DE1195329B - Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminopropiophenonen und deren nichttoxischen Saeudditionssalzen mit appetitzuegelnden Eigenschaften - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07d

12 q-32/20

1195 329
T15003IVb/12q
15. April 1958
24. Juni 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Aminopropiophenonen mit appetitzügelnden Eigenschaften.

Zur Unterdrückung übermäßiger Eßlust werden bisher physiologisch wirksame Amine, wie das 1-Phenyl-2-aminopropan und das 2-Phenyl-3-methyltetrahydro-l,4-oxazin, verwendet. Neben dem gewünschten Effekt zeigen diese Stoffe jedoch Nebenwirkungen. Sie verursachen Erregung, Herzklopfen, Unruhe und häufig Schlaflosigkeit. Diese Nebenwirkungen sind unerwünscht und für manche Patienten sogar schädlich. Die Anwendungsmöglichkeiten der erwähnten Stoffe sind daher eingeschränkt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte pharmakologisch wirksame Amine aus der Reihe der a-Aminopropiophenone und deren nichttoxische Säureadditionssalze den Appetit mindern und gleichzeitig nicht mehr oder in ganz geringem Maß die obenerwähnten nachteiligen Nebenerscheinungen zeigen. Es handelt sich dabei um Substanzen der allgemeinen Formel

"V- C — CH — CH,

Verfahren zur Herstellung
von a-Aminopropiophenonen und deren
nichttoxischen Säureadditionssalzen
mit appetitzügelnden Eigenschaften

Anmelder:

Temmler-Werke Vereinigte Chemische Fabriken, Hamburg-Neugraben, Bergheide 22

Als Erfinder benannt:
Jandirk Schütte, Hamburg

Beanspruchte Priorität:

Belgien vom 17. April 1957 (439 323)

O N_n

in der R₁ einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die beiden Alkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinorest oder gemeinsam mit einem weiteren Stickstoffatom den Piperazinorest bedeuten, und deren nichttoxische Säureadditionssalze. Unter den geprüften Verbindungen zeichnen sich neben dem a-Diäthylaminopropio- $5 phenon, dessen Herstellung bereits in der Literatur beschrieben wurde, ohne daß man seine appetitzügelnde Wirkung erkannte, besonders das a-Äthylpropyl- und das a-Dipropylaminopropiophenon aus, die in geeigneten Mengen den Appetit kräftig mindern, ohne irgendwelche Erregung oder erhöhten Blutdruck hervorzurufen. Daneben wirken sie mäßig diuresesteigernd.

Die Stoffe zeichnen sich außerdem durch große therapeutische Breite aus. Ihre im Tierversuch bestimmte mittlere letale Dosis beträgt das Zehn- bis Zwölffache derjenigen des l-Phenyl-2-methylaminopropans und ist fünfundzwanzig- bis fünfzigmal so hoch wie die therapeutisch wirksame. Näheres ist aus der Tabelle, zu ersehen.-

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der a-Aminopropiophenone mit appetitzügelnden Eigenschaften ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein a-Halogenpropiophenon mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

R₁

HN;

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze nichttoxischer Säuren überführt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen oder deren Salze, die sich unter normalen Bedingungen langsam an der Luft zersetzen, können haltbar gemacht werden, indem man sie in einer nicht mit Wasser mischbaren Flüssigkeit suspendiert und in Kapseln luftdicht verschließt. Auch in saurer wäßriger Lösung sind die Substanzen stabil. Zum Zwecke einer Ausgleichung des Defizits, das durch die verminderte Nahrungsaufnahme eintreten könnte, kann man in dem Fertigpräparat die erfindungsgemäßen Substanzen mit Spurenelementen, wie beispielsweise Calciumnuorid, Mangan-, Kupfer-, Zink- und bzw. oder Cobaltsulfat, vermischen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

509 597/406

Beispiel 1

213 g α-Brompropiophenon und 250 g Dipropylamin werden unter Rühren vereinigt und auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird vom Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt, die wäßrige Lösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die vom Äther befreite Base wird fraktioniert. Man erhält etwa 191 g (82% der Theorie) a-Dipropylaminopropiophenon. Kp._a 135 bis 137°C; Pikrat F. 135°C.

Beispiel 2

213 g α-Brompropiophenon werden gemäß Beispiel 1 mit 230 g Äthylpropylamin umgesetzt. Man erhält 178 g (81 % der Theorie) a-Äthylpropylaminopropiophenon. Kp.j 102 bis 105⁰C; Kp._o, 93 bis 95° C; PikratF. 84 bis 86°C.

Beispiel 3

213 g α-Brompropiophenon werden mit 250 g Äthylbutylamin umgesetzt Die Ausbeute an a-Äthyl-

IO n-butylaminopropiophenon beträgt 182 g (78% der Theorie) Reinbase. Kp._{o 8} 108 bis 110⁰C; Pikrat F. 81⁰C.

Beispiel 4

213 g α-Brompropiophenon werden mit 250 g N-Methylpiperazin umgesetzt. Die Ausbeute an a-(N-Methylpiperazino)-propiophenon-dihydrochlorid beträgt 217 g (71 % der Theorie). F. 225⁰C.

Beispiel 5

_m 213 g α-Brompropiophenon werden mit 280 g Äthylisobutylamin umgesetzt. Es werden 185 g (79% der Theorie) a-Äthyl-isobutylaminopropiophenon erhalten. Kp.0,8 101 bis 104⁰C; Pikrat F. 94⁰C.

Beispiel 6

Bei der Umsetzung von 213 g α-Brompropiophenon mit 330 g Di-n-butylamin erhält man 209 g a-Din-butylaminopropiophenon (80% der Theorie). Kp._x 130 bis 132°C; Pikrat F. 88 bis 90°C.

Tabelle

Vergleich der Toxizität sowie der anorexigenen (appetitzügelnden), motilitätssteigernden und mydriatischen Wirkung von 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-l,4-oxazin und einigen substituierten a-Aminopropiophenonen.

Substanz

LD₅₀ Maus oral mg/kg¹)

(19/20 confidence limits)²) Reduktion

2stündigen
Futterverzehrs
in Prozent
des Gruppenleerwertes⁸)

10 mg/kg

Therapeutische

Breite
der verwendeten
Menge⁴)

Anorexigene
Wirkung

von
10 mg/kg

oral

(Ratte)

Nebenwirkungen (relative Wirksamkeit,

bezogen auf

2 - Phenyl - 3 - methyl - tetrahydro-l,4-oxazin = 1,00)

motilitätssteigernde Wirkung⁶)

5 mg/kg

intra-

peritoneal

(Maus)

mydria-

tischer

Effekt⁶)

5 mg/kg

intra-

peritoneal

(Maus)

2-PhenyI-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazin

«-Diäthylaminopropiophenon *) a-Äthylpropylaminopropiophenon

a-Dipropylaminopropiophenon «-Äthyl-n-butylaminopropiophenon

«-N-Methylpiperazinopropiophenon

a-Äthyl-isobutylaminopropiophenon

a-Di-n-butylaminopropiophenon

277 (203 bis 378) 270 (232 bis 314)

462 (408 bis 523) 435 (384 bis 492)

295 (255 bis 341) 133 (114 bis 155)

500 (459 bis 545) 795 (702 bis 901) 39,7
89,1

27,7
27,0

46,2
43,5

29,5
13,3

50,0
79,5

1,00
2,24

1,88
1,75

1,23
1,23

1,11

0,63

1,0 0,23

0,21 0,39

0,18 0,15

0,33 0,17

1,0 0,85

0,84 0,76

0,86 0,87

0,62 0,62

*) Sämtliche Mengenangaben beziehen sich auf die Hydrochloride.

*) Die LD₆₀ mit 19/20 confidence limits wurden nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, S. 99 [1949]) berechnet.

") Methode nach Behrendt und D e i η i η g e r (Arzneimittelforschung, 13, S. 711 [1963]), 2-Stunden-Verzehr.

0 Therapeutische Breite = . verwendete Dosis Ratte

⁵) Messung mittels Lichtschrankenapparatur 60 Minuten post injectionem. ·) Methode wfe beiBehrendt und Deininger(s. oben).

*) Bekannte Verbindung, deren appetitzügelnde Wirkung in der Literatur nicht beschrieben ist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von «-Aminopropiophenonen und deren nichttoxischen Säureadditionssalzen mit appetitzügelnden Eigenschaften der allgemeinen Formel

   CO-CH-CH₃

   10

   R₁

   R₂

   in der R₁ einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlen-Stoffatomen oder die beiden Alkylreste gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinorest oder gemeinsam mit einem weiteren Stickstoffatom den Piperazinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ao ein Λ-Halogenpropiophenon mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

   HN

   in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze nichttoxischer Säuren

   überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschriften Nr. 651 543, 681 849;
   britische Patentschrift Nr. 768 772;
   Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 100. bis 106. Auflage, 1952, S. 252;

   F. Eichholtz, Lehrbuch der Pharmakologie, 8. Auflage, 1955, S. 40, 295;

   H.P.Kaufmann, Arzneimittelsynthese, 1953, S. 113;
   Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 50,1928, S. 2291.

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