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Verfahren zur HersteHung neuer 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-8-amino-methyl-ergolin-I-derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl- und 1,6-Dimethyl-8-aminomethyl-ergolin-I-derivate
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe, R, einen Methyl-, Cyclohexyl-,
Benzyl- oder Athoxyphenylrest und R2 einen gegebenenfalls durch einen Phenoxyrest
substituierten Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder
Pyridyl-(3)-rest oder eine Alkoxygruppe bedeutet.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte weisen eine hohe wehenanregende,
antienteraminische, adrenolytische Aktivität und eine sehr niedrige Toxizität auf;
sie sind bekannten, in gleicher Weise wirksamen Verbindungen überlegen, wie aus
folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht: 1. Die wehenanregende Wirksamkeit
wurde nach E. R o t h 1 i n (Schweiz. Med. Woch., 1938,
S.
971) am Kaninchen festgestellt; die in der Tabelle aufgeführten Werte für die
Wirksamkeit sind auf die Wirksamkeit des Ergometrins, die gleich 100 gesetzt
wurde, bezogen.
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2. Die Anti-Serotonin-Wirksamkeit wurde nach V. E r s
p a m e r (Arch. exp. Path. Pharmak., 196, [19401, S. 343) festgestellt;
die in der Tabelle aufgeführten Werte für die Wirksamkeit sind auf die Wirksamkeit
des Lysergsäurediäthylamids (LSD), die gleich 100 gesetzt wurde, bezogen-3.
Die adrenolytische Wirksamkeit wurde in »vitro« festgesteflt; nach Zugabe der zu
prüfenden adrenolytischen Substanz wird die durch Adrenalin hervorgerufene Kontraktion
an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens gehemmt. Die in der Tabelle aufgeführten
Werte flür die Wirksamkeit sind auf die Wirksamkeit des Ergetamin-tartrats, die
gleich 100 gesetzt wurde, bezogen.
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4. Die Toxizität wurde intravenös am Kaninchen festgestellt.
| Wehenanregende- Anti-Serotonin- Adrenoly# Toxizität |
| Verbindungen Wirksamkeit Wirksamkeit Wirksamkeit LDäo |
| Ergornetrin LSD # 100 Ergotamin- mg/kg i.
v. |
| 100 tartrat = 100 |
| Verfährensprodukte: |
| N-Benzyl-N-carbäthoxy-dffiydro- |
| D-lysergamin ........................ 20 50 2-50
25 |
| N-Benzyl-N-acetyl-dihydro-D-lysergamin . . 80 5 - 8 |
| N-Benzyl-N-(a-phenoyypropionyl)-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 15 20 40 |
| Fortsetzung |
| Wehenanregende Anti-Serotonin- Adrenolytische Toxizität |
| Verbindungen Wirksamkeit Wirksamkeit Wirksamkeit LI)#() |
| Ergometrin LSD = 100 Ergotamin- kg i. v. |
| 100 tartrat = 100 mg/ |
| N-Benzyl-N-propionyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 45 50
20 15 |
| N-Benzyl-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin - 20
50 - |
| N-Methyl-N-acetyl-dihydro-D-lysergarnin. . 100 10 - 27 |
| N-(p-Athoxyphenyl)-N-acetyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 20 50
90 10 |
| N-Cyclohexyl-N-benzoyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 8 55 65 - |
| N-(p-Äthoxyphenyl)-N-carbäthoxy-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 15 60 140
18 |
| N-Cyclohexyl-N-acetyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 60 - 20
- |
| N-Cyclohexyl-N-carbäthoxy#dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 15 80
15 25 |
| N-Methyl-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin 110 - 50 18 |
| N-(p-Äthoxyphenyl)-N-benzoyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 20 15 80
15 |
| N-Methyl-N-carbäthoxy-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 220
- - 25 |
| N-Methyl-N-nikotinoyl-dihydro- |
| D-lysergamin ........................ 2 100 90 18 |
| Vergleichssubstanz: |
| D-Lysergsäurecyclopentylamid ........... 500 100 - 0,175 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
1 werden hergestellt, indem man in
an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R2
- COCI III oder mit einem
Säureanhydrid der allgemeinen Formel
worin R2' einen gegebenenfalls durch einen Phenoxyrest substituierten Alkylrest
mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder den Phenyl- oder Pyridyl-(3)-rest bedeutet,
umsetzt.
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Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eings tertiären Amins,
wie Pyridin, Diäthylanilin oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Verfahrensprodukte
sind farblos bis gelbgefärbte Kristallpulver, löslich in den üblichen organischen
Lösungsmitteln und Säuren.
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Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
11 werden zunächst in bekannter Weise gemischte Anhydride der Dihydrolysergsäure
oder der 1-Methyl-dihydrolysergsäure mit Aminen der allgemeinen Formel Ri
- NI-12 zu den entsprechenden Amiden, die in der D- oder L-Form oder
als Racemate vorliegen können, umgesetzt. Diese Amide werden dann mittels Lithiumaluminiumhydrid
in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert.
Die Reaktion beginnt schon bei Raumtemperatur, aber sie wird vorzugsweise in der
Wärme zu Ende geführt. Man führt sie in Gegenwart eines Lösungsmittels durch, das
beständig gegen Reduktionsmittel und ein Äther ist. Beispiele hierfür sind Äthyläther,
Propyläther, Tetrahydrofuran und Athylenglykoldimethyläther. Für das Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird hier kein Schutz beansprucht.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren: Beispiel
1
N-(p-Äthoxyphenyl)-N-acetyl-dihydroxy-D-lysergamin Zu einer auf O'C abgekühlten
Lösung von 0,7 g
N-(p-Äthoxyphenyl)-dihydro-D-lysergamin in 5 ml
Pyridin
werden 0,6 ml Acetylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird
5 Minuten bei O'C und 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Hierauf wird es mit Chloroform und Methanol versetzt und dann mit Wasser, 1%iger
Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der
Rückstand aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei 0,5 g N-(p-Äthoxyphenyl)-N-acetyl-dihydro-D-lysergamin
gewonnen werden, das bei 199 bis 200'C schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 7 g Dihydro-D-lysergsäure
werden mit 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 3,65 ml Triäthylamin
10 Min4ten auf 50'C erhitzt. Der mit Eis und Kochsalz abgekühlten
Mischung werden langsam 2,8 ml Chlorameisensäureäthylester unter Rühren hinzugeflügt.
Das Rühren wird 51/2 Stunden bei einer Temperatur von O'C fortgesetzt.
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Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages werden der Tetrahydrofuranlösung
des gemischten Anhydrids 3,34 ml p-Phenetidin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand mit Chloroform und Methanol aufgenommen und die Lösung
mit Wasser, 1()1()iger Natronlauge und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Äther aufgenommen und filtriert,
wobei 6,1 g N-(p-Äthoxyphenyl)-dihydro-D-lysergsäureamid gewonnen werden,
das bei 240 bis 242'C schmilzt.
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Eine Lösung von 1 g N-(p-Äthoxyphenyl)-dihydro-D-lysergamid
in 50 ml Tetrahydrofuran wird 5 Stunden mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid
unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird konzentriert, abgekühlt und mit wäßrigem
Tetrahydrofuran zur Zersetzung des Hydridüberschusses versetzt, worauf Methylenehlorid
zugefügt wird. Das Gemisch wird filtriert, der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid
nachgespült, und die veieinigte Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert der Rückstand
durch Ätherzusatz aus; Ausbeute: 0,8 g N-(p-Äthoxyphenyl)-dihydro-D-Iysergamin,
das bei 218 bis 220'C schmilzt. Beispiel 2 N-(p-Äthoxyphenyl)-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man bei Verwendung
von Benzoylchlorid als Acylierungsmittel N-(p-Athoxyphenyl)-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin,
das bei 128 bis 130'C schmilzt; Ausbeute: 67%.
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Beispiel 3
N-(p-Äthoxyphenyl)-N-carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man bei Verwendung
von Chlorameisensäureäthylester als Acylierungsmittel N-(p-Äthoxyphenyl)-N-carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin,
das bei 195 bis 197'C schmilzt; Ausbeute: 90%. Beispiel 4 N-Methyl-N-acyl-dihydro-D-lysergamine
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, werden aus N-Methyl-dihydro-D-lysergamin
a) N-Methyl-N-acetyl-dihydro-D-lysergamin, F. 278
bis 280'C, Ausbeute: 95%,
b) N-Methyl-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin, F. 208 bis 2lO'C, Ausbeute:
8001o, c) N-Methyl-N-nikotinoyl-dihydro-D-lysergamin, F. 188 bis 190'C, Ausbeute:
83% und d) N-Methyl-N-carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin, F. 135 bis 137'C,
Ausbeute: 91%, erhalten. Das als Ausgangsstoff benötigte N-Methyl-dihydro-D-lysergamin,
F. 178 bis 180'C, wird in analoger Weise, wie im Beispiel
1 angegeben, hergestellt.
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Beispiel 5
N-Cyclohexyl-N-acyl-dihydro-D-lysergamine In analoger
Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, werden aus N-Cyclohexyl-dihydro-D-lysergamin
a) N-Cyclohexyl-N-acetyl-dihydro-D-lysergamin, F. 130 bis 132'C, Ausbeute:
8201o, b) N-Cyclohexyl-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin, F. 233 bis 235'C,
Ausbeute: 86% und c) N-Cyclohexyl-N-carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin, F. 170 bis
172'C, Ausbeute: 83%, erhalten.
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Das als Ausgangsstoff benötigte N-Cyclohexyl-dihydro-D-lysergamin,
F. 198 bis 200'C, wird in analoger Weise wie im Beispiel
1 hergestellt. Beispiel 6
N-Benzyl-N-acyl-dihydro-D-lysergamine In
analoger Weise, wie im Beispiell angegeben, werden aus N-Benzyl-dihydro-D-lysergamin
a) N-Benzyl-N-acetyl-dihydro-D-lysergamin, F. 188
bis 190'C, Ausbeute: 88%,
b) N-Benzyl-N-benzoyl-dihydro-D-lysergamin, F. 235 bis 237'C, Ausbeute: 90%,
c) N-Benzyl-N-carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin, F. 195 bis 197'C, Ausbeute: 95%,
d) N-Benzyl-N-propionyl-dihydro-D-lysergamin, F. 178 bis 180'C, Ausbeute:
70% und e) N-Benzyl-N-(a-phenoxypropionyl)-dihydro-D-lysergamin, F. 163 bis 165'C,
Ausbeute: 72%, erhalten.
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Das als Ausgangsstoff benötigte N-Benzyl-dihydro-D-lysergamin, F.
210 bis 212'C, wird " in analoger Weise, wie im Beispiel
1 angegeben, hergestellt.