DE1287581B

DE1287581B - Verfahren zur Herstellung von 2-(Pyridyl)-2, 3-dihydro-1, 3-benzoxazin-4-on-derivaten

Info

Publication number: DE1287581B
Application number: DEK49607A
Authority: DE
Inventors: Ehret; Dipl-Chem Fritz; Dipl-Chem Kurt; Schmidt
Original assignee: Krewel Werke GmbH
Current assignee: Krewel Werke GmbH
Priority date: 1963-04-27
Filing date: 1963-04-27
Publication date: 1969-01-23

Description

Bekannt sind eine Reihe von Dihydrobenzoxazin-4-onen, die aus aromatischen oder aliphatischen Aldehyden und Salicylsäureamiden dargestellt werden. Nicht bekannt ist die herstellung von 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin-4-onen, die in 2-Stellung durch einen Pyridylrest substituiert sind. Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch einen Pyridylrest substituierten 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin-4-on-derivaten der allgemeinen Fonnel I in der R1 einen I(-. jr- oder ;-Pyridylrest bedeutet und R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salicylsäureamid der allgemeinen Formel II in der R. und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit α-, ß- oder γ-Pyridinaldeyd in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Mineralsäuren unter wasserabspaltenden Bedingungen umsetzt. Als unpolares Lösungsmittel kommen beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder als polares Lösungsmittel beispielsweisc Eisessig, Dimethylformamid oder Alkohol in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von katalytischen Mengen Mineralsäure. Im allgemeinen entfernt man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch absorbierende Mittel oder durch azeotrope Destillation.
Die Pyridinaldehyde unterscheiden sich insoweit von bekannten bei Kondensationen mit Salicylamid bisher cingesetzten aromatischen Aldehyden, als das basische Ringstickstoffatom eine l>ositivierung des aromatischen Kernes und eine Abschwächung der Reaktivität der Aldehydgruppe bewirkt.
Pharmakologisch zeichnen sich die ncuen Stoffe, durch eine sehr starke, den Vergleichsstoffen iihcrlegene antipyretische, barbituratpotenzierende und coronargefäßerweiternde Wirksamkeit aus.

Tabelle Coronargefäßwirksamkeit

Coronardurch-

Toxizität

flußsteigerung

Substanz DL50

Beispiel 1. . . . 1,4 1250

Beispiel 5 . . . . (),X4 1320

Vergleichssubstanzen:

Theophyllin . .. 6,0

Oxyäthyltheophyllin. 26,1) 42 () bis 5 (X)

ß-Oxypropyltheo-

phyllin 2,8 435

Bei geringerer Ioxizitat zeigen die neuen Substanzen (Beispiele 1 und 5) gegenüber den Vergleichsstoffen eine überlegene coronardurchflußsteigernde Wirksamkeit, die in Tyrodelösung (Zusammensetzung: auf II Wasser X,O g Natriumchlorid. 0,2 g Calciumchlorid. 0,2 g Kaliumchlorid, 0.1 g Magnesiumchlorid, 1 g Traubenzucker, 0. 05 g primares Natriumphosphat. 1,0 g primäres Natriumcarbonat) am isolierten Meerschweinchenherz nach L a n g e n -d o r f f (L. T h e r , »Pharmakologische Methoden«.

1949, S. 170), bestimmt wurde. Die ED@0 Ist die Dosis, die eine 50%ige Durchflußsteigerung bewirkt.
Die antipyretische Wirkung wurde nach der Methode K a d a t z (Arzneimittelforschung, Bd. 7 (1957). S. 651 bis 653) an der Ratte ermittelt.

Tabelle 2 Antipyretische Wirksamkeit

Dosierung Iemperatur- Toxizität

Substanz i.p. senkung nach DL50

mg/kg 3 Stunden mg/kg

Beispiel 2. 50 -1,3 > 2000

Beispiel 3 50 - (),

Beispiel 5. 50 - 0,1 1320

Vergleichs-

substanz:

Aminophen-

azon 50 +0.1 310 bis 320

Dic nur wenig toxischen Verbindungen (Beispiclc 2.

3 und 5) zeigen sich dem vergleichspräparat Aminophenazon durch geringe Toxizität und größere febrifuge Wirksamkeit überlegen.

Tabelle 3 Barhituratpotcnzierende Wirksamkeit

Schlaf-

Dosts m %

Substanz verlangerung

der DI @

Beispiel I . 1 46

2 83

nach 3() Minuten 5 123

nach 2 Stunden . . 5 76

nach 24 Stunden . . 5 63

Meprobamat . . 1 26

2 JX

nach 3() Minuten. 5 168

nach 2 Stunden . . 5 27

nach 24 Stunden . 5 . -6

Die aus der Tabelle ersichtlichen Dosen wurden weißen Mäusen subcutan 30 Minuten vor Verabreichung von 100 mg/kg Hexobarbital subcutan verabreicht und die prozentuale Schlafverlängerung nach 30 Minuten, nach 2 Stunden und nach 24 Stunden ermittelt.

Beispiel 2-()-Pyridyl)-2,3-dihydro- 1 ,3-benzoxazin-4-on a) 34 g Pyridin-3-aldehyd und 45 g Salicylamid werden in 200 ml Toluol in Gegenwart von 3 ml konzentrierter Salzsäure 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktonsgemisch wir nach Erkalten abgesaugt, mit Wasser, 10"b,iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die in 60% Ausbeute erhaltene Substanz wird zweimal aus Athanol umkristallisiert, man bekommt weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 164 bis 165"C. b) In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 29 g Salicylamid in 250 ml Eisessig gibt man 30 g Pyridin-3-aldehyd, erwärmt auf 60 bis 70 C und leitet dabei weiteren Chlorwasserstoff ein. Nach einer dreiviertel Stunde gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, versetzt mit verdünnter Natronlauge bis zum pH-Wert von 4.5 bis 5.5 und läßt mehrere Stunden stehen. Der ahiiltrielte Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Die in einer Ausbeute von 42% gewonnenen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 164 bis 165 C.
Beispiel 6,8-Dibrom-2-(α-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 107 g Pyridin-2-aldehyd und 295 g 3,5-Dibromsalicylamid werden in 600 ml Benzol in Gegenwart von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der in 30% Ausbeute erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Benzol gewaschen und zweimal aus Alkohol umkristallistert. Man erhält weiße nadeln vom Schmelzpunkt 179 bis IXI C Beispiel 3 6,8-Dibrom-2-(ß-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 18 g Pyridin-3-aldehy und 49 g 3,5-Dibromsalicylamid werden in 100 ml Benzol in Gegenwart von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß en ainem Wasserabscheider erhitzt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. man erhält in einer Auscheute von 14% weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 216 bis 218 C.
Beispiel 4 6,8-Dibrom-2-(γ-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 8 g Pyridin-4-aldehyd und 22.1 g Dibromsalicylamid werden in 280 ml 1,1,1-Trichloräthan mit 6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit 25"11, Ausbeute erhaltene Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert, Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 189°C.
Beispiel 5 2-(α-Pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 17 g Pyridin-2-aldehyd und 22. 5 g Salicylamid werden in 300 ml Benzol mit 8 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 8 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird mit Dimethylformamid aufgenommen und mit Wasser zerlegt. Das in 25% Ausbeute anfallende Produkt wird aus alkohol umkristallisiert. man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 119,5 bis 122 C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch einen Pyridylrest substituierten 2,3-Dihydro-1,3-benzoxzin-4-onen der allgemeinen Formel in der R, einen ,-. ß- oder γ-Pyridylrest bedeutet und R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff- oder halogenatome bedeuten. d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t. daß man ein Salicylsäureamid der allgemeinen Formel II in der R2 und R:i die oben eingegebene Bedeutung haben, mit α-, ß- oder γ-Pyridinaldehyd in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Mineralsiiuren unter wasserabspaltenden Bedingungen umsetzt.