DE1200322B

DE1200322B - Verfahren zur Herstellung von basischen Thymylaethern

Info

Publication number: DE1200322B
Application number: DED40371A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Hermann Engelhard; Dr-Ing Gerhard Renwanz; Dr Med Karl Credner; Berthold Geisel
Original assignee: Diwag Chemische Fabriken GmbH
Current assignee: Diwag Chemische Fabriken GmbH
Priority date: 1962-11-28
Filing date: 1962-11-28
Publication date: 1965-09-09
Also published as: US3551491A; CH464225A; FR3155M; GB1044615A; AT249029B; AT247858B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Ck:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q - 32/01

Nummer: 1200322

Aktenzeichen: D 40371IV b/12 q

Anmeldetag: 28. November 1962

Auslegetag: 9. September 1965

Gegenstand des Patents I 153 764 ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern der allgemeinen Formel

CH₃

Hal-f\ /C₂H₅

\ /—O—CH₂-CH₂-n(
Y ^XCH₂—CH₂ · Hai

H₃C-CH-CH₃

in der Hai Chlor oder Brom bedeutet.

Die Verbindungen haben sympathikolytisch-adrenolytische Eigenschaften. Mengen von 0,5 mg/kg rufen am Katzenblutdruck eine Adrenalinumkehr bzw. eine Abschwächung oder Aufhebung der pressorischen Noradrenalinwirkung hervor. Die Wirkungsdauer beträgt 8 Stunden und mehr.

Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer seitenständigen Methylgruppe an der Äthylenbrücke zwischen dem Sauerstoff- und dem Stickstoffatom die Toxizität in überraschendem Umfange, bei völliger Erhaltung oder Verstärkung der sympathikolytischen Wirksamkeit, verringert. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine in dieser chemischen Verbindungsklasse bisher nicht erreichte große therapeutische Breite.

Zum Beispiel ergaben sich für die 4-Chlorthymyläther der allgemeinen Formel

R R'

^C₂H₅

O—CH-CH-N' · HCl

^XCH₂—CH₂Cl

H₃C-CH-CH₃
folgende Werte:

Verfahren zur Herstellung von basischen
Thymyläthern

Anmelder:

Diwag Chemische Fabriken G. m. b. H.,

Berlin 28, Oraniendamm 7-9

Als Erfinder benannt:

Dr.-Ing. Hermann Engelhard, Göttingen;

Dr.-Ing. Gerhard Renwanz,

Dr. med. Karl Credner,

Berthotd Geisel, Berlin

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, verringert die Einführung einer seitenständigen Methylgruppe in Nachbarschaft zum Sauerstoff die Toxizität auf die Hälfte und verdoppelt die sympathikolytische Wirksamkeit. Somit steigert sich die therapeutische Breite auf das 4fache. Ebenso überraschend ist die Wirkung einer seitenständigen Methylgruppe in Nachbarschaft zum Stickstoff: die Toxizität wird auf das l,2fache verringert, die sympathikolytische Wirksamkeit auf das 3fache gesteigert, woraus sich im Vergleich zur Verbindung mit einer Methylengruppe eine 3,5mal größere therapeutische Breite ergibt.

Durch die neuen Verbindungen wird somit ein weiterer Fortschritt in der Therapie des Hypertonus und der peripheren Durchblutungsstörungen erzielt. Die neuen basischen Thymyläther der allgemeinen Formel

	düngen	Toxizität subcutan mg/kg Maus	Kleinste Auf	Thera peutische Breite	Relative thera peutische Breite
Verbiru	R'		wandmenge für Adrena linumkehr am Katzen- blutdruck
R	H	105	(mg/kg)	105	1
H	H	210	1,0	420	4
CH₃	CH₃	130	0.5	370	3,5
H		0.35

Hai

R R'
O-CH-CH-N

/C₂H₅
^CH₂-CH₂-HaI

H₃C-CH-CH₃

in der Hai Chlor oder Brom, R Wasserstoff und R' Methyl oder R Methyl und R' Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze von physiologisch unbedenklichen Säuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man

509 660 493

a.) Nainum-4-ehlor- bzw. öromthymolat mit Äthyl-(2 - chlorpropyl - 1) - benzylamin bzw. Äthyl-(l-chlorpropyl-2)-benzylamin oder mit Äthyl-(2-chlorpropyl-lj-amin bzw. Äthyl-(l-chlorpropyl-2)-amifi umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Benzyigruppe durch Hydrierung entfernt, an das erhaltene Reaktionsprodukt eine äquimolare Menge Äthylenoxyd anlagert und die Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom ersetzt, oder ι ο

b) 4-Chlor- bzw. Bromthymyl-(2-hydroxypropyl-l)-äther bzw. 4-Chlor- bzw. Bromthymyl-(l-hydroxypropyl-2)-äther hydrochloriert, mit /J-Äthylaminoäthanol umsetzt und die Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom ersetzt,

und gegebenenfalls die jrf-Chloräthylverbindungen in ,,'-Bromäthylverbindungen überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in Salze physiologisch unbedenklicher Säuren überführt.

Die geschilderten Verfahren liefern, wenn mit Thionylchlorid gearbeitet wird, die p'-Chloräthylverbindungen. Zur Herstellung der /J-Bromäthylverbindungen kann man entweder Thionylbromid an Stelle von Thionylchlorid verwenden oder aber die p'-Chloräthylverbindungen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton umsetzen.

Die Hydrochloride der neuen Verbindungen können in üblicher Weise in Salze anderer physiologisch unbedenklicher Säuren umgewandelt werden, z. B. in Hydi obromide, 1,5-Naphthalindisulfonate oder Maleinate. Man setzt entweder mit Alkali die organische Base in Freiheit, nimmt in einem geeigneten organischen Lösemittel auf und neutralisiert mit der gewünschten Säure oder setzt bei geeigneten Löslichkeitsverhältnissen das Hydrochlorid mit dem Alkalioder Silbersalz der gewünschten Säure um.

Beispiel 1

a) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-benzyl-l-aminopropyl-(2)]-äthernaphthalin-disulfonat-1,5

oxyd und Isopropanol 2 Stunden im Druckrohr auf 80⁰C. Anschließend treibt man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, säuert mit Chlorwasserstoff an und läßt nach Zusatz von Äther kristallisieren. Fp. 115 bis 116°C. Ausbeute· 74% der Theorie.

d) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-/i-chloräthyll-aminopropyl-(2)]-äther-hydrochlorid

Man erhitzt die nach c) hergestellte Verbindung mit Thionylchlorid und Benzol als Lösemitte! etwa 30 Minuten zum Sieden und erhält aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abdestilüeren de-, Benzols und des überschüssigen Thionylchlorids ein öl, aus dem man durch Lösen in Essigester und Fällen mit Äther die Verbindung

CH₃

40

Zu einer siedenden Lösung von Natrium-4-chlorthymolat in Äthanol gibt man langsam die berechnete Menge Äthyl-(2-chlorpropyl)-benzylamin und kocht einige Stunden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum vom Lösemittel befreit, mit Essigester aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit äthanolischer Naphthalindisulfonsäure-1,5 neutralisiert und zur Kristallisation auf Eis gestellt. Fp. 245 ⁰C 5c (Zersetzung). Ausbeute: 48% der Theorie.

b) 4-Chlorthymyl-[N-Äthyl- l-aminopropyl-(2)]-äther-hydrochlorid

Zur Debenzylierung wird eine aus der nach a) hergestellten Verbindung und Alkali bereitete Lösung der Base in 50%igem Äthanol verwendet. Die Hydrierung verläuft in Gegenwart von Palladiumkohle bereits bei Raumtemperatur und Normaldruck. Man filtriert anschließend den Katalysator ab, macht das Filtrat salzsauer, dampft ein und kristallisiert das Rohprodukt aus Essigester um. Fp. 126 bis 128⁰C. Ausbeute: 76% der Theorie.

c) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-if-hydroxyäthyl- _6s 1 -aminopropyl-(2)]-äther-hydrochlorid

Man erwärmt die nach b) hergestellte Verbindung mit etwas mehr als der äquimolaren Menge Äthylen-

CH₃
0-CH-CH₂-N

-C₂H₅

•Hf

CH₂-CH₂Cl

H₃C-CH-CH₃

als weißes Kristallpulver vom Fp. 123 bis 124 ⁷C erhält. Ausbeute: 75% der Theorie.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man die isomere Verbindung, mit einer dem Stickstoffatom benachbarten Äthylidengruppe, wenn man Äthyl-(l-chlorpropyl-2)-benzylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Fp. 126 bis 127°C; Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 2

a) (2-Chlorpropyl-1 )-(4-chlorthymyl)-äther

Eine Lösung von (2-Hydroxypropyl-l)-4-chlorthymyläther in etwa der äquimolaren Menge Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit Thionylchlorid in geringem Überschuß versetzt und nach Abklingen der Reaktion auf 100⁰C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung a) durch fraktionierte Destillation gewonnen. Κρ.χ. 127°C. Ausbeute: 57% der Theorie.

b) (4-Chlorthymyl)-[N-äthyl-N-/f-hydroxyäthyl-2-aminopropyl-(l)]-äther-hydrochlorid

Man erhitzt die nach a) hergestellte Verbindung mit etwa der gleichen Menge /tf-Äthylaminoäthanol 6 Stunden auf 160⁰C und isoliert die Verbindung b) als Hydrochlorid aus der Lösung in Essigester. Fp. 114 bis 116°C. Ausbeute: 70% der Theorie.

c) (4-Chlorthymyl)-[N-äthyl-N-/i-chloräthyl-2-aminopropyl-( 1 )]-äther-hydrochlorid

Die Umsetzung der nach b) hergestellten Verbindung mit Thionylchlorid verläuft in der gleichen Weise, wie unter 1 d) beschrieben, und führt zu der Verbindung
CH₃

CH₃
O—CH₂-CH-N

/C₂H₅
\

CH₂-CH₂Cl

H₃C-CH-CH₃

Fp. 124 bis 125°C. Ausbeute: 69% der Theorie.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man mit (1 -Hydroxypropyl-2)-4-chlorthymyläther als Ausgangsmaterial die isomere Verbindung, die dem Sauerstoff benachbart eine Äthylidengruppe enthält.

Hai

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyiäthern der allgemeinen Formel

R ΚΙ i

O—CH-CH-N

H₃C-CH-CH₃ /C₂H₅
^VCH₂—CH₂-HaI

in der Hai Chlor oder Brom. R Wasserstoff und R' Methyl oder R Methyl und R' Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen von physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

20

a) Natrium - 4 - chlor- bzw. bromthymolat mit Äthyl - (2 - chlorpropyl - 1) - benzylamin bzw. Äthyl - (1 - chlorpropyl - 2) - benzylamin oder mit Äthyl - (2 - chlorpropyl - 1) - amin bzw. Äthyl-(I-chlorpropyl-2)-amin umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt, an das erhaltene Reaktionsprodukt eine äquimolare Menge Äthylenoxyd anlagert und die Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom ersetzt, oder b) 4 - Chlor- bzw. Bromthymyl - (2 - hydroxypropyl-l)-äther bzw. 4-Chlor- bzw. Brom thymyl - (1 - Hydroxypropyl - 2) - äther hydrochloriert, mit /j'-Äthylaminoäthanoi umsetzt und die Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom ersetzt,

und gegebenenfalls die p'-Chioräthylverbindungen in /i-Bromäthylverbindungen überführt und ge gebenenfalls die erhaltenen Basen in Salze physiologisch unbedenklicher Säuren überfuhrt.