completely different get spatial forms. So you can z. B. from the separability of the C3 atom epimeric substances of the yohimban series do not draw any conclusions about the separability of Cis-epimeric derivatives attract, since in the case of isomerism at the C3 atom the entire molecular shape is changed, while in the case of isomerism at the Cl8 atom only the difference between axial and equatorial arrangement of a single functional group, without changing the shape of the rest of the molecule in any way. Because bromine and Iodine as functional groups because of their low polarity compared to OH- and other groups only have a minor influence on the adsorption behavior of a large molecule practicing, it was unforeseeable for the expert. that itself the epimeric 18-bromine and 18-iodine derivatives of reserp acid methyl ester by chromatographic Would let methods separate.

Aus Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], S.2694 ff., ist bekannt, daß beim Erhitzen von 18a-O-Tosyl-bzw. 18a-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Lithiumbromid außer dem Austausch des Tosyl- bzw. From Journ. Amer. Chem. Soc., 83 [1961], p.2694 ff., Is known, that when heating 18a-O-tosyl or. 18a-O-p-brosyl reserp acid methyl ester with Lithium bromide apart from the exchange of the tosyl resp.

Brosylrestes gegen ein Bromatom auch eine teilweise Epimerisierung des Kohlenstoffatoms in 18-Stellung eintritt. Unter den in der genannten Publikation beschriebenen Bedingungen ist jedoch auch nach 16 Stunden bei weitem noch nicht die Einstellung des Gleichgewichts zwischen 18a- und 184-Bromid erreicht. Demgegenüber ist die Epimerisierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren schon nach 4 Stunden praktisch vollständig.Brosyl radicals against a bromine atom also have a partial epimerization of the carbon atom occurs in the 18-position. Among those in the publication mentioned However, even after 16 hours, the conditions described are still far from being the equilibrium between 18a- and 184-bromide is reached. In contrast the epimerization in the process according to the invention is already after 4 hours practically complete.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Isomerengemische können nach dem in Journ. Amer. Chem. The isomer mixtures used as starting material can according to that in Journ. Amer. Chem.

Soc., 81 [1959], S. 2492, bzw. 83 [1961], S. 2699. beschriebenen Verfahren erhalten werden. Nach unseren eigenen Befunden verläuft die Umsetzung von 18-O-Tosyl-und 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit Alkalibromiden bzw. -jodiden besonders vorteilhaft, wenn man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.Soc., 81 [1959], p. 2492, and 83 [1961], p. 2699 can be obtained. According to our own findings, the conversion of 18-O-tosyl and 18-O-p-brosyl reserp acid methyl ester with alkali bromides or iodides in particular advantageous when using dimethylformamide as the solvent.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. The process of the invention is shown in the examples below explained in more detail.

Beispiele 1. 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester a) 22 g eines Isomerengemisches aus 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester und l8epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester werden in 100ml Benzol gelöst und die Lösung auf eine Chromatographiesäule von 600 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe 11) gegeben. Danach wird mit etwa 3000 ml einer Mischung von wassergesättigtem Benzol und Methylenchlorid (9 : 1) so lange eluiert, bis das ablaufende Eluat keinen Trockenrückstand hinterläßt. Examples 1. 18-Bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester a) 22 g of a Isomer mixture of methyl 18-bromo-18-deoxy-reserpate and methyl l8epi-bromo-18-deoxy-reserpate are dissolved in 100ml benzene and the solution on a chromatography column of 600 g aluminum oxide (activity level 11) given. Then with about 3000 ml one Mixture of water-saturated benzene and methylene chloride (9: 1) eluted as long as until the eluate running off leaves no dry residue.

Das Eluat wird zur Trockene gebracht und der Rückstand (etwa 9,5 g) aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden etwa 8,5 g reiner 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester erhalten; F. 219 bis 221°C (Zersetzung); [a]2O -101,5#0,6° (c = 1 in Chloroform).The eluate is brought to dryness and the residue (about 9.5 g) recrystallized from methanol-methylene chloride. About 8.5 g of pure 18-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester are obtained obtain; Mp 219 to 221 ° C (decomposition); [a] 2O -101.5 # 0.6 ° (c = 1 in chloroform).

CS23H2sN204Br (477,4) Berechnet... C 57,86, H 6,12, N 5,86, Br 16,750/o; gefunden ... C 57,57, H 6,10, N 5,80, Br 16,64%.CS23H2sN204Br (477.4) Calculated ... C 57.86, H 6.12, N 5.86, Br 16.750 / o; found ... C 57.57, H 6.10, N 5.80, Br 16.64%.

Der auf der Chromatographiesäule verbliebene 18-epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester wird mit etwa 2000 ml einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (1 : 1) eluiert. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (etwa 11 g) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert; Ausbeute: etwa 9 g; F. 213 bis 215°C (Zersetzung); [al20 = +5,6£0,6 (c = 1 in Chloroform). The 18-epi-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester remaining on the chromatography column is eluted with about 2000 ml of a mixture of methylene chloride and methanol (1: 1). The residue obtained after distilling off the solvent (about 11 g) is recrystallized from isopropanol-methylene chloride; Yield: about 9 g; F. 213 bis 215 ° C (decomposition); [al20 = + 5.6 £ 0.6 (c = 1 in chloroform).

C23H2sN204Br (477,4) Berechnet ... C 57,86, H 6,12, N 5,86, Br 16,750/o; gefunden ... C 57,81, H 5,98, N 5,84, Br 16,380/o. b) Der 18-epi-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5 g Natriumbromid 4 Stunden unter Stickstoff auf 100°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 11 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt.C23H2sN204Br (477.4) Calculated ... C 57.86, H 6.12, N 5.86, Br 16.750 / o; found ... C 57.81, H 5.98, N 5.84, Br 16.380 / o. b) The 18-epi-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and after adding 5 g of sodium bromide for 4 hours heated to 100 ° C under nitrogen. After cooling down will with 11 diluted water and extracted several times with methylene chloride.

Die vereinigten Auszüge ergeben etwa 8,5 g Rückstand. Dieses neue Isomerengemisch wird erneut chromatographisch getrennt. wie oben beschrieben. The combined extracts give about 8.5 g of residue. This new one Isomer mixture is separated again by chromatography. as described above.

Man erhält auf diese Weise nochmals etwa 3,5 g 18-Brom-18-desoxy-reserpsäuremethylester. Bei kontinuierlichem Arbeiten wird das Isomerengemisch nicht gesondert aufgearbeitet, sondern einem neuen Ansatz zugesetzt.In this way, another 3.5 g of methyl 18-bromo-18-deoxy-reserpate are obtained. When working continuously, the isomer mixture is not worked up separately, but added a new approach.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: 30 g 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester und 15 g Nariumbromid werden in 150 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 3 Stunden auf 100°C erhitzt. nach dem Erkalten wird der Ansatz mit 21 Wasser versetzt und die Lösung fünfmal mit je 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenehloridauszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. The starting material was prepared as follows: 30 g of methyl 18-0-p-brosyl reserpate and 15 g of sodium bromide are dissolved in 150 ml of dimethylformamide under nitrogen for 3 hours heated to 100 ° C. after cooling, water is added to the batch and the solution shaken out five times with 250 ml of methylene chloride each time. The United Methylene chloride extracts are washed several times with water over sodium sulfate dried and evaporated in vacuo.

2. 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester a) 7,3 g eines Isomerengemischs aus 18-Jod- und 18-epi-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester werden in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung auf eine Säule von 50 g Kieselsäuregel gegeben. Danach wird mit Benzol, das 1% Methanol enthält, so lange eluiert, bis das ablaufende Eluat keinen Trockenrückstand hinterläßt. Das gesamte Eluat wird zur Trockene gebracht und der Rückstand (3,1 g) aus Isopropanol Melhylenchlorid umkristallisiert. Es werden etwa 2,5 g 18-Jod- 18-desoxy-reserpsäuremethylester erhalten; F. 210 bis 213°C (Zersetzung); [α]D20 - -84#0,6@ (c = 1 in Chloroform). 2. Methyl 18-iodo-18-deoxy-reserpate a) 7.3 g of a mixture of isomers 18-iodine and 18-epi-iodine-18-deoxy-reserp acid methyl ester are dissolved in 100 ml of benzene dissolved and the solution applied to a column of 50 g of silica gel. After that, will eluted with benzene, which contains 1% methanol, until the eluate which runs off leaves no dry residue. The entire eluate is brought to dryness and the residue (3.1 g) was recrystallized from isopropanol methylene chloride. It will about 2.5 g of methyl 18-iodo-18-deoxy-reserpate were obtained; Mp 210-213 ° C (decomposition); [α] D20 - -84 # 0.6 @ (c = 1 in chloroform).

C23H29N2O4J (524,4) Berechnet ... C 52,68, H 5,57, H 5,34, J 24,21%; gefunden ... C 52,76, H 5,60, H 5,52, J 23,71%.C23H29N2O4J (524.4) Calculated ... C 52.68, H 5.57, H 5.34, J 24.21%; found ... C 52.76, H 5.60, H 5.52, J 23.71%.

Der auf der Adsorptionssäule verbliebene 18-epi-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester wird mit Benzol, das 5/f Methanol enthält, eluiert. Der nach dem Einengen des Eluats erhaltene Rückstand (4 g) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert; Ausbeute: etwa 3 g; F. 213 bis 215°C (Zersetzung); [α]D20 = 41,7#0,6@ (c = 1 in Chloroform). The 18-epi-iodine-18-deoxy-reserp acid methyl ester remaining on the adsorption column is eluted with benzene containing 5 / f methanol. The one after the eluate has been concentrated residue obtained (4 g) is recrystallized from isopropanol-methylene chloride; Yield: about 3 g; Mp 213-215 ° C (decomposition); [α] D20 = 41.7 # 0.6 @ (c = 1 in chloroform).

C23H29N2O4J (524,4) Berechnet ... C 52,68, H 5,57, N 5,34, J 24,21%; gefunden ... C 52,92, H 5,73, N 5,43, J 24,15%. b) Die 18-epi-Verbindung wird, wie im Beispiel 1, Stufe b) beschrieben. durch Erhitzen mit etwa 3g Kaliumjodid im Dimethylformamid epimerisiert. Das erhaltene Isomerengemisch (2,8 g) liefert nach chromatographischer Auftrennung nochmals 1,3 g 18-Jod-18-desoxy-reserpsäuremethylester.C23H29N2O4J (524.4) Calculated ... C 52.68, H 5.57, N 5.34, J 24.21%; Found ... C 52.92, H 5.73, N 5.43, J 24.15%. b) The 18-epi connection is how described in example 1, stage b). by heating with about 3g potassium iodide in dimethylformamide epimerized. The mixture of isomers obtained (2.8 g) gives after chromatographic Separation of another 1.3 g of methyl 18-iodo-18-deoxy-reserpate.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 10 g 18-O-p-Brosyl-reserpsäuremethylester mit 5 g Kaliumjodid in 75 ml Dimethylformamid in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, umgesetzt. To prepare the starting material, 10 g of 18-O-p-brosyl reserp acid methyl ester are used with 5 g of potassium iodide in 75 ml of dimethylformamide in a manner analogous to that in the example 1 specified, implemented.

Claims

Claim: Process for the production of 18-bromo or 18-iodo-18-deoxy-reserp acid methyl ester, characterized in that an isomer mixture of 18-bromo- and 18-epi-bromo-18-deoxy-reserp acid methyl ester is used or from 18-iodo- and 18-eni-iodo-18-deoxy-reserpsäuremethylester, which by reaction of 18-O-tosyl or 18-O-p-brosyl reserpic acid methyl ester with an alkali bromide or iodide, a chromatographic separation on aluminum oxide or silica gel subjects. then the severed 18 epi compound with an alkali bromide or iodide in the presence of dimethylformamide as a solvent heated to 100 ° C, the isomer mixture obtained in this way again the chromatographic Subjecting to separation on aluminum oxide or silica gel and these process stages repeated until the 18-epi compound is practically completely converted into the 18-bromine or. 18-iodine compound is converted.

Documents considered: French patents No. 441 M, 1,288,018; Journ. Amer. Chem. Soc., 83, pp. 2694-2700 (1961).