DE1299000B - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-OxycumarinderivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel
IO
15
20
in der R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Alkalisalzen.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine die Harnsäureausscheidung im Urin stark fördernde
Wirkung besitzen und insbesondere zur Behandlung von chronischer Gicht, von Hyperurikämie und von
gichtischen Rheumatismen verwendet werden können; sie können weiterhin während einer Behandlung mit
Penicillin oder p-Aminosalicylsäure als Adjuvantien verwendet werden, da sie die tubuläre Ausscheidung
dieser Medikamente hemmen.
Die Harnsäure ausscheidende Wirkung wurde bei der Ratte untersucht, indem die Retentionsprobe von
Phenolsulfonphthalein durchgeführt wurde.
Auf Grund verschiedener Arbeiten und insbesondere derer von Burns und Coil. (Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 119, 1957, S. 418ff.), Kupp er (Medicina experimentalis, 1,
1959, S. 285 ff.) und Scarborough und MacKiney (J. Med. et Pharm. Chim., 5, 1962,
S. 175 ff.) wird diese Prüfung-als ein Test angesehen,
der die eventuelle Harnsäure ausscheidende Wirkung eines Produktes ersichtlich macht.
Es wurde die Wirkung von m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin)
(Beispiel 1) auf die Retention von Phenolsulfonphthalein verglichen mit der des 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidins.
Die Untersuchung wurde bei Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g durchgeführt, denen die
zu prüfenden Substanzen auf subkutanem Wege 30 Minuten vor der Injektion des Phenolsulfonphthaleins
verabreicht wurden. Hierbei wurde den Tieren das in einer wäßrigen Bicarbonatlösung verwendete
Phenolsulfonphthalein intravenös in einer Dosis von 75 mg/kg injiziert, wobei 15 Minuten vor
der Injektion von Phenolsulfonphthalein die Tiere durch intraperitoneale Injektion einer Lösung von
Allylisopropyl-malonylharnstoff und Diäthylmalonylharnstoff anästhesiert wurden. Das Plasma-Phenolsulfonphthalein
wurde spektrophotometrisch in Blutproben bestimmt, die 10, 30 und 60 Minuten nach
seiner Verabreichung am Plexus ophthalmicus (plexus ophtalmique) durchgeführt wurden (Entnahme von
etwa 0,2 ecm Blut in ein heparinisiertes Mikroröhrchen).
Das 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin wurde in Form von im Handel erhältlichen injizierbaren
Lösungen verwendet.
Das m - Sulfonamidobenzyliden - 3,3' - bis - (4 - oxycumarin)
wurde in einer Lösung in Natronlauge, die dann auf einen pH-Wert von 9 eingestellt wurde, verwendet.
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse nach der Verabreichung der zu prüfenden
Substanzen auf subkutanem Wege zusammengestellt.
Retention von Phenolsulfonphthalein bei der Ratte
Zeit in Minuten nach der Verabreichung
Zeit in Minuten nach der Injektion des Phenolsulfonphthaleins
(75 mg/kg)
3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin (100 mg/kg)
m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin) (50 mg/kg)
m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-hydroxycumarin) (100 mg/kg) m-SuifonamidobenzyIiden-3,3'-bis-(4-hydroxycumarin) (200 mg/kg)
40
10
10
+ 16%
+2655O/o
+27%
+ 32%
+ 70%
+ 85,5%
+ 114%
+ 70%
+ 85,5%
+ 114%
90
60
+ 87%
+ 124%
+ I750/0
+440%
+ 124%
+ I750/0
+440%
Aus den gefundenen Werten ergibt sich, daß das in einer Dosis von 50 mg/kg auf subkutanem Weg
injizierte m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin) deutlich aktiver ist als das in einer Dosis
von 100 mg/kg injizierte 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin.
Zur Untersuchung der. Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung m - Sulfonamidobenzyliden
3,3'- bis - (4 - hydroxyeumarin) wurde eine wäßrige Suspension dieser Verbindung mit einer Konzentration
von 50 mg/cem auf oralem Wege drei Gruppen von Mäusen vom Rockland-Stamm mit einem Gewicht
von 18 bis 22 g in Dosen von 500 mg, 1 g und 1,5 g/kg (das entspricht den Volumina von 0,01
bzw. 0,02 bzw. 0,03 ecm pro Gramm Körpergewicht) verabreicht.
Die Tiere wurden 7 Tage lang beobachtet. Bei drei Dosen zeigten sie lediglich einen leichten Erregungszustand.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte keinen toxischen Effekt bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg,
wohingegen die mittlere letale Dosis des bekannten 3,5 - Dioxo -1,2 - diphenyl - 4 - η - butyl - pyrazolidins
mg/kg beträgt.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß
man in an sich bekannter Weise einen m-Sulfonamidobenzaldehyd
der allgemeinen Formel
60
SO9-N
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, mit 4-Oxycumarin kondensiert und die gebildete m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin)-verbindung
gegebenenfalls mit einer wäß-
rigen Alkalihydroxydlösung in das Alkalisalz überführt.
Vorteilhafterweise wird die Kondensation in der Wärme in wäßrigem Medium durchgeführt.
Mischung 1 Stunde in den Eisschrank, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser
und trocknet ihn. Es werden 5 g des Diacetats des m-Sulfonamidobenzaldehyds erhalten, durch Exraktion
der Mutterlaugen mit Äther erhält man eine zweite Ausbeute von 4,6 g.
Die beiden Diacetatanteile werden vereinigt und mit 20 ecm Äthanol, 20 ecm Wasser und 4 ecm konzentrierter
Schwefelsäure 30 Minuten am Rückfluß aldehyd und 100 ecm Wasser auf 8O0C erhitzt, dann io erhitzt. Dann destilliert man die erhaltene Lösung im
m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin) Unter Rühren werden 3 g m-Sulfonamidobenz-
werden im Verlaufe von 2 Stunden unter fortgesetztem Erhitzen und Rühren 5,25 g 4-Oxycumarin hinzugegeben,
hierauf wird das Gemisch abgekühlt, in den Eisschrank gestellt, der gebildete Rückstand abgesaugt,
dieser durch Verreiben mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird das
erhaltene Produkt durch Umkristallisation aus 10 Volumteilen Benzylalkohol gereinigt; das anfallende
Kristallisat wird nun in 20 ecm einer 5%igen wäß-
Vakuum bis zum Einsetzen der Kristallisation, kühlt ab, filtriert, saugt das Kristallisat ab und trocknet
dieses im Vakuum. Es werden 4,5 g m-Sulfonamidobenzaldehyd vom F. = 126 bis 1280C erhalten. Die
Verbindung kann durch Umkristallisation aus 5 Volumen Isopropanol und anschließend aus 20 Volumen
Wasser gereinigt werden, wobei man den m-Sulfonamidobenzaldehyd als farblos kristallisierende Blättchen
vom F. =129 bis 13O0C erhält, die in Alkohol
rigen Natriumhydroxydlösung gelöst, diese über Aktiv- 20 und Aceton löslich sind, sich in 20 Volumteilen
kohle filtriert, dann mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet. Es werden 4,5 g m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin)
in Form farbloser kristalliner Prismen vom F. = 293 bis 2950C
erhalten. Die Verbindung ist in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich und unlöslich in Wasser, Alkohol,
Äther, Aceton, Benzol und Chloroform.
Analyse in Gewichtsprozent für C25H17NO8S (491,46)
Berechnet:
C 61,09, H 3,48, O 26,04, N 2,85, S 6,52; gefunden:
C 61,1, H 3,5, O25,8, N 2,7, S 6,4.
Wasser bei der Umkristallisation lösen und in Äther, Benzol und Chloroform wenig löslich sind.
m-N.N-Diäthylsulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin)
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode werden bei Verwendung von 2,6 g m-N,N-Diäthyl-30
sulfonamidobenzaldehyd und 3,25 g 4-Oxycumarin 3,65 g m-N.N-Diäthylsulfonamidobenzyliden-S^'-bis-(4-oxycumarin)
vom F. = 221 ±1°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 50 bis 60% der Theorie. Die Verbindung
liegt in der Form von weißen prismatischen In einen 2-1-Glaskolben gibt man 49,15 g des oben 35 Kristallen vor, die in Alkohol wenig löslich und in
erhaltenen m-Sulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxy- Wasser oder Äther unlöslich sind, während sie in
cumarins) und 250 ecm absoluten Äthanol. Man
erwärmt fortschreitend bis auf 50 bis 6O0C, um eine
homogene Suspension herzustellen. Danach fügt man
100 ecm Dimethylformamid zu. Man setzt das Er- 40
wärmen bei 6O0C fort. Danach ist die Lösung vollständig. Dann gibt man schnell eine Lösung zu, die
besteht aus: Natriumäthanolat 35 g, Äthanol 500 ecm.
Das Natriumsalz fällt sehr schnell aus. Man läßt
erwärmt fortschreitend bis auf 50 bis 6O0C, um eine
homogene Suspension herzustellen. Danach fügt man
100 ecm Dimethylformamid zu. Man setzt das Er- 40
wärmen bei 6O0C fort. Danach ist die Lösung vollständig. Dann gibt man schnell eine Lösung zu, die
besteht aus: Natriumäthanolat 35 g, Äthanol 500 ecm.
Das Natriumsalz fällt sehr schnell aus. Man läßt
auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach lstün- 45 Lösung zu, die besteht aus: Kalium-tert.-butylat 6 g,
digem Stehenlassen filtriert man den Niederschlag ab, Tetrahydrofuran 60 ecm, Hexamethyl-phosphortriden
man absaugt, mit 50%igem Äthanol und dann amid 15 ecm. Anschließend läßt man die Reaktionsmit
95%igem Äthanol wäscht. Der Rückstand wird mischung 1 Stunde lang stehen, gibt sie dann in
in einem Trockenschrank bei 1000C getrocknet. Eis wasser. Das Kaliumsalz, das in dem Milieu wenig
Man erhält so 50,70 g des Natriumsalzes in Form 50 löslich ist, fällt aus. Man filtriert, saugt den Niederoranger Kristalle, die in Wasser und wäßrigem Di- schlag ab, den man mehrere Male mit Äthanol wäscht
Aceton und Benzol ziemlich löslich sind.
Analyse in Gewichtsprozent für C29H25NO8S (547,56):
Berechnet ... C 63,60, H 4,60, S 5,85, N 2,55; gefunden .... C 63,6, H 4,6, S 5,8, N 2,6.
In 400 ecm Aceton löst man 27 g des oben erhaltenen m - N,N - Diäthylsulfonamidobenzyliden - 3,3' - bis-(4-oxycumarins).
Dann gibt man unter Rühren eine
methylformamid wenig löslich und in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel unlöslich sind. Sein
Schmelzpunkt liegt oberhalb 3000C.
und unter Vakuum trocknet.
Das Kaliumsalz des m-N,N-Diäthylsulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarins)
liegt in Form gelb-
Der oben als Ausgangsmaterial verwendete m-Sul- 55 licher Kristalle vor, die in Wasser wenig löslich, in
fonamidobenzaldehyd ist wie folgt hergestellt worden: wäßrigem Dimethylformamid und Pyridin löslich, in
Alkoholen und carbonylierten Lösungsmitteln wenig löslich und in Kohlenwasserstofflösungsmitteln unlöslich
sind. Sein Schmelzpunkt beträgt 272 bis 274° C. Der oben als Ausgangsmaterial verwendete
m-N,N-Diäthylsulfonamidobenzaldehyd ist wie folgt hergestellt worden: 25 g m-Toluolsulfonsäurechlorid
Ein Gemisch aus 12 g m-Toluolsulfonsäureamid (dessen
Herstellung im Journal of the American Chemical Society, Bd. 19, 1897, S. 174, beschrieben ist), 100 ecm
Essigsäure und 100 ecm Essigsäureanhydrid wird auf 00C abgekühlt, worauf man 17 ecm Schwefelsäure
von 66° Be und anschließend bei einer Temperatur
zwischen -t-5 und +1O0C 15 g Chromsäureanhydrid werden in ein Gemisch aus 200 ecm Essigsäure und
hinzufügt, dann das Ganze 4 Stunden bei 1O0C 200 ecm Essigsäureanhydrid eingetragen, dann wird
rührt, worauf 100 ecm Benzol und 50 ecm Petrol- 65 das Gemisch auf 00C abgekühlt, und anschließend
äther zugegeben werden und dann die organischen
Phasen dekantiert werden. Anschließend gießt man
die Schwefelsäureschicht auf 150 g Eis, stellt diese
Phasen dekantiert werden. Anschließend gießt man
die Schwefelsäureschicht auf 150 g Eis, stellt diese
werden sehr langsam 17 ecm konzentrierte Schwefelsäure
hinzugegeben. Man läßt nun die Temperatur auf etwa 100C ansteigen und versetzt dann im Ver-
laufe von einer Stunde mit 36,5 g Chromsäureanhydrid.
Unter mäßiger Abkühlung läßt man hierauf das Reaktionsgemisch 2V2 Stunden stehen, gießt dieses
dann in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden aufeinanderfolgend mit
Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, dann getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem rohen Diacetat des Benzaldehyd-m-sulfonsäurechlorids.
22 g des oben erhaltenen Diacetats des Benzaldehyd-m-sulfonsäurechlorids
werden zu 100 ecm wasserfreiem Benzol gegeben, die Mischung wird auf
etwa 5° C abgekühlt und dann im Verlaufe von IV2 Stunden eine Lösung von 16 ecm Diäthylamin
und 16 ecm wasserfreiem Benzol hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter mäßiger Kühlung
3 Stunden gerührt, worauf das gebildete Diäthylaminhydrochlorid abfiltriert und die Benzollösung
zur Trockne eingedampft wird. Man erhält 19,5 g des rohen Diacetats des m-N,N-Diäthylsulfonamidobenzaldehyds,
das man in ein Gemisch aus 23 ecm Äthanol, 23 ecm Wasser und 4,7 ecm konzentrierter
Schwefelsäure einträgt. Man erhitzt das gebildete Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß, dampft dann
den Alkohol im Vakuum ab und löst den Rückstand in Äther. Die Ätherlösung wäscht man mit Wasser,
dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet die Lösung und dampft sie im
Vakuum zur Trockne ein. Es werden 12 g m-N,N-Diäthylsulfonamidobenzaldehyd, der im Verlauf einiger
Stunden zu weißen Prismen kristallisiert, erhalten. Die Verbindung schmilzt bei etwa 60° C und destilliert
beim Kp.2mm = 183 bis 185° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formelin der R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Alkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen m-Sulfonamidobenzaldehyd der allgemeinen FormelCHOSO, — Nin der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit 4-Oxycumarin kondensiert und die gebildete m - Sulfonamidobenzyliden - 3,3' - bis-(4-oxycumarin)-verbindung gegebenenfalls mit einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung in das Alkalisalz überführt.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR937077A FR2746M (fr) | 1963-06-05 | 1963-06-05 | Nouveau médicament pour le traitement des troubles de l'élimination de l'acide urique. |
| FR946680A FR1453223A (fr) | 1963-06-05 | 1963-09-05 | Dérivés de la 4-hydroxycoumarine et procédé de préparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1299000B true DE1299000B (de) | 1969-07-10 |
Family
ID=26201706
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE19641793283 Pending DE1793283A1 (de) | 1963-06-05 | 1964-06-05 | Metasulfonamidobenzyliden-3,3'-bis-(4-oxycumarin) |
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| DE (2) | DE1793283A1 (de) |
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| GB580084A (en) * | 1941-10-11 | 1946-08-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Anti-coagulant bis(4-hydroxycoumarins) and process for making the same |
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| US2345635A (en) * | 1942-04-11 | 1944-04-04 | Wisconsin Alumni Res Found | Di-esters of 3,3'-methylenebis (4-hydroxycoumarin) and process of making them |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| GB580084A (en) * | 1941-10-11 | 1946-08-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Anti-coagulant bis(4-hydroxycoumarins) and process for making the same |
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