DE1137734B

DE1137734B - Verfahren zur Herstellung von basischen 1, 3-Dihalogenphen-thiazinderivaten

Info

Publication number: DE1137734B
Application number: DES64616A
Authority: DE
Inventors: Dr Jaromir Hebky; Dr Jiri Kejha
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1958-09-03
Filing date: 1959-08-27
Publication date: 1962-10-11

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-Dihalogenphenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

(D

worin die Substituenten X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ sowie R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bilden können. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich üblicher Weise basische Ester der 1,3-Dihalogenphenthiazin-10-carbonsäure der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-Dihalogenphen-thiazinderivaten

Anmelder:

SPOFA, sdruzeni podniku pro
zdravotnickou vyrobu, Prag

Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Gronerstr. 37

Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 3. September 1958 (Nr. 4508)

Dr. Jaromir Hebky

und Dr. Jiri Kejha, Prag,

sind als Erfinder genannt worden

HO —A —N

Ri

R₂''

(III)

(Π)

COO —A —N

Ri

R/

worin X, Y, A, Ri und R₂ dasselbe wie in Formel I bedeuten, einer thermischen Decarboxylierung unterwirft, die beim Erhitzen auf 150 bis 250° C erfolgt. Diese Operation kann entweder ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z. B. Diphenyl oder Chinolin durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird dann in ein geeignetes Salz übergeführt, welches durch Kristallisation weiter gereinigt wird.

Der als Ausgangsmaterial dienende basische Ester der Formel II läßt sich durch Reaktion von 1,3-Dihalogen-phenthiazin-10-carbonsäurechlorid mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

(A, R₁ und R₂ bedeuten dasselbe wie in Formel I) gewinnen, das Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid ist durch Reaktion von 1,3-Dihalogen-phenthiazin mit Phosgen, z. B. in Benzol- oder Toluollösung und in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z. B.

Pyridin, zugänglich.

Die erfindungsgemäß herstellbaren basischen 1,3-Dihalogen-phenthiazinderivate besitzen anästhetische, histaminolytische ganglio- und neuroplegische, spasmolytische, analgetische und hypothermische Wirksamkeit. Sie können in Form ihrer wasserlöslichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder in Form wasserlöslicher Anlagerungsverbindungen verabreicht werden.
Vergleichsversuche zwischen l,3-Dichlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid und 3 - Chlor-10 - (3' - dimethylaminopropyl) -phenthiazin haben gezeigt, daß die Dichlorverbindung gegenüber der bekannten Monochlorverbindung zwar weniger wirksam ist, dafür aber wesentlich geringere Toxizität und eine bedeutend bessere Verträglichkeit aufweist. Dies zeigt sich z. B. darin, daß nach Verabreichung der gemäß der Erfindung hergestellten

209 660/272

Dichlorverbindung kein extrapyramidales Zittern auftritt, und zwar selbst dann nicht, wenn Überdosierungen gegeben werden. Eine gute Verträglichkeit des Heilmittels ist jedoch bei psychiatrisch behandelten Patienten von besonderer Wichtigkeit. Die erfindungsgemäß bereitete Verbindung weist gegenüber der bekannten Monochlorverbindung den weiteren Vorteil auf, daß bei guter sedativ-neuroplegischer Wirkung keine dem Parkinsonismus ähnlichen Nebenerscheinungen auftreten. Gerade diese Umstände sind wichtig bei langfristigen Applikationen derselben in der Humantherapie.

Beispiel

Ein Gemisch von 6,5 g l^-Dichlor-phenthiazinlO-carbonsäurechlorid, 2,2 g 3-Dimethylaminopropanol-(l) und 20 ecm wasserfreiem Aceton erhitzt man 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene 1,3-Dichlor-phenthiazin-10-carbonsäure-(3'-dimethylamino- propyl)-esterhydrochlorid (Ausbeute 8,2 g, F. 190 bis 193°C unter Zersetzung) ab; löst es in 5 ecm Wasser auf, macht die Lösung mit einer 20%igen wäßrigen NaOH-Lösung alkalisch und nimmt die freie Base in 30 ecm Benzol auf. Man dampft den Benzolauszug ein und erhitzt dann den als Ausgangssubstanz dienenden Rückstand (5,6 g) 40 Minuten auf 180 bis 200⁰C, bis die CO₂-Entwicklung nachläßt. Nach Abkühlen löst man die ölartige Base in 5 ecm Äther auf, fällt das Hydrochlorid durch Zugäbe einer ätherischen HCl-Lösung aus, saugt es ab und kristallisiert es aus 5 ecm Chlorbenzol um. Man erhält das l,3-Dichlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 2,9 g (530/0) F. 192 bis 193°C.

Das als Ausgangsmaterial dienende 1,3-Dichlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorid kann man z. B. so herstellen, daß man 56,3 g 1,3-Dichlor-phenthiazin .unter Rühren in 300 ecm einer 17,5%igen Phosgenlösung in Toluol zur Lösung bringt und hierzu unter Wasserkühlung innerhalb von etwa 15 Minuten 25,6 ecm wasserfreies Pyridin zutropft. Dann rührt man die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur und weitere 2 Stunden im siedenden Wasserbad. Nach Stehen über Nacht gießt man die ToluoUösung vom ausgeschiedenen Pyridinhydrochlorid ab und engt sie auf etwa ein Sechstel des ursprünglichen Volumens ein. Nach Abkühlen scheidet sich das 1,3-Dichlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorid in Form von hellgelben Kristallen aus. Ausbeute 50,4 g (76,40/₀), F. 142° C (Benzol—Petroläther 1 : 1).

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

Patentanspruch.-

Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-Dihalogen-phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

worin die Substituenten X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₁ sowie R₂ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich üblicher Weise basische Ester der 1,3-Dihalogenphenthiazin -10 - carbonsäure der allgemeinen Formel

(H)

■u

COO —A —N

R₂-'

worin X, Y, A, R₁ und R₂ dasselbe wie in Formel I bedeuten, einer thermischen Decarboxylierung unterwirft.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 011 887;
deutsche Patentschrift Nr. 939 630;
österreichische Patentschriften Nr. 193886,196412, 274, ,198 276, 198 697, 199 189;
schweizerische Patentschrift Nr. 298 685.

20» 660/272 10.62